拉氧头孢7位侧链的合成
《成都大学学报》(自然科学版)第29卷(2010年)总目次
一
城市停车诱 导管理信息系统的设 计与实现………………………………………………………………………………… 陈书雨 ，凌 炎鑫（ ７ ６） 监控量测 技术在公路隧道病害反演分析 中的应用………………………………………………………… 张守成，关惠平 ，寇智勇，等（ １ ７） 埋地输气 管道腐蚀风险评价技术研究 ……………………………………………………………………… 蒋宏业，姚安林 ，宋小建 ，等（ ５ ７） 全 流 通前 后 中小 企 业 板 ＩＯ抑 价 因素 的 比较 分 析 … … … … … … … … … … … … … …… … … … … … … … … … …… … … 明仪 皓 ，刘 迅 （ ９ Ｐ ７） 峨 眉 山游 客 基 本 情 况 中 年 龄 因素 的统 计 分 析 … … … … … … … … … … … … … … …… … … … … … … … …… …… … … … … … … … 廖 涛 （ ２ ８） 基 于创 新 的企 业 环 境 成 本 控 制体 系探 讨 … … … … … … … … … … … … … … … … …… … … … … … … … …… … … … … … … …… … 刘 金 彬 （６ ８） 成 都 市生 物 制 药 企 业 人 才 培 育调 查 与 分 析 … … … … … … … … … … … … … … … …… … … … … … … … … 高 莹 莹 ，赵 钢 ，张旭 光 ，等 （０ ９）
第 ２ 卷 ９
总 目 次
《 成都大 学学报》 自然科学版 ） （ 第 ２ 卷 （０ ）总 目次 ９ ２１ ０年
第 １ （ 第 ９期） 期 总 ３
植 物 核糖 体失 活 蛋 白的 生 物 学 活性 研 究 进 展 … …… … … … … … … … … … … …… …… … … … … … … … … 赵 琦 ，孙 雁 霞 ，邬 晓 勇 ，等 （） １ 微 生 物燃 料 电池 技 术 发 展 及 其 应 用前 景 …… … … … … … … … … … … … … … …… … … … … … … … … … … … … 杨 敬 东 ， 苟兴 华 ，王跃 华 （） ７ 动 物微 生 态制 剂 研 究 应 用 进 展 … … … … …… … … … … … … … … … … … … … …… … … … … … … … … … … … …… … … 陈祈 磊 ， 宋 芹（ Ｏ １） 乳 酸链 球 菌素 及 其 在 肉制 品 中 的应 用 … …… … … … … … … … … … … … … … …… … … … … … … … … … 唐 仁 勇 ， 刘达 玉 ，郭 秀 兰 ，等 （ ４ １） 拉 氧 头孢 ７位 侧 链 的 合 成 … … … … … … …… … … … … … … … … … … … … … …… … … … … … … … … … 甘 亚 ，孙 俊 梅 ，郭 晓 强 ，等 （ ８ １） 不 同 品种 苦养 中黄 酮 含 量 的 测定 … … …… … … … … … … … … … … … … … … …… … … … … … … … … … 彭 镶 心 ，赵 钢 ，王 妹 ，等 （ ０ ２） 分 光 光 度 法 测 定 芦 丁 颗 粒 剂 中总 黄 酮 含 量 … … … … … … … … … … … …… … … … … … … … … …… … … 姚 倩 ，郭 晓 强 ， 张 良蕾 ，等 （２ ２） 杜 仲叶 与 皮 中绿 原 酸 的 正 交提 取 对 比实 验 … … … … … … … … … … … …… … … … … … … … … …… … … … … … … … … 徐 文俊 ，张 英 （５ ２） 苹 果 生 长 期 叶 片 内微 量 矿 质元 素 含 量 的 分析 … … … … … … … … … … …… … … … … … … …… … … … … 甑 芳 ，石 河 ，孙 雁 霞 ，等 （９ ２） 中 国亚 热 带 森 林 土 壤 呼 吸 的基 本 特 点 … … … … … … … … … … … … … …… … … … … … … …… … … … … … … 辛 勤 ，刘 源 月 ，刘 云 斌 （２ ３） ＴＡ Ｇ日 不 等 式 的 优 化 … … … …… … … … … … … … … … … … … …… … … … … … … … … …… … … … … … … … 彭贵 芝 ，张 小 明 ，姜 伟 （６ －— ３） 类 非 线 性 位 势 方 程 的可 解 性 … … … … … … … … … … … … … …… … … … … … … … … … …… … … … … … … 李 彬 ，杨 晗 ，沈 洁 琼 （２ ４） 区 间直 觉 模 糊集 的 包含 度 的多 目标 属性 决 策 方 法 … … …… … …… … … … … … … … … …… … … … … … … … 屈 克 ， 汤 磊 ，黄 建 宝 （４ ４） 图 ｕ ｋ 伴 随等 价 图… … … … … … … … … …… … …… … … … … … … … … … … …… … … … … … … … … … … …… 赵绍 玉 ，祁 辉 （７ Ｄ 的 ４） 自引 用 机 制 在 软 件算 法 中 的设 计 与 实现 …… … …… … …… … …… … … … … … … … … …… … … … … … … … 张 志 强 ， 古沫 松 ，郑加 林 （ １ ５） 跟 踪 控 制 系 统 中 的数 据 采 集 与 传 输 … … …… … …… … …… … …… … … … … … … … …… … … … … … … … … … … …… … … … … 赵 定远 （４ ５） 基 于 遗 传 算 法 的九 寨 沟 车 辆 调 度 优化 方 案 研 究 … … … …… … … … … … … … … … … …… … … … … … … … … 徐 娟 ， 张 洪 ，周启 忠 （７ ５） Ｉｖ 路 由机 制 安 全性 分析 与 攻 击 技 术 研究 … … … … … … … … … … …… … … … … … … … … …… … … … … … … … … 李树 军 ，蔡 长安 （０ Ｐ６源 ６） 基于 Ｔ ３０Ｆ４７ ＭＳ ２ Ｌ ２ ０ Ａ旋 转 整 流 器 故 障诊 断 系统 的设 计 … …… … …… … … … … … … …… …… … … … … 杨 府 ，谢 驰 ，刘 勇 ，等 （ ４ ６）
头孢唑肟钠的合成
头孢唑肟钠的合成【摘要】简化头孢唑肟钠的合成路线。
方法以7 氨基 3 去甲基 3 头孢烷酸为原料，与2 （2 氨基 4 噻唑基） 2 甲氧亚胺 乙酰 苯并噻唑硫酯反应制得头孢唑肟酸，再与异辛酸钠反应制得头孢唑肟钠。
结果与结论所制得的产品质量好，产率达87 4%。
本方法操作简便，适于工业化生产。
【关键词】头孢唑肟钠；合成；7 氨基 3 去甲基 3 头孢烷酸Abstract:Ceftizoxime was prepared through the reaction of 7 amino 3 cephem 4 carboxylic acid with 2 (2 aminothiazol 4 yl) 2 (Z) methoxyiminoacetic acid S benzthiazolyl thioester, followed by the reaction with sodium 2 ethylhexanoate. The yield was 87.4%. The synthesis is simple and suitable for industrial production of ceftizoxime sodium. .Key words:ceftizoxime sodium ;synthesis;7 amino 3 nor 3 cephem 4 carboxylic acid头孢唑肟钠(ceftizoxime sodium)是由日本腾泽药品工业公司开发，并于1982年首先在日本上市，商品名为ceftizox。
本品属第三代头孢菌素抗生素，具有广谱、高效、耐酶、低毒和能通过血脑屏障的特点［1~2］，临床上广泛用于治疗各种中、重度感染。
有关头孢唑肟钠的合成，文献［3］报道了2条合成路线。
第1条是以7 苯乙酰氨基 3 头孢菌素 4 羧酸对甲氧苄酯为原料，在C7位侧链引入2 顺 甲氧亚氨基 2 （2 甲酰氨基）噻唑乙酸，之后脱去C4位引入侧链的保护基团，得到头孢唑肟酸，再与成盐剂制得头孢唑肟钠，此路线多次脱去保护基团，延长了反应步骤，增加了操作程序及生产成本。
科普抗菌药物对凝血功能影响
科普抗菌药物对凝血功能影响近年来，随着生活质量的不断提升与优化，人民群众对于健康的关注程度得到了显著提升，其进一步推动了我国医疗研究工作的不断发展与深化。
在此过程中，为了有效促进疾病治疗工作综合质量的提升，大量新型药物在临床过程中得到了广泛的普及与应用，其进一步拓展了我国治疗药物治疗工作的途径。
在此期间，作为临床治疗过程中的常用药物，抗菌药物可以帮助患者合理实现对于相关菌群的有效抑制和杀灭，对于患者体内菌群平衡的合理保障与临床症状的有效改善具有重要价值。
然而，在治疗期间，大量研究资料表明，部分抗菌药物会对人体凝血功能造成一定的影响。
在本文中，笔者结合抗菌药物对凝血功能的影响问题进行了梳理与总结，希望有效实现相关医疗健康知识的充分科普。
一、抗菌药物及其价值医疗人员指出，作为我国临床过程中常用的药物类型之一，抗菌药物主要指具有杀菌或抑菌活性的药物。
抗菌药物的种类相对较为丰富，在临床期间常用的抗菌药物种类主要分为糖肽类、β内酰胺类、氟喹诺酮类、四环素类、氨基糖苷类、氯霉素、叶酸途径抑制剂以及大环内酯类药物。
在临床过程中，不同抗菌药物的抗菌谱存在一定的差异性，但其均可以对大量细菌进行合理抑制，对于患者临床治疗效果的改善具有重要的促进意义，为患者健康的保护提供了强劲的助力与保障。
二、抗菌药物影响凝血功能的主要机制（一）降低免疫性PLT数量这一机制与抗菌药物自身的免疫性和半抗原性具有较为密切的关联性。
从自身免疫性的角度分析，磺胺类药物可以与血浆蛋白载体结合而形成抗原，基于此，可以使患者机体产生相应的抗体。
在此期间，抗原和抗体可形成免疫复合物并吸附于血小板上，从而对血小板造成破坏。
从半抗原性的角度分析，大环内酯类和β-内酰胺类药物可以与血小板表面蛋白进行结合，使其具有抗原免疫性，继而对机体造成刺激使其产生抗体。
当抗原与抗体相融合后可被单核巨噬细胞系统吞噬，从而影响凝血功能。
（二）影响人体VitK合成医疗人员指出，在临床过程中，当使用广谱抗菌药物对患者进行治疗时，相关药物可对人体肠道内生成维生素K2的菌群造成抑制，基于此，患者体内维生素K的含量可出现大量降低，从而导致依赖性凝血过程被阻断，继而诱发出血问题。
抗生素头孢拉定的制备工艺及应用
抗生素头孢拉定的制备工艺及应用摘要: 了解头孢拉定的概念、理化性质、合成路线、生产工艺及应用，获得较全面的知识，来阐述头孢拉定是一种常用并且较安全的一种抗生素，通过两种常用的制备工艺生产进行对比，知道明白其中的优缺点，那种方法更为简洁，产率高，实用性大。
关键词：头孢拉定，抗生素，合成，应用前言：头孢拉定（Cephradine）又称环巳烯氨头孢菌素、环巳烯甘氨酰头孢菌素、头孢菌素Ⅵ等。
商品名为也成先锋Ⅵ，化学名为（6R,7R）－7[(2R)－氨基－2－（1，4－环已二烯－1－基）乙酰氨基]－3－甲基－氧代－5－硫杂－1－氮杂二环[4.2.0]辛－2－烯－2－羧酸，其分子式为：C16H19N3O4S，分子349.40 ，分子结构图如下：且1972年由美国施贵宝公司创制，1977年投放市场，前景可观。
头孢拉定为半合成头孢菌素中的中药品种，属于第一代头孢菌素，当前已成为国际市场上生产量最大，销售额最高，品种开发最多的一种抗生素，其产量和销售额均是国际抗生素市场的80%。
1998年国内十大医院用药市场排名统计调查表明，头孢拉定名列第三。
头孢拉定对胃酸稳定，既可口服又可注射，先临床广泛应用于治疗金葡萄（如支气管炎、肺炎、肾盂肾炎）、溶血性链球菌、肺炎球菌、沙门氏菌（包括伤寒杆菌）、奇异弯形杆菌及脑膜炎双球菌引起的各种感染，并且得到了满意结果【1】。
头孢拉定具有广谱的抗菌抗菌性能及口服易吸收、蛋白结合率低、过敏反应率低、毒性小、耐酶、耐酸，对β-内酰胺酶较稳定以及良好的药代动力学性能等优点，成为目前最常用的抗生素之一。
头孢拉定在治疗和预防敏感菌所致的呼吸道感染、生殖泌尿系感染、软组织感染等具有较高疗效，为国家基本药物品种【2】。
我国开发头孢拉定始于八十年代末，九十年代初，起步较晚，市场上头孢拉定仍需要大量进口，当务之急是研制开发头孢拉定这一新品种。
因此，头孢拉定制备工艺的研究不仅具有社会效益，还具有重要的经济价值【3】。
头孢母核结构式
7-ACA（7-氨基头孢烷酸）：
主要用于合成头孢他啶、头孢曲松、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢米诺、头孢哌酮、头孢匹罗、头孢替坦、头孢西丁、拉氧头孢、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢美唑、头孢呋辛、头孢羟氨苄、头孢唑啉钠、头孢哌酮钠、头孢哌酮舒巴坦钠。
7-ACCA（7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-酸）：
主要用于合成头孢克洛、头孢克肟
7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸）：
主要用于合成头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄
7-AVCA（7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸）：
主要用于合成头孢地尼、头孢克肟
7-AMCA（7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-甲酸）：
用于合成头孢米诺钠、头孢泊肟
GCLE（7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯）：
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第十二章-头孢菌素类抗生素生产工艺 第二节 头孢菌素类药物及7-氨基头孢烷酸的生产工艺
4）“三废”处理
该工艺主要副产物是有机硅化合物、D-α-氨基己二酸
正丁酯、HCl气体以及过量的二氯甲烷、甲醇、正丁醇 和有机胺等。
对于有机硅化合物，其主要包含六甲基二硅醚和三甲 基硅醇，可进行回收再利用。
D-α-氨基己二酸是一类非常有用的氨基酸，可作为合
成头孢类抗生素的原料，并广泛应用于医药化工等行业。
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二、7-氨基头孢烷酸的生产工艺 2. 化学裂解工艺 3）工艺条件及影响因素
由于三甲基硅基易水解，故酯化反应应在无水的条件 下进行，使用无水头孢菌素C钠盐可显著提高反应收率。 氯化反应放热剧烈，故二苯甲胺和五氯化磷需缓慢加 入，并控制温度不超过-25 ℃，可以减少杂质的产生。
19
二、7-氨基头孢烷酸的生产工艺
7-ACA中含有不稳定的β-内酰胺结构和活性伯氨基，
稳定性较差，不宜长期保存。此外，由于β-内酰胺
环张力较大，反应中易发生酰胺键断裂而开环，并 进一步形成高分子聚合物，故在以其为原料制备头 孢菌素类药物时，应注意随时监控产物品质，防止 裂解杂质混入。
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二、7-氨基头孢烷酸的生产工艺
2. 化学裂解工艺
活性低
4
★ 头孢噻肟（Cefotaxime）的生产工艺
AE活性 酯
5
★ 头孢丙烯（Cefprozil）的生产工艺
邓氏钾 盐
6
1. 化学酰化法 2）3-位取代的合成工艺路线
对于3-位取代的头孢菌素类药物，通常是以含 氮或硫的亲核试剂，如吡啶、吡咯、杂环硫醇等取 代7-ACA3-位的乙酰氧基。
7
★ 头孢曲松（Ceftriaxone）的生产工艺
第十二章 头孢菌素类抗生素生产工艺
第一节 概述
7-ACA
7-ACA（7-氨基头孢烷酸）
7-ACA：7-氨基头孢烷酸，成品为白色结晶粉末，不溶于水及一般有机溶剂，为医药中间体，是许多半合成头孢菌素的起始原料。
7-氨基头孢烷酸是头孢菌素关键性中间体，是头孢菌素中最常用的母核，7-ACA有两个活性基团，3-位的乙酰氧基和7-位的氨基，在这两个活性基团上连接不同的侧链，就构成不同性质的头孢类抗生素。
头孢菌素C（CPC）是由头孢菌在玉米浆、淀粉、糊精、蛋氨酸、葡萄糖、豆油、CaCO3、MgSO4、(NH4)2SO4、FeSO4、MnSO4、ZnSO4、CuSO4组成的培养基中发酵得到。
7-ACA（7-氨基头孢烷酸）是通过头孢菌素C（CPC）裂解而成，按裂解方法的不同分为化学法和酶法。
化学法需要在极端条件下进行，而且使用大量有毒害的化学物品，给环境和人体带来很大的危害。
酶法分为一步法和两步法，酶法生产不含溶剂和重金属，质量高，生产占地面积小，但国内不具备酶的生产能力，依靠进口，价格较高。
大致流程：菌种发酵微滤超滤离子交换
脱色柱纳滤浓缩结晶干燥离心
酶水解7-ACA。
拉氧头孢钠结构式
拉氧头孢钠结构式拉氧头孢钠是一种广谱抗生素，属于头孢菌素类药物。
它的化学结构式如下：拉氧头孢钠的化学名称为(6R,7R)-7-[(2Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-(hydroxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid。
从结构上看，拉氧头孢钠是由头孢菌素C结构经过修饰得到的。
头孢菌素类药物是β-内酰胺类抗生素的代表，具有广谱抗菌活性，特别对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌有较好的抑制作用。
拉氧头孢钠在临床上主要用于治疗感染引起的疾病，如呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤软组织感染等。
拉氧头孢钠的作用机制主要是通过抑制细菌细胞壁的合成来发挥抗菌作用。
它能与细菌的革兰氏阴性菌膜上的靶蛋白结合，抑制其横链的形成，从而破坏细菌细胞壁的稳定性，导致细菌的溶解和死亡。
拉氧头孢钠的药代动力学特点是其在体内吸收较好，并且在体内分布广泛。
它可以通过静脉注射或口服给药途径进行使用。
拉氧头孢钠在血浆中的半衰期约为1-2小时，排泄主要通过肾脏进行。
因此，在患者存在肾功能损害的情况下，需要进行剂量调整。
临床应用中，拉氧头孢钠的剂量和疗程需要根据感染的类型、严重程度和患者的特点来确定。
一般情况下，成人每日剂量为1-2克，分2-4次给药。
对于严重感染的患者，剂量可以适当增加。
疗程通常为1-2周，但对于一些复杂感染，可能需要更长时间的治疗。
拉氧头孢钠作为一种抗生素，虽然具有广谱抗菌活性，但在使用过程中仍需注意一些问题。
首先，应遵循临床医生的指导，按照规定的剂量和疗程进行使用。
其次，患者在使用期间应密切观察自身的情况，如出现不适或不良反应应及时向医生报告。
此外，拉氧头孢钠属于处方药物，不能随意购买和使用，以免滥用和抗药性的产生。
拉氧头孢钠是一种广谱抗生素，具有抗菌作用，适用于多种感染的治疗。
头孢氨苄的合成工艺原理
头孢氨苄的合成工艺原理摘要：本文对头孢氨苄的合成工艺做了综述关键词：头孢氨苄 7-ADCA 抗生素酶法合成头孢氨苄(先锋霉素Ⅳ) ,为第一代口服半合成头孢菌素,开发于1967年，1970投放市场[1]，具有抗菌谱广，抗菌活性强，毒性小，可口服等优点。
通过抑制肽转肽酶所催化的转肽反应，使线性高聚物不能交联成网状结构，抑制黏肽的合成，阻止细胞壁的形成，从而使细胞内容物过度生长膨胀至破裂，导致细胞内容物外泄，杀死细菌。
主要用于革兰氏阳性菌和阴性菌感染，并在一定程度上能耐受β-内酞胺酶的作用，所以对于耐青霉素的菌类也有很好的杀菌效果。
其进入体内后吸收迅速而完全，生物利用率高。
由于其吸收好，毒性小，抗菌谱广，药物不良反应轻微等优势而被国内外临床主要应用于呼吸道感染和尿路感染。
头孢氨苄的结构式在口服头孢菌素类抗生素中，头孢氨苄在临床上应用广泛，需求量也大。
从年产量上看，属于少有的头孢菌素千吨级产品之一，除了满足国内需求还大量出口。
因此，选用合适的头孢氨苄合成方法降低成本增加利润显得尤为重要。
头孢氨苄的合成通常有两种方法，即化学半合成法[2,3]和生物酶半合成法[4,5], 均采用母链和侧链结合的方式，即以7-氨基-去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA) 为原料合成。
国内目前在酶法合成头孢氨苄领域技术不成熟，目前主要以化学半合成法为主，但因为化学法步骤复杂，而且使用大量危险的化学原料，反应条件苛刻，污染严重等，用酶法取代化学法已成为7-ACDA生产的必然趋势。
1.化学法半合成头孢氨苄的化学合成法多以7－氨基－3－去乙酰氧基头孢烷酸(7－ADCA)为起始原料，经成盐或成酯保护后，与左旋苯甘氨酸乙基邓钾盐经保护后的中间体缩合，水解得到头孢氨苄。
[6,7]2004年，顾勤兰等报道了采用一步结晶法缩短头孢氨苄的结晶工艺过程，降低生产成本，提高总收率，收率达89.4%。
[2]2016年，李文杰等使用了左旋苯酐氨酸邓钾盐，将其与特务酰氯反应成混酐后，再与经保护的7-ADCA进行缩合、水解、结晶，在适宜条件下可得到收率高、纯度好的头孢氨苄晶体，收率达91%。
拉氧头孢合成工艺
拉氧头孢合成工艺拉氧头孢是一种第三代青霉素类抗生素，广泛用于治疗细菌感染。
其化学结构包含一个噻唑环和一个氨基甲酸酯侧链。
下面将介绍拉氧头孢的合成工艺及其优化方案。
拉氧头孢的合成通常分为四步：1. 合成7-羟基-2H-1，4-苯并噻唑-3-酮该步骤中会利用钯催化环合反应合成7-羟基-2H-1，4-苯并噻唑-3-酮。
反应条件需要控制好温度和气氛，同时加入过量的乙腈是有益的。
目标产物的收率通常可达70%以上。
2. 氢氧化反应在该步骤中，将7-羟基-2H-1，4-苯并噻唑-3-酮和碘乙酸钠一同反应，制备出氧化的产物。
该步骤中需要考虑原位水解的影响，因此需要调整反应的酸碱度。
3. 合成头孢克洛酸将头孢克洛酸和N-甲基吗啡溶解在乙酸中，然后加入氧化的产物和磺酸催化剂，在加热的条件下反应。
该步骤的难点在于如何控制反应的温度和催化剂用量。
4. 合成拉氧头孢该步骤是通过酰化反应，将头孢克洛酸与β-苄氨基甲酸酯连接起来，并制备出最终的目标产物拉氧头孢。
为了优化拉氧头孢的合成工艺，可以探索如下方案：1. 优化催化剂的使用量催化剂通常是拉氧头孢合成工艺中的昂贵成本之一。
通过优化催化剂的使用量，可以降低生产成本。
同时，由于催化剂的使用量对反应速率和选择性有很大的影响，因此需要详细调研与实验。
2. 探索新的合成路线拉氧头孢的合成通常需要多步反应，每一步反应都涉及变量的控制。
探索新的合成路线，可以简化反应步骤，提高合成效率，降低生产成本。
3. 优化反应条件反应条件对产率和选择性有很大的影响。
例如，在氢氧化反应中，可以调整反应的酸碱度，以防止产生原位水解。
在合成头孢克洛酸和拉氧头孢的步骤中，需要考虑反应温度和催化剂用量。
总之，拉氧头孢是一种重要的第三代青霉素类抗生素，其合成工艺需要考虑多种因素。
通过优化工艺，可以提高生产效率和产品质量，同时降低生产成本，为社会、人类健康事业做出积极贡献。
分析医药中间体7-ATCA的合成工艺
分析医药中间体 7-ATCA 的合成工艺摘要：在药物合成过程中，医药中间体作为主要的化工原料，发挥着重要的作用。
医药中间体类型繁多，更新换代速度快，需求量也比较大。
此次研究对三氟化硼络合物催化合成头孢母核7-ATCA HCI工艺进行了深入研究与分析，并得出该工艺制备的7-ATCA HCI质量更高、收率高，有利于进一步实现工业化。
关键词：7-ATCA HCI；医药中间体；合成工艺1、7-ATCA相关概述7-ATCA也被称为7-TMCA，其是比较常见的一种医药中间体，对头孢哌酮、头孢甲肟、头孢美唑等头孢类抗生素的合成具有重要的作用。
这些抗生素主要采用7-ATCA为主原料，并通过引入7位侧链，从而获得各种不同的头孢抗生素，产品质量也会对头孢抗生素成品质量产生直接影响，如成品含量、色泽、杂质等方面指标。
图1 7- ATCA结构式1.ATCA合成相关报道中主要包括以下几种方法：弱碱催化法、强酸催化法、三氟化硼催化法、二氯磷酸催化法等，其中弱碱催化合成法主要以水为溶剂，有机碱为催化剂，在实践过程中，碱水溶液会对内酰胺环具有破坏的作用，同时反应温度也比较高，从而导致破坏程度进一步加剧，副反应比较多，纯度不高，收率低。
通常会在60%-70%间。
产品的色泽比较差，含量也比较低。
二氯磷酸催化法需要在低温环境下进行，具体为-10~-20℃，以甲硫四氮唑为主要原料；二氯磷酸用量非常大，经过稀释会产生很多的酸雾，对环境造成极大的污染。
强酸与弱碱催化法相比，收率更高，使用浓硫酸为缩合剂，产品质量较高，主要为白色晶体，但收率比较低，重量只有87%，成本也比较高，因此不利于实现工业化生产[1]。
三氟化硼催化法是当前最为常用的合成法之一，其为非强酸强碱，同时具有较强的活性，能够和溶剂形成络合物作为反应介质，有助于去除杂质，且具有较高收率，可达到105-110%，因为使用了大量的乙醚溶剂，会对环境产生不同程度的影响。
文章主要以三氟化硼碳酸二甲酯络合物为催化剂，同时以碳酸二甲酯为主要溶剂，和1-甲基-5-巯基四氮唑在温室环境下形成反应[2-3]。
头孢菌素类抗生素中间体7_ADCA合成工艺研究_47_ADCA的合成方法_11_21
头孢羟氨苄的抗菌谱与头孢氨苄基本一致，但活性是头孢氨苄的4－6倍，在血浆中的半衰期比头孢氨苄长2倍，它是由7-ADCA 与对羟基苯甘氨酸缩合而成的：NNH 2S CH 3COOHO[缩合]HO CHCOOH NH 2[HOCH CONH NH 2N S CH 3COOHO]H 2O图1-6头孢羟氨苄的合成Fig.1-6 The synthesis of cefadroxil（4）头孢他美酯头孢他美酯是第三代口服类头孢菌素，该药品对变形菌、克雷白氏菌、普罗威登斯菌和小肠结肠炎耶尔森菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、无乳链球菌等等都有很高的活性，可用于治疗呼吸道感染和泌尿系统感染。
它是由氨基修饰后的7-ADCA 的4位羧基与特戊酸甲酯缩合而成：N SCH 3COOHO(CH 3)3CCOOCH33)3NSNH 2H N NH 3CO O N SCH 3ONSNH 2H N N 3CO O O O OO图1-7头孢他美酯的合成Fig.1-7 The synthesis of cefetamet pivoxil4 7－ADCA 的合成方法到目前为止，国内外所采用的7-ADCA 的合成方法主要有7-ACA 还原法、生物发酵法和青霉素G 钾盐合成法三种：4.1 7－氨基头孢烷酸（7-ACA ）还原法[1]早期的头孢菌素的修饰主要以发酵产物头孢菌素C 为原料，以化学法切去氨基侧链得到头孢菌素的母核7-ACA，以其为中间体修饰C-3位及C-7位侧链以进行各种头孢菌素的合成。
由头孢菌素C 水解得到的7-ACA 加氢还原即得7-ADCA 。
但由于头孢菌素C 的发酵水平远低于青霉素，且加氢催化剂铂的价格昂贵，产率又低，故很少用。
其反应方程式如下：N SCH 2OCCH 3NHOCOOH O C (CH 2)3OCHOOC+NH 3头孢菌素 CNS CH 2OCCH 3NH 2OCOOHO N S CH 3NH 2OCOOH水解H 2图 1-8 由头孢菌素C 制备7－ADCAFig.1-8 The synthesis of 7-ADCA from cephalosporin C4.2 生物发酵法[12]发酵法是近几年来人们普遍关注的一种制备7-ADCA 的方法。
药物化学抗生素
β-内酰胺类抗生素的研究综述（Beta-lactam antibiotic）09应化袁志平09310319摘要：近十年来,大量新的β—内酰胺类抗生素投入临床使用,这类新的抗生素具有抗菌谱广和对β—内酰胺酶相对稳定的特点。
然而随着临床上使用这类新的抗生素,也发现了细菌对其产生耐药性以及对多种β—内酰胺类抗生素产生交叉耐药性。
关键词：抗生素，β—内酰胺类，过敏，耐药，衍生物等β-内酰胺类抗生素（Beta-lactam antibiotic）是一种种类很广的抗生素，其中包括青霉素及其衍生物、头孢菌素、单酰胺环类、碳青霉烯类和青霉烯类酶抑制剂等。
β-内酰胺类抗生素（β-lactams）系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，基本上所有在其分子结构中包括β-内酰胺核的抗生素β-内酰胺类抗生素均属于β内酰胺类抗生素，它是现有的抗生素中使用最广泛的一类，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。
此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。
本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。
作用机制：各种β-内酰胺类抗生素的作用机制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins, PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解。
除此之外，对细大肠杆菌PBPs的酶功能菌的致死效应还应包括触发细菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性。
哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。
近十多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是β-内酰胺类药的作用靶位。
各种细菌细胞膜上的PBPs数目、分子量、对β-内酰胺类抗生素的敏感性不同，但分类学上相近的细菌，其PBPs类型及生理功能则相似。
老年患者应用头孢类抗生素对凝血功能的影响
老年患者应用头孢类抗生素对凝血功能的影响礼希曦;单锦华【期刊名称】《老年医学与保健》【年(卷),期】2017(023)004【总页数】4页(P345-348)【作者】礼希曦;单锦华【作者单位】中国医科大学附属第一医院老年心血管科,辽宁省沈阳市110001;中国医科大学附属第一医院老年心血管科,辽宁省沈阳市110001【正文语种】中文随着老龄化时代的到来，老年人的健康问题日益受到社会关注，并已成为重要的社会问题。
随着机体老化、器官衰弱，老年人易患多种疾病，常导致多重用药发生，进而引发药物间相互作用及各种药物不良反应的出现[1]。
因此，老年患者用药问题引起了人们的高度重视。
与年龄相关的生理变化如免疫的衰老（B细胞和T细胞免疫应答及效应功能的改变）、皮肤黏膜屏障的改变、呼吸道软骨的退行性变均导致老年人易患感染性疾病，故多重用药中抗生素是在老年人群中使用较广泛的一类药物[2]。
M.Catalina Serna等[3]对抗生素使用人群进行的研究中也证实了，老年人和儿童的抗生素处方率较高，抗生素消耗曲线呈V型。
因此老年患者应用抗生素较频繁,出现不良反应的机会就相应增加。
在众多抗生素中头孢类药物使用最多，不良反应也较多。
凝血功能障碍和出血可能是应用头孢菌素不良反应中最严重的一种[4]，而且药物相关的出血可危及生命，尤其在老年患者中更应引起注意。
下面从老年患者药代动力学、头孢类抗生素影响凝血功能机制及应对措施等方面进行简述。
1.1 吸收由于老年患者的胃黏膜功能随年龄增加逐渐衰退，因而胃酸分泌也随之下降,在70岁左右的老年人群中可见平均胃酸缺乏。
对于那些在酸性环境水解生效的药物来说,药物吸收会随之减少,生物利用度减少[5];年龄不影响胃肠道对药物的吸收，但因胃排空速度减慢使药物吸收延迟,吸收速度降低，但吸收的量不变。
老年患者的血浆药物峰浓度可能降低，达峰时间也可能延长，但总的吸收量（生物利用度）老年人和年轻人无差异[6]。
头孢类抗生素研发历程及进展
14
头孢硫脒
Cefalothin Cefaloridine Cefaloglycin Cefalexin Cefazolin Cefradine Cefapirin Cefacetrile Cefadroxil Ceftezole Pfocefalexin Cefazedone Cefroxadine Cefathiamidine
CN O
S
NN
N
CH2S
COOH
S
CH3
H2N
H
H
N
O
S
N CH3
COOH
头孢唑啉
NH2
H
N
S
O N
O
CH3
头孢氨苄
COOH
头孢拉啶
一、 头孢类品种分析
2. 第二代头孢
开发时间：上世纪70年代中期
抗菌谱：革兰阳性菌 与第一代相近或较低，
革兰阴性菌 较强，抗β—内酰胺酶性能强、抗菌谱广， 易对第一代头孢耐药的阴性菌，对第二代头孢敏感；
• 1、国内现状：没有统一的质量标准，各个生产企业质量项目不一， 同样的项目标准不一。
• 2、导致的结果：产品质量难以保证一致；甚至可影响产品合成的进 程及收率。
• 案例一、不同来源的7-ACA生产的头孢噻肟质量不同；
• 案例二、头孢吡肟：进程及收率
•
头孢磺啶：进程及收率
7-ACA的质量控制
• 3、产生原因：内源性杂质、外源性杂质
三、 国内头孢品种的研发与生产现状
4. 品种 第一代 第二代 第三代 第四代
CP2010版 24种 7种 6种 10种 1种
USP34版（2011） 27种 6种 10种 10种 1种
JP16 33种 6种 7种 17种 3种
拉氧头孢主环合成工艺流程
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拉氧头孢合成工艺
拉氧头孢合成工艺引言拉氧头孢是一种广泛应用于临床的抗生素，它属于头孢菌素类药物，在治疗细菌感染方面具有很高的疗效。
本文旨在探讨拉氧头孢的合成工艺，全面介绍其合成过程和工艺条件。
拉氧头孢的化学结构拉氧头孢的化学名为（6R,7R）-7-[[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-(carboxymethyl)-1H-tetrazol-5-yl]sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid。
它的分子式为C19H19N5O7S3，相对分子质量为545.64。
拉氧头孢的合成工艺拉氧头孢的合成工艺是一个复杂而多步骤的过程，包括以下关键步骤：第一步：合成第一中间体在第一步中，首先需要合成第一中间体7-ACA（7-Aminocephalosporanic acid）。
具体步骤如下： 1. 将7-ACA产生菌（如青霉菌）培养于适当的培养基中。
2. 加入适当的培养条件（温度、pH等）进行培养。
3. 通过酸碱调节，收集到7-ACA在培养液中的盐酸盐形式。
4. 经过多次结晶和纯化，得到纯度较高的7-ACA。
第二步：合成第二中间体在第二步中，需要将第一中间体（7-ACA）与其他化学试剂进行反应，生成第二中间体。
具体步骤如下： 1. 将7-ACA与酰基化试剂（如氯乙酸酐）反应，生成7-ACA的酰基化产物。
2. 通过结晶和纯化，得到纯度较高的酰基化产物。
第三步：合成拉氧头孢在第三步中，需要将第二中间体与其他化学试剂进行反应，生成最终的拉氧头孢。
具体步骤如下： 1. 将第二中间体与胺试剂（如2-氨基噻唑）反应，生成头孢菌素骨架。
2. 将头孢菌素骨架与其他化学试剂进行反应，包括羟基化试剂、酰化试剂等，最终得到拉氧头孢。
3. 经过结晶和纯化，得到纯度较高的拉氧头孢。
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文章编号:1004-5422(2010)01-0018-02
拉氧头孢7位侧链的合成
甘 亚,孙俊梅,郭晓强,苟小军
(成都大学生物产业学院,四川成都 610106)
摘 要:根据拉氧头孢的合成工艺,设计了一种新中间体:拉氧头孢7位侧链2 (4 (4 甲氧基)苄氧基) 苯基) 丙二酸单甲酸酯钠盐.该中间体的合成以对羟基苯乙酸甲酯为起始原料,经过缩合、烃化、部分水解反应而得,其结构经核磁共振氢谱确证,总收率为57.6%.
关键词:拉氧头孢;侧链;合成
中图分类号:TQ073+.1 文献标识码:A
0 引 言
拉氧头孢(latamo xe f)是半合成的氧头孢烯(o x acephem)类新型抗生素,其抗菌性能与第三代头孢菌素相近,抗菌谱与头孢噻肟近似,对多种革兰阴性菌有良好抗菌作用.同时,它还具有独特的优点,如对革兰氏阴性菌比一般头孢菌素强4~16倍,对大肠杆菌、克雷白肺炎杆菌、不动杆菌属、变形杆菌属等有强大的抗菌作用,对厌氧菌,特别是对脆弱拟杆菌的作用明显优于二三代头孢菌素.拉氧头孢对控制呼吸道革兰氏阴性菌感染能发挥重要作用.
目前,拉氧头孢合成技术难度相当大,国内原料药尚无厂家生产,只有一家制药厂通过进口原料药进行分装生产.
对羟基苯基丙二酸衍生物和拉氧头孢的母核缩合可以制备拉氧头孢.本文设计了一种新的7位侧链中间体:2 (4 (4 甲氧基) 苄氧基) 苯基) 丙二酸单甲酸酯钠盐,它可以经过后续的反应制成酰氯再与母核缩合.
1 合成路线
新的7位侧链中间体的合成可以采用以下2种途径.
路线1:以对羟基苯乙酸甲酯为起始原料,通过和碳酸二甲酯缩合、对甲氧苄氯对酚羟基进行烃化,保护酚羟基、碱性条件下部分水解丙二酸甲酯衍生物,得到设计的中间体(见图1).
路线2:以对羟基苯乙酸甲酯为起始原料,
首先
图1 合成路线1图解
用对甲氧苄氯烃化保护酚羟基、和碳酸二甲酯缩合、碱性条件下部分水解,得目标物(见图
2).
图2 合成路线2图解
比较上述两种合成路线可见,合成的工艺条件并没有显著性差异,但在试验过程中我们发现,路线2中的中间体1 (对 (对甲氧苄氧基 )苯乙酸甲酯)熔点较低,不易结晶纯化,所以我们选择路线1作为合成路线.
2 合成实验
2 1 仪器与试剂
实验所用仪器与试剂包括:核磁共振仪为B RUKERAC F 300MHz,紫外灯为上海顾村电光仪表厂三用紫外分析仪,TLC所用硅胶板为硅胶GF254 (Merck);熔点用b形管测得,温度计未校正;实验所
收稿日期:2009-12-18.
作者简介:甘 亚(1972),女,硕士,副研究员,从事药物及中间体合成研究
用试剂和溶剂除对羟基苯乙酸甲酯购自工厂(含量!98%)以外,都为分析纯.
2.2 对羟基苯基丙二酸二甲酯(1)的合成[2]
在装有机械搅拌器的250mL三口烧瓶中,加入对羟基苯乙酸甲酯4.2g(0.025mol),碳酸二甲酯70 mL,溶清,低温下分批加入叔丁醇钾14.2g(0.126 mol),甘油浴,升温至80∀,反应8h,TLC监测原料基本反应完全.冷却至0~5∀,加入5%HCl约70 mL,搅拌30h.加入二氯甲烷100mL,分层,二氯甲烷浓缩至干,残留物用异丙醇结晶,得到类白色晶体4.3g,收率为76.7%,mp为124~126∀
2.3 2 (4 (4 甲氧基)苄氧基) 苯基) 丙二酸二甲酯(2)的合成
2.3.1 对甲氧基苄氯的合成[3].
冰浴0~5∀下,加入对甲氧苄醇10g、二氯甲烷40mL、浓盐酸20mL,于该温度下反应2h,直到在TLC上观察不到苄醇为止.分出二氯甲烷层,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥.减压除去溶剂后直接进行下一步反应.
2.3.2 2 (4 (4 甲氧基)苄氧基) 苯基) 丙二酸二甲酯(2)的合成[4].
上述对甲氧基苄氯(约8g)、对羟基苯基丙二酸二甲酯4.5g(0.02mol)、溶于二甲基甲酰胺D MF20 mL中,加入无水碳酸钾3.8g(0.028mol),于95∀反应3h中止反应.
减压蒸去大部分DMF,加入100m L水,用二氯甲烷100mL#3萃取,有机相再依次用水、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,残余物用甲醇结晶,得到白色细针状固体5.6g,收率为81.0%,mp为146~148∀(分解).
2.4 2 (4 (4 甲氧基) 苄氧基) 苯基) 丙二酸单甲酸酯钠盐(3)的合成[5]
2 (4 ( 4 甲氧基)苄氧基) 苯基) 丙二酸二甲酯(2)2.0g溶于60mL二氧六环中,冰水浴加入5% NaOH水溶液6mL,20∀以下水解反应,逐渐有固体生成,10h后结束反应.将固体滤出,干燥,得白色固体1.9g,收率为92.8%;H NMR(D2O)为 3.70(3H, s, COOC H3) 3.75(3H,s, Ar OC H3) 4.55(1H,s, C H ) 5.00(2H,S, C H2O ) 6.92~ 6.97(4H,dd C H2O Ar ) 7.25~7.45(4H,dd C H3O Ar ).
参考文献:
[1]张永信.头霉素、氧头孢烯类抗生素的临床应用[J].上海
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n ylma lonic H a lf Ester:日本,56147747[P].1981-11-16.
Synthesis of7 side Chain of Latamoxef
GAN Ya,SU N Junmei,GU O Xiaoqiang,GOU Xiaojun
(Sc hool of Bioindustry,Chengdu Univers ity,Chengdu610106,Chi na)
Abstract:Based on the synthesis technique of latamoxef,a ne w7 side chain(2 (4 (4 methoxy)benzylox yl) phenyl) malnoic methyl monoester sodium)of latamoxef was designed.This intermedia te was prepared by treating Me thyl4 hydroxyphenylacetate with dimethyl carbonate etc.by c ondensation,alkylation and par tial hydrolysis.And the structure was confirmed by1HNMR.The total yield the synthesis was about 57.6%.
Key words:latamoxef;side chain;synthesis ∃
19
∃
第1期 甘 亚,等:拉氧头孢7位侧链的合成。