质子泵抑制剂的异同

质子泵抑制剂一、质子泵(protonpump)：V-type、F-type。

P-type ATPH+泵、动物细胞的Na+-K+泵、Ca2+离子泵、H+-K+ATP酶。

P型质子泵：存在真核生物的细胞膜。

特点：转运H+过程涉及磷酸化和去磷酸化。

质子泵又称胃酸泵，其实质为ATP酶，能在借助ATP主动地进行H+、K+交换，将H+由内腔转运到外腔，即特异性地将H+泵入胃腔，形成胃内强酸状态。

胃液中H+的最大浓度可达150mmol/L，比血液中H+的浓度高三、四百万倍，因此，壁细胞分泌H+的能量，能量来源于氧代谢。

泌酸所需的H+OH-，凭借存在于壁细胞上分泌小管膜上的H+、K+-ATP酶的作用，H+被主动地转运入小管腔内。

壁细胞分泌小管膜上的H+、K+-ATP酶又称质子泵（protonpump H+-K+交换是壁细胞质子泵区别于体内任何其它细胞上的质子泵的显着特征。

H+、K+-ATP酶每催化一分子的ATP分解为ADP和磷酸所释放的能量，可驱动一个H+从壁细胞浆进入分泌小管腔和一个K+由细胞代谢产生的CO2和由血浆中摄取的HCO3。

这样，在H+OH-的蓄积而使pH升高。

由H2CO3产生的因此，餐后与大量胃酸分泌的同时，血和尿pH往往升高而出现。

与HCO3交换而进入壁细胞内的CI-则通过分泌小管膜上特异性的CI-通道进入小管腔，与H+形成HCI。

职，分泌充足的胃酸以促进食物的消化。

但由于胃酸的分泌还受到神经、起以烧心感为主要症状的胃食管反流病（GERD抑酸剂（20世纪80年代普及），在当时被认为可以提供安全、有效的抑酸在用H2protonpumpinhibitor,PPI)（20世纪90年代的研究重点）PPI是特异性抑制H+／K+-ATPPPI无论对基础胃酸分泌还是各种形式的应激性胃酸分泌，都可产生有效的抑制作用，抑酸完全、作用强、抑制酸的时间久，疗效显着优于其他抑酸剂（抑酸能力大大超过H2受体拮抗剂(H2-RA)等所有传统抑酸药，从而使消化性溃疡病的治愈率也提高了近20%左右），同时解决了耐受性等诸多问题。

PPIH+／K+-ATP酶的药物必须具有3个结构部分：吡啶环、SO基和苯并咪唑环。

目前几种上市的PPIs多为苯并咪唑类衍生物，它通过对吡啶环或苯并咪唑环进行不同的修饰而增强其抑制胃酸的功能）。

二硫键，从而抑制该酶的H+／K+转运机制，不可逆地使酶失活，发挥抑制酸分泌1次，药效可持续24h。

二、质子泵抑制剂的异同自1988年第一个PPI奥美拉唑上市以来，全球已有8个PPI产品上市。

质子泵抑制剂己成为胃酸相关性疾病治疗的主要药物。

这些PPI产品上市的详细情况请见表。

（一）第一代PPI的开发1、奥美拉唑（omepramzole）钠、镁第一个用于临床的苯丙咪唑类PPI，为外消旋混合物（R型和S型两种光学异构体1：1的混合物），为单烷氧基吡啶化合物，与质子泵有两个结合部位。

脂溶性。

①、服药2h后血浆浓度达高峰，半衰期约0.5－1h？。

单剂量的生物利用度为35%，多剂量生物利用度增至60%。

口服后，2小时内排泄约42%，96小时从尿中排出总量的83%。

②、对基础及刺激后的胃酸分泌都有作用，而与刺激物类型无关。

对组胺、受体拮抗剂五肽胃泌素及刺激迷走神经引起的胃酸分泌有明显的抑制作用，对H2③、可口服或静脉给药。

治疗十二指肠溃疡，每日1次，每次20mg，疗程2~4周。

治疗卓1次，每次60mg。

90%以上患者用20~120mg/d 即可控制症状。

如剂量大于80mg/d，则应分2次给药。

治疗反流性食管炎剂量为20~60mg/的。

治疗消化性溃疡出血，静脉注射，1次40mg，每12小时1次，连用3天。

奥美拉唑作为高效抑酸剂，近期疗效十分显着，用药后几乎100%的症状得到控制，溃疡愈合，然而远期疗效不佳，复发率高，临床实践证明，治疗后一个疗程，1年内复发率在40%～80%。

奥美拉唑的不良反应报道最多的为视觉及听觉障碍。

其次为消化系统不良反应，平均发生率为3%，还有头痛、耳鸣等中枢神经不良反应，发生率在其他有血液系统不良反应的报道。

对肝脏的毒性有血清氨基转移酶及碱性磷酸酶用本品400μmol·L-1·d-1的剂量，2年后约有8%的雌性鼠可发生肝脏新生物或增生性结节。

另据国外报道，服用该药后，人P4501A2免疫活性蛋白及P4501A1酶的活性显着增高，出现严重暴发性肝衰竭。

因此，奥美拉唑另一异乎寻常的现象是，长期用药的病人中发生了萎缩性胃炎，他们的胃似乎有“加速衰老”的表现。

生素B缺乏。

动物实验表明奥美拉唑可引起胃底部和胃体部肠嗜铬细胞增生，长12（40mg/或避免不良反应，美国学者们推荐的“小剂量、短疗程”的疗法值得推广应用。

⑤、因为本品可使胃内酸度下降，兰索拉唑在吡啶环4和次磺酰衍生物而发挥作用，可作用于质子泵的结合位点比奥美拉唑多1本品半衰期虽短，但作用时间却很长，这可能是本品选择性进入壁细胞并在此长时间滞留所致。

本品服药24小时后尿排泄率为13~14%。

促进作用，效果优于奥美拉唑。

动物实验表明，该化合物对大白鼠的酸分泌抑制作用比奥美拉唑强2～3倍。

（在吡啶环4位上去甲基并与硫酸盐H+/K+-ATP酶抑制剂。

H+/K+-ATP酶第5、6节段的半胱氨酸作用，形成复合物使酶失活。

泮托拉唑只与两个位于质子泵的质子通道上的半胱氨酸序列结合，而奥美拉唑和兰索拉唑还分别与质子通道外与抑制作用无关的半胱氨酸序列结合，因此，更高的选择性，在分子水平上比奥美拉唑、生物利用率比奥美拉唑提高7倍，为血浆半衰期为1.18h。

在代谢过程中有一个转硫基作用且对细胞色素P450与其他通过P450酶系代谢的药物伍用时，它的代谢途径可以通过第Ⅱ酶系统进行，从而不易发生药物代谢酶系的竞争性作用，它与其它通过该酶系代谢的药物间的相互影响较小。

（目前已对卡马西平、咖啡因、地西泮、双氯芬酸、地高辛、乙醇、格列苯脲、美托洛尔、硝苯地平、苯丙香豆素、苯妥英、茶碱、华法林和口服避孕药等，均未发现与泮托拉唑有明显临床意义的相互作用）。

④、因而无需调整剂量，甚至到肾功能衰竭的晚期亦如此。

本品也可用于肝脏损伤的⑤、临床试验表明，对十二指肠球部溃疡，泮托拉唑钠的愈合率高于奥美拉唑。

多剂量研究结果表明，40mg泮托拉唑是治疗胃十二指肠溃疡和胃-食管反流性疾病的最佳剂量。

如果需要使用大于40mg的剂量，本品则显示出明显优于奥美拉唑的药物动力学特点。

本品无论单次、多次口服或静脉给药，因此每当调整药物剂量时，①、优点：第一代PPI因为经济，花费少，目前已广泛应用于临床PPI因为可以引起胃排空延迟、壁细胞肿胀和明显的停药后胃酸分泌反弹，所以临床应用有局限性。

1①、第一代PPI主要在肝脏通过细胞色素P450(cyctochromeP450，CPY450)的同工酶系统CYP2C19和CYP3A4代谢。

兰索拉唑与奥美拉唑的代谢机制基本相同，故他们能延长地西泮、苯妥英等药物的代谢与排泄。

快速代谢(extensivemetabolisers，EM)型和慢代谢(poormetaboliser，PM)型。

亚洲人群中3%属PM型。

PM患者的CYP2C19清除率低，延迟了对奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑的清除，所以其血浆中药物浓度较高。

在PM人群中，奥美拉唑的最大血药浓度与EM PPI血药浓度的这种差异可能导致不同患者间抑酸效果的巨大变异。

PPI的2个药理学局限性，即药代动力学和药效学的明显。

2第一代PPI给药时间的不同对其24h抑酸作用有显着的影响。

服药和进食时间均可以影响其药动学和抑制胃酸分泌的效果。

晨起服用奥美拉唑(20mg)，胃内pH>3的时间约为14h，而在夜间服用同样剂量的奥美拉唑，胃内pH达到同样水平的时间只有9h。

PPI新生质子泵活性强，此时产生大量“活性泵”。

从服用方式来看:所有的PPIH–K-ATP酶结合抑制胃酸分泌。

因此传统的给药建议是在早餐(每d第1次进餐)前15－60min②、PPI治疗的失败：常常是由于违背了上述给药建议，特别是“qn”给药方案，这种给药方案常应用在40%－60%具有夜间胃酸增高的GERD患者中。

（国外有报道就服药方式对173名最近开始PPI治疗的GERD患者进行了调查，只有9.7%的患者按照最佳PPI服药方法(早餐15-60min)用药，27%用法正确(餐前60min)。

）所以我们考虑qd不能有效抑酸与服药时间不当有一定关系。

3①、第一代PPI(GERD)症状缓②、不能24hNAB指应在PPI标准剂量，每2次情况下夜间胃内pH值＜4的时间超过60min）。

加大PPI剂量和使用新一代PPINAB发生。

（二）新一代PPI抑制剂1迄今发现至少有3种改善ppi的方法：1PPI的生化特点；23）开发2新一代PPI已在不同程度上克服了原有同类产品的某些缺陷，同时能增强对GERD对较长半衰期为3.0－4.04小时，为所有PPI中最长的，因而作用也最持久），24小时持续抑酸，昼夜均可维持较高的抑酸水平，夜CYP2C19酶的依赖性小，不⑥不良反应少。

H+K+-ATP较其他药物作用更快（对质子泵的抑制速度快于其他同类产品）、更持久、制酸强度更强。

①、可作用于H+、K+-ATPPPI大，活化的pH范围明显增大，因（国外报道，对健康志愿者24h胃内pH的监测，口服1次20mg，1日1次，连续4d，pH由2.15升高至5.90）。

③、只有极少部分经CYF2C19代谢形成去甲基雷贝拉唑，因此受CYP2C19多态性影响较小，无论在EM或PM人群中，胃内pH达到＞4.0时无明显差别。

另外，与华法林、安定、苯妥英、茶碱等合用时不会发生相互作用，是较安全的质子泵抑制剂。

（泮托拉唑和雷贝拉唑对肝脏CYP450酶系统的亲和力较奥美拉唑和兰索拉唑弱，在影响其它药物新陈代谢方面则大大改善，使药物治疗变得更加安全）。

PPI抗HP的作用表现在两个方面：首先，PPI可抑制肝的三磷酸腺苷酶活性，PPI可与抗生素发挥协同作用，许多抗生素在体外有很强的HP能力，但因不耐酸而在胃酸中易被降解，不能充分发挥作用，PPI可使胃内pH值升高，使不耐酸的抗生素能发挥最大的杀菌效应。

雷贝拉唑对幽门螺杆菌具有体外抗菌活性，最小抑菌浓度为1.57～3.13mg/ml雷贝拉唑除了抑制细菌尿素酶外还能与HP的许多其他分子结构结合。

除此之外，奥美拉唑是R型和S型两种光学异构体1:1的混合物，埃索美拉唑是奥美拉唑把药效差的R异构体剔除后，其抑酸作用大大增强，药内酸度大于4的时间更长。

临床试验表明，其对胃酸分泌的抵制作用明显高于奥R型异构体高。

②、埃索美拉唑S型和奥美拉唑R异构体主要由肝细胞色素CYP2C19和CYP3A4介导，但对细胞色素P450的抑制能力弱于奥美拉唑和其他的R型异构体，且两种CYP2C19的代谢，但同时被CYP3A4代谢的比例也明显大于奥美拉唑，因此，受CYP2C19响小，生物利用度和血浆浓度较奥美拉唑或R型异构体为高，单次口服血药浓度达峰时间为1～2h③、虽然埃索美拉唑的代谢也主要通过CYP2C19，其余的则通过CYP3A4，但由于此二酶介导埃索美拉唑与奥美拉唑代谢的比例不同，可能这两种PPI与酶相对亲和力有别，故对药物相互作用影响不同。