肉毒毒素基本知识
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肉毒素注射技术
可先应用含肾上腺素的滴眼剂，有助于预防因过 敏、流血等因素造成的明显的暂时性眼睑下垂的预防。
主要适应症
除皱
抬头纹（额纹） 眉间纹（川字纹） 鼻背纹 鱼尾纹 鼻唇沟（法令纹） 口周纹 颈纹等
肉毒素配制方法
由NordriDesign提供
配制步骤: 1
• 选用1毫升注射器抽取适量的生理盐水 (0.9% 氯化钠)
Schantz 和 Scott 继续研究
Scott 获得FDA批准在 人身上进行试验（眼睑 痉挛，半面肌痉挛）
1984
1978
1950’s
1950’s – 1960’s
1960’s – 1970’s
纯化过程优化 (Duff and
Scott在猴子身上进 行A型肉毒毒素治疗 斜视的试验
MF Brint 用于治疗 眼睑痉挛，半面肌痉 挛 斜颈，喉部肌张力 障碍，书写痉挛等…
几乎耗尽，它不可能进入血液，更不能通过血—脑脊液屏 障，故无全身不良反应。
如果一次注射较大剂量A型肉毒毒素（2000u）可致 人于死地。
目前尚未见为美容目的注射A型肉毒毒素而发生全身 性副作用的病例报告。所以，A型肉毒毒素注射在正确适 宜剂量下是非常安全的。
抗体的产生
A型肉毒毒素本身是免疫源性蛋白，为了提高其稳定性， 又加入人血清蛋白，这样注人人体后就会产生对肉毒毒素的 免疫球蛋白G（IgG），它就是A型肉毒毒素抗体。
FDA 批准低 蛋白剂型 每 100单位 5ng
FDA批准美 容适应症
2006年6月 GSK在中国 上市保妥适®
2006
83个国家 22个适应症
2009
2月11日获中 国SFDA批准 用于皱眉纹
保妥适全球被批准情况
适应症
主要适应症
除皱
抬头纹（额纹） 眉间纹（川字纹） 鼻背纹 鱼尾纹 鼻唇沟（法令纹） 口周纹 颈纹等
肉毒素配制方法
由NordriDesign提供
配制步骤: 1
• 选用1毫升注射器抽取适量的生理盐水 (0.9% 氯化钠)
Schantz 和 Scott 继续研究
Scott 获得FDA批准在 人身上进行试验（眼睑 痉挛，半面肌痉挛）
1984
1978
1950’s
1950’s – 1960’s
1960’s – 1970’s
纯化过程优化 (Duff and
Scott在猴子身上进 行A型肉毒毒素治疗 斜视的试验
MF Brint 用于治疗 眼睑痉挛，半面肌痉 挛 斜颈，喉部肌张力 障碍，书写痉挛等…
几乎耗尽，它不可能进入血液，更不能通过血—脑脊液屏 障，故无全身不良反应。
如果一次注射较大剂量A型肉毒毒素（2000u）可致 人于死地。
目前尚未见为美容目的注射A型肉毒毒素而发生全身 性副作用的病例报告。所以，A型肉毒毒素注射在正确适 宜剂量下是非常安全的。
抗体的产生
A型肉毒毒素本身是免疫源性蛋白，为了提高其稳定性， 又加入人血清蛋白，这样注人人体后就会产生对肉毒毒素的 免疫球蛋白G（IgG），它就是A型肉毒毒素抗体。
FDA 批准低 蛋白剂型 每 100单位 5ng
FDA批准美 容适应症
2006年6月 GSK在中国 上市保妥适®
2006
83个国家 22个适应症
2009
2月11日获中 国SFDA批准 用于皱眉纹
保妥适全球被批准情况
适应症
肉毒毒素基本知识
肉毒毒素介绍
主要内容
肉毒毒素介绍
保妥适配制注意事项
历史发展
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结构
单击此处添加文本具体内容
作用机理
单击此处添加文本具体内容
药理 毒理 免疫原性
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目前商用的肉毒素及保妥适的特点
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什么是肉毒毒素? (肉毒神经毒素,肉毒杆菌神经毒素，肉毒梭菌毒素 )
皱眉纹标准剂量： 20U
保妥适®是局部用药
Aoki, Neurology 2003; 60(5 Suppl 1):A212-A213 ABS-P03. 088
本研究的临床相关性有待明确
BOTOX®
弥散
效应
剂量
靶肌肉
邻近 肌肉
全身 作用
在治疗剂量内， 血液中检测不到肉毒素
肉毒素结构
前体毒素－900 KD 复合体 HA (Haemagglutinin) ,血凝素 NTNH non-toxic non-haemagglutinins 非血凝素蛋白
Reljia 试验结果
组1：25 U
组2：50U
组3：100 U
组4：150 U
疼痛和斜颈均无变化
斜颈无改变，但疼痛改善
疼痛改善1周后改善 斜颈2周后改善
结论： 保妥适可能有直接止痛效果，独立于其肌肉放松的效果
还阻滞其它物质的释放
SNAP-25
Ca++ Channels
Syntaxin
VAMP/ synaptobrevin
COOH
NH2
NH2
COOH
S-S
SS
Heavy Chain 重链
LC 轻链
主要内容
肉毒毒素介绍
保妥适配制注意事项
历史发展
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结构
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作用机理
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药理 毒理 免疫原性
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目前商用的肉毒素及保妥适的特点
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什么是肉毒毒素? (肉毒神经毒素,肉毒杆菌神经毒素，肉毒梭菌毒素 )
皱眉纹标准剂量： 20U
保妥适®是局部用药
Aoki, Neurology 2003; 60(5 Suppl 1):A212-A213 ABS-P03. 088
本研究的临床相关性有待明确
BOTOX®
弥散
效应
剂量
靶肌肉
邻近 肌肉
全身 作用
在治疗剂量内， 血液中检测不到肉毒素
肉毒素结构
前体毒素－900 KD 复合体 HA (Haemagglutinin) ,血凝素 NTNH non-toxic non-haemagglutinins 非血凝素蛋白
Reljia 试验结果
组1：25 U
组2：50U
组3：100 U
组4：150 U
疼痛和斜颈均无变化
斜颈无改变，但疼痛改善
疼痛改善1周后改善 斜颈2周后改善
结论： 保妥适可能有直接止痛效果，独立于其肌肉放松的效果
还阻滞其它物质的释放
SNAP-25
Ca++ Channels
Syntaxin
VAMP/ synaptobrevin
COOH
NH2
NH2
COOH
S-S
SS
Heavy Chain 重链
LC 轻链
肉毒素注射课件
在画线点，垂直皮肤，干脆利落的将 针头刺入到相应的肌肉层次，左手可 辅助绷紧皮肤，以辅助右手进针；
应避免肉毒素进入血管内，若回抽有 血，应拔出针后按压止血，然后在附 近点位另行注射；
2.回抽
3.注射
右手缓慢注射，注意量的控制；
可用棉签或纱布轻放于注射针眼处， 迅速将针拔出后，轻压几秒，擦去渗 出的血液。
8、肉毒素的安全性
尚未见注射A型肉毒毒素而发生 全身性副作用的病例报告。所 以，肉毒素注射在正确适宜剂 量下是非常安全的。
一次性注射2000u以上可致人于 死地。
肉毒素注射
肉毒素品牌
目前国内市场上通过CFDA认证的的肉毒素注射产品只有兰州衡力和美国保妥适两种。
中国兰州生物生产
美国Allergan公司生产
用5ml注射器21G 针头从5ml生理 盐水瓶中抽取 2.5ml溶液；
将注射筒从针头 上拔下，让空气 进入瓶内中和负 压。 轻轻旋转小瓶， 使肉毒素充分溶 解，不要翻转震 动瓶子。
用一新的1ml无菌 注射筒接上针头。
将用于配制的21G 针头拔下。
从瓶底一角抽出 配制好的肉毒素 溶液，勿将小瓶 翻转。
弥散半径 2.0
1.5
1.2
1.0
38% 1.0
保妥适
39% 1.2 1.2
白毒
57% 2.0
绿毒
2.0
衡力
1.5
粉毒
肉毒素注射
第一步 抽取生理盐水 第二步 注入稀释 第三步 充分溶解 第四步 抽取药液
肉毒素配制步骤
第五步 更换针头
准备一瓶5ml的 生理盐水。
以45°将针插入 肉毒素瓶内。 瓶内真空会将生 理盐水自动吸入。 稍用力持住筒芯 使药液缓慢进入， 以免产生过多气 泡。
肉毒毒素名词解释
肉毒毒素名词解释
肉毒毒素是一种由肉毒杆菌产生的神经毒素，属于一类强烈的生
物毒素。
肉毒毒素具有强大的神经麻痹作用，能够阻断神经与肌肉之
间的冲动传递，导致肌肉无法收缩。
肉毒毒素可以通过注射的方式应
用于医疗美容领域，用于治疗面部皱纹、痉挛性斜颈等疾病。
然而，
若使用不当或剂量过大，肉毒毒素也可能引起副作用，包括肌肉无力、面部表情不自然等。
因此，在使用肉毒毒素前，必须找到专业医师进
行咨询，并按照医生的指导进行使用。
肉毒毒素治疗
肉毒毒素是一个多 肽双链蛋白
重链10万D，轻链5 万D
重链和轻链由一个 二硫键连接
1980年，Scott等应用BTX用于治疗人类斜 视。
BTX缓解痉挛的疗效已经得到肯定。
BTX的应用逐渐扩大到面肌痉挛、眼睑痉 挛、痉挛性斜颈和肢体痉挛。
国内的应用范围不断扩展，涉及神经科、 康复医学科、泌尿科、骨科、儿科、消化 科和医学美容科。
注射量：20-50 u
旋前圆肌
作用：屈肘关节并 使前臂旋前
体位：前臂充分旋 后
进针部位：肱骨内 上髁与肱二头肌肌 腱之间连线中点下 方两指宽处。
25-75u
旋前方肌
作用：使前臂旋前
体位：前臂充分旋 前
进针部位：于尺、 桡骨茎突连线中点 上方三指宽处进针
注射量：10-50u
体位：前臂充分旋后
进针部位：肱骨内上髁 与肱二头肌腱连线中点 以远三至四指宽处
注射量：25-100 u
尺侧屈腕肌 作用：腕关节屈曲并向尺侧偏斜 体位：前臂充分旋后 进针部位：前臂中、上1/3交接点尺骨掌侧
两指宽处 注射量：20-100 u
• 指浅屈肌 • 作用：屈近侧指间关节 屈掌指关节 屈腕和屈肘 • 体位：前臂充分旋后 • 进针部位：操作者的
BTXA的临床应用范围
作用机理(1)
作用机理(2)
肉毒素以胞饮方 式进入
轻链水解特异 SNARE蛋白
重链
轻链
B,D,F,G型 A,C,E 型 C型
肉毒素
肌肉细胞
神经递质 不能释放
SNARE 复合 体不能形成 膜没有 融合
肌肉纤维瘫痪
BTX的作用机制
肉毒毒素
肉毒毒素
姓名： 时间：
肉毒毒素简述
• 肉毒毒素（botulinum toxin）是肉毒梭菌生 长繁殖过程中产生的一种神经外毒素，根 据其抗原性的不同，分为A、B、C、D、E、 F和G共7型。 • 其中A、B、E、F型是引发人肉毒中毒的型 别， C、D型是动物、禽类肉毒中毒的型别 ，G型尚无引起中毒的正式报道。
治疗手足多汗症和腋窝多汗症
• 无论口服抗交感神经药还是用各种收敛剂 ，除臭剂效果均不好，副作用太大，而外 科手术切断神经病人不能接受。 • 此法治疗多汗症效果好，又安全，反复注 射仍有效。
使用及保存
• A型肉毒毒素是一种冻干粉，平时应保存在5℃一下的冰箱内，使用时将其取出，常规 稀释法是用0.9%生理盐水稀释，生理盐水 要缓慢的沿瓶壁注入，防止产生气泡而影 响其效价。
肉毒中毒分类
• 事务性肉毒中毒:有误食污染有肉毒毒素的 食物引起
• 创伤性肉毒中毒：肉毒梭菌芽孢污染伤口 后，在体内繁殖，产生毒素，导致中毒 • 婴儿肉毒中毒：多见于1岁以下婴儿，因肠 道内正常肠菌丛尚不健全，故误食的肉毒 梭菌芽孢记忆在结肠、直肠内繁殖，产生 毒素，引起毒素。
肉毒毒素的市场简介
注射肉毒素的注意事项
•肉毒素制剂的来源要查明，要使用绝对来自 正规的有生产许可证的厂家生产的产品； •选择医生要有专业经验，并对每次注射的剂 量、注射的间隔时间要有严格的控制； • 医生要有相当的从业经验保证该手术的顺利 完成； •孕妇、哺乳期妇女、重症肌无力患者、过敏 体质者、上睑下垂者和心、肝、肾等内脏疾 病患者等不能使用。
• 这主要是由ห้องสมุดไป่ตู้肉毒毒素的作用机制和注射 后超微结构的变化决定的。
• 肉毒毒素能引起可逆的去神经萎缩，一段 时间后，由于神经突出新芽形成和神经肌 肉传导的重建，从而使原有症状或皱纹复 发或重现。
姓名： 时间：
肉毒毒素简述
• 肉毒毒素（botulinum toxin）是肉毒梭菌生 长繁殖过程中产生的一种神经外毒素，根 据其抗原性的不同，分为A、B、C、D、E、 F和G共7型。 • 其中A、B、E、F型是引发人肉毒中毒的型 别， C、D型是动物、禽类肉毒中毒的型别 ，G型尚无引起中毒的正式报道。
治疗手足多汗症和腋窝多汗症
• 无论口服抗交感神经药还是用各种收敛剂 ，除臭剂效果均不好，副作用太大，而外 科手术切断神经病人不能接受。 • 此法治疗多汗症效果好，又安全，反复注 射仍有效。
使用及保存
• A型肉毒毒素是一种冻干粉，平时应保存在5℃一下的冰箱内，使用时将其取出，常规 稀释法是用0.9%生理盐水稀释，生理盐水 要缓慢的沿瓶壁注入，防止产生气泡而影 响其效价。
肉毒中毒分类
• 事务性肉毒中毒:有误食污染有肉毒毒素的 食物引起
• 创伤性肉毒中毒：肉毒梭菌芽孢污染伤口 后，在体内繁殖，产生毒素，导致中毒 • 婴儿肉毒中毒：多见于1岁以下婴儿，因肠 道内正常肠菌丛尚不健全，故误食的肉毒 梭菌芽孢记忆在结肠、直肠内繁殖，产生 毒素，引起毒素。
肉毒毒素的市场简介
注射肉毒素的注意事项
•肉毒素制剂的来源要查明，要使用绝对来自 正规的有生产许可证的厂家生产的产品； •选择医生要有专业经验，并对每次注射的剂 量、注射的间隔时间要有严格的控制； • 医生要有相当的从业经验保证该手术的顺利 完成； •孕妇、哺乳期妇女、重症肌无力患者、过敏 体质者、上睑下垂者和心、肝、肾等内脏疾 病患者等不能使用。
• 这主要是由ห้องสมุดไป่ตู้肉毒毒素的作用机制和注射 后超微结构的变化决定的。
• 肉毒毒素能引起可逆的去神经萎缩，一段 时间后，由于神经突出新芽形成和神经肌 肉传导的重建，从而使原有症状或皱纹复 发或重现。
食品肉毒毒素安全标准
食品肉毒毒素安全标准
1. 定义:肉毒毒素是一种神经毒素，由肉毒杆菌产生。
它在极低的浓度下就可以引起严重的健康问题，甚至死亡。
2. 用途:肉毒毒素在医学上被用作治疗肌肉痉挛和某些类型的头痛。
但在食品工业中，它被用作食品防腐剂，特别是在腌制、熏制和罐头食品中。
3. 安全标准:
浓度限制:在许多国家和地区，食品中的肉毒毒素浓度都有严格的限制。
例如，在美国，所有肉类和家禽产品中的肉毒毒素浓度都必须低于100纳克/千克。
检测:为了确保食品中的肉毒毒素浓度低于安全限制，食品生产商通常会定期进行检测。
标签:消费者可以查看食品标签，以确定其是否含有肉毒毒素或其浓度。
4. 风险管理:由于肉毒毒素的毒性，食品生产商必须采取严格的控制措施来确保其产品中的肉毒毒素浓度低于安全限制。
这包括对原料的检查、生产过程的监控和对成品的检测。
5. 应急响应:如果食品中出现肉毒毒素超标的情况，应该立即通知相关部门，并对受影响的食品进行召回。
同时，应该对受影响的消费者进行健康监测和指导。
总之，食品中的肉毒毒素浓度必须严格控制在安全范围内，以确保消费者的健康和安全。
肉毒梭菌及肉毒毒素检验
肉毒梭菌。
• 如上所示，检样经均质处理后，及时接种培养，进行增菌、 产毒，同时进行毒素检测试验。毒素检测试验结果可证明 检样中有无肉毒毒素以及有何型肉毒毒素存在。
对增菌产毒培养物，一方面做一般的生长特性观察， 同时检测肉毒毒素的产生情况。所得结果可证明检样中有 无肉毒梭菌以及有何型肉毒梭菌存在。
为其他特殊目的而欲获纯菌株，可用增菌产毒培养物 进行分离培养，对所得纯菌株进行形态、培养特性等观察 及毒素检测，其结果可证明所得纯菌为何型肉毒梭菌。
－
－
－
＋ ＋ － （±） － （＋） （＋）
注：+阳性反应；-阴性反应；（±）视菌株而异；（+）多为阳性反应； （-）多为阴性反应。
2.1.2肉毒毒素生物学性状
• 肉毒梭菌的致病性在于其产生的神经麻痹毒素，即肉毒毒 素，而细菌本身则是一种腐生菌。各个型的肉毒梭菌分别
产生相应的毒素，所以，肉毒毒素也分为A、B、C、D、 E、F、G等七个型。C型包括C1、 C2二个亚型。
游离芽胞。有时形成长丝状或链状，有时能见到舟形、带把柄的柠檬形、蛇
样线装、染色较深的球茎状，这些属于退化型。当菌体开始形成芽胞时，常
常伴随着自溶现象，可见到阴影形。
•
肉毒梭菌具有4-8根周毛性鞭毛，运动迟缓；没有荚膜。
•
在固体培养基表面上，形成不正圆形，大约3毫米左右的菌落。菌落半透
明，表面呈颗粒状，边缘不整齐，界线不明显，向外扩散，呈绒毛网状，常
• 6.3.1 毒素检测：试验方法同4.1。 6.3.2 培养特性检查：接种卵黄琼脂
平板，分成2份，分别在35℃的需氧和厌氧 条件下培养48h，观察生长情况及菌落形态。 肉毒梭菌只有在厌氧条件下才能在卵黄琼
护存活，而唯有注射未经其他处理的混合液的小白鼠以特
• 如上所示，检样经均质处理后，及时接种培养，进行增菌、 产毒，同时进行毒素检测试验。毒素检测试验结果可证明 检样中有无肉毒毒素以及有何型肉毒毒素存在。
对增菌产毒培养物，一方面做一般的生长特性观察， 同时检测肉毒毒素的产生情况。所得结果可证明检样中有 无肉毒梭菌以及有何型肉毒梭菌存在。
为其他特殊目的而欲获纯菌株，可用增菌产毒培养物 进行分离培养，对所得纯菌株进行形态、培养特性等观察 及毒素检测，其结果可证明所得纯菌为何型肉毒梭菌。
－
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＋ ＋ － （±） － （＋） （＋）
注：+阳性反应；-阴性反应；（±）视菌株而异；（+）多为阳性反应； （-）多为阴性反应。
2.1.2肉毒毒素生物学性状
• 肉毒梭菌的致病性在于其产生的神经麻痹毒素，即肉毒毒 素，而细菌本身则是一种腐生菌。各个型的肉毒梭菌分别
产生相应的毒素，所以，肉毒毒素也分为A、B、C、D、 E、F、G等七个型。C型包括C1、 C2二个亚型。
游离芽胞。有时形成长丝状或链状，有时能见到舟形、带把柄的柠檬形、蛇
样线装、染色较深的球茎状，这些属于退化型。当菌体开始形成芽胞时，常
常伴随着自溶现象，可见到阴影形。
•
肉毒梭菌具有4-8根周毛性鞭毛，运动迟缓；没有荚膜。
•
在固体培养基表面上，形成不正圆形，大约3毫米左右的菌落。菌落半透
明，表面呈颗粒状，边缘不整齐，界线不明显，向外扩散，呈绒毛网状，常
• 6.3.1 毒素检测：试验方法同4.1。 6.3.2 培养特性检查：接种卵黄琼脂
平板，分成2份，分别在35℃的需氧和厌氧 条件下培养48h，观察生长情况及菌落形态。 肉毒梭菌只有在厌氧条件下才能在卵黄琼
护存活，而唯有注射未经其他处理的混合液的小白鼠以特
肉毒素的使用规范及问题解答
肉毒素的使用规范及问题解答肉毒素除皱（ 0．1ml含A型肉毒杆菌毒素2.5U）目的是减轻功能过强或反复活动的面部肌肉运动从而消除皱纹。
肉毒素包括一组由肉毒梭菌产生的外毒素。
从免疫学角度讲，该毒素具有八种不同形式，其中以血清型A最为有效，应用也最广。
肉毒素作为一种神经毒，能够选择性抑制神经肌肉接头部位的突触前神经元释放乙酰胆碱，结果使运动终板失神经支配而发挥作用。
临床上，通常注射2天～3天出现肌肉运动的减弱。
但最终轴突可萌芽形成新运动终板，同时无功能的运动单位被吸收，从而肌肉功能渐渐得以恢复。
临床上肉毒素注射的效果一般可持续3～6个月。
3.1 适应证与禁忌证肉毒素注射作为一种治疗面部皱纹的方法，安全、快速、侵袭性小。
最常用于治疗眉间皱纹、鱼尾纹和前额水平额纹。
因肌肉反复活动而导致的面部浅皱纹中，容易用手指展平的患者适宜用该方法治疗。
但皮肤厚而呈油性，导致额部形成较深的真皮皱纹的患者单纯用肉毒素注射则收效不明显〔16〕。
已知对毒素或人白蛋白过敏，任何神经肌肉接头疾病(如重症肌无力)，妊娠或哺乳妇女，应用氨基糖甙类药物(因为该类药物可以干扰肉毒素在神经肌肉接头部位的作用)者为禁忌证。
3.2 准备在使用前，冻干的肉毒毒素A(BoTox，每瓶100IU)，保持-4 ℃冻藏直至使用。
使用时将其加入4ml灭菌生理盐水中，得到的最终浓度为50IU/ml。
用于眉提升时，将浓度稀释至5IU/ml，注意在稀释时不要晃动配制液，因为这可能产生气泡，导致变性和毒素灭活。
将制备好的Botox溶液抽入1ml的注射器，用30号针头马上使用，不用的溶液妥善冷冻保存。
配制好的BoTox在冷冻条件下可以保存3天～5天仍有效。
虽然自从人们把肉毒毒素用于美容以来就一直常规作肌电图(EMG)，以确定进针位置，但由于面部解剖变异很小，故而EMG检查实际上没有太大意义。
EMG检查对注射技术不熟悉的医师或第一次注射后没有效果的病例可以做，在应用肉毒毒素溶液治疗面瘫时尤其有帮助〔14〕。
A型肉毒毒素功能的介绍
作用机制
抑制神经传导
A型肉毒毒素能够抑制神经肌肉接 头处的乙酰胆碱释放，从而阻断 神经传导，导致肌肉松弛。
破坏神经细胞功能
A型肉毒毒素进入神经细胞后，能 够破坏细胞的正常生理功能，导 致细胞死亡或功能障碍。
免疫原性
A型肉毒毒素具有一定的免疫原性 ，能够刺激机体产生免疫反应， 因此在临床应用时需要注意患者 的免疫状况。
THANKS
感谢观看
竞争格局与主要厂商介绍
竞争格局
目前，A型肉毒毒素市场主要由几家国际 知名制药公司主导，如美国艾尔建公司 、美国辉瑞公司等。这些公司在产品研 发、生产技术和市场推广等方面具有明 显优势，形成了较为稳定的竞争格局。
VS
主要厂商介绍
美国艾尔建公司是A型肉毒毒素市场的领 导者之一，其产品在市场上具有较高的知 名度和市场份额。此外，美国辉瑞公司、 法国益普生公司等也是A型肉毒毒素市场 的主要参与者，他们的产品在市场上也有 一定的影响力。
行业标准
医学美容行业也制定了相应的标准和规范，对A型肉毒毒素的使用进行 指导和规范。医生和机构应遵循行业标准，确保服务质量和患者安全。
03
培训与教育
政府和行业组织应加强医生和患者的培训与教育，提高他们对A型肉毒
毒素安全性的认识和风险防范能力。
05
A型肉毒毒素市场前景展望
市场规模及增长趋势分析
市场规模
创新药物研发动态及前景预测
创新药研发动态
近年来，针对A型肉毒毒素的创新药物研发取得了显著进展。一些新型A型肉毒毒素药 物在疗效、安全性和持久性等方面表现出更好的效果，为市场带来了新的增长点。
前景预测
随着科技的不断进步和消费者对美容和抗衰老需求的增加，A型肉毒毒素市场前景广阔 。未来，创新药物研发将继续推动市场发展，同时，随着医疗领域对A型肉毒毒素应用 的不断拓展，市场潜力将进一步释放。预计未来几年，A型肉毒毒素市场将保持快速增
A型肉毒毒素
A型肉毒毒素1概述A型肉毒毒素(BotulinumToxinA，BTX-A)，是一种神经肌肉阻滞剂，注入肌肉终板区后，抑制突触前运动神经释放乙酰胆碱，从而导致肌肉无力。
在异常兴奋的肌肉直接注射少量的BTX-A，通过化学性去神经作用，消除或缓解异常及过度的肌肉神经收缩，重建主动肌与拮抗肌之间的力量平衡，达到减轻症状、矫正姿势、提高和改善运动能力的目的。
2适应证主要用于治疗原发性眼睑痉挛、口-下颌肌张力障碍、痉挛性斜颈、痉挛性构音障碍、偏侧面肌痉挛、书写痉挛、扭转痉挛等。
某些斜视，特别是急性麻痹性斜视、共同性斜视、内分泌肌病引起的斜视及无法手术矫正或手术效果不佳的12岁以上的斜视患者。
暂时性改善65岁及65岁以下成人因皱眉肌和/或降眉间肌活动引起的中度至重度眉间纹。
3临床应用A型肉毒毒素有不同厂家生产，每种产品的推荐剂量有所不同，特别注意一种肉毒毒素制剂的使用剂量不可与其他制剂的剂量互换｡4不良反应不良反应一般发生在注射后的前几天，通常是短暂的，罕见持续数月或更长。
局部肌肉无力表现为肌肉组织中肉毒毒素的预期药理学作用。
可是，由于毒素的扩散，同样会发生注射位点附近和/或远处的肌肉无力。
1.与任何注射操作一样，可发生与注射有关的局部疼痛、感染、感觉异常、感觉减退、压痛、肿胀、出血和/或损伤。
针刺样疼痛和/或紧张会导致血管迷走神经反应，引起暂时性低血压和昏厥。
2.在眼睑、面肌痉挛治疗中，少数患者可出现短暂的眼睑下垂、下睑后退、瞬目减少、睑裂闭合不全、面肌肌力减弱等，3~8周内自然恢复。
3.在斜视治疗过程中，部分患者可出现短暂的、不同程度的眼睑下垂、垂直斜视和极个别的瞳孔散大，此与该毒素向邻近肌肉弥散有关，数周内自然恢复。
4.其他常见：头痛，感觉异常、恶心、皮肤红斑、皮肤紧缩感、肌肉无力、面部疼痛、注射部位水肿、淤斑、注射部位疼痛、注射部位刺激。
5注意事项1.凡有发热、急性传染病者缓用；有心、肝、肺疾患，活动性结核、血液病患者及妊娠期妇女和12岁以下儿童慎用。
肉毒毒素-ppt课件
• 肘屈曲
异常表现涉及的肌肉：肱二头肌、肱肌和肱桡肌，肱二头肌 为主要痉挛肌肉时，呈解剖位屈曲，肱桡肌为主要痉挛肌肉 时呈功能位屈曲。
• 肱二头肌 起点 肩胛骨盂上结节及喙突 止点 桡骨粗隆 作用 屈肘、前臂旋后 神经支配 肌皮神经
• 肱肌
起点 肱骨下半前面 止点 尺骨粗隆 作用 屈肘 神经支配 肌皮神经
作用机制
A型肉毒毒素通过裂解胆碱能神经末梢突触前膜内SNAP-25 （25kD突触前体相关蛋白），而阻滞乙酰胆碱释放。SNAP25是一种促使神经末梢内囊泡与突触前膜顺利结合并释放乙 酰胆碱的必须蛋白。除抑制乙酰胆碱，肉毒毒素也抑制其他 神经递质的释放，如去甲肾上腺素、多巴胺，γ-氨基丁酸、 氨基乙酸、甲硫氨酸-脑啡肽及疼痛伤害感受器P物质。
• 胫骨前肌 肌腹位于髌骨与踝关节连线的1/3处，骨间膜和腓骨上方 注射点数1~3 BTX-A 50~150u
• 踇长屈肌从跟腱外侧进针，肌腹位于足跟与腘窝连线的下 1/3处，腓骨上方。
注射点数1~2
BTX-A 25~75u • 趾长屈肌肌腹位于足 跟与腘窝连线的 1/3~1/2处，紧贴胫骨 后缘。 注射点数1~2
禁忌
• 注射部位有感染或皮肤破损者； • 发热和急性传染病患者、严重脏器病患者； • 已知对肉毒毒素任何成分过敏的个体； • 过敏体质者； • 神经肌肉疾病，如重症肌无力，肌萎缩性侧索硬化症等患
者； • 妊娠期、哺乳期妇女。
不良反应
• 局部肌无力，如抬头困难、吞咽障碍和上睑下垂； • 与注射有关的局部疼痛、感染、感觉异常、肿胀、出血和/
适应症
适用于由于显著局部肌肉痉挛而导致的下列功能障碍者 1.由于肌肉痉挛而严重限制拮抗肌活动，从而导致关节活动 障碍，并影响肢体功能，包括手功能、步行功能和日常生活 活动能力； 2.由于严重痉挛而导致日常生活护理极度困难； 3.眼肌痉挛、面肌痉挛、痉挛性斜颈、局部肌张力异常等 一般不用于全身痉挛者。
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肉毒毒素介绍
主要内容
肉毒毒素介绍
• 历史发展
• 结构
• 作用机理 • 药理 毒理 免疫原性
目前商用的肉毒素及保妥适的特点 保妥适配制注意事项
什么是肉毒毒素?
(肉毒神经毒素,肉毒杆菌神经毒素，肉毒梭菌毒素 ) 是肉毒梭菌( Clostridium botulinum)在生长繁殖 过程中产生的一种细菌外毒素
Aoki, Neurology 2003; 60(5 Suppl 1):A212-A213 ABS-P03. 088
抗原性
抗原:
• 能触发抗体产生的外来分子，抗原表面有非常 特异性的抗体结合部位，这称为抗原决定簇。
抗体:
• 抗体（也称为免疫球蛋白[Ig]）是针对抗原而产 生的。只有相对应的抗原决定簇出现时，抗体 才被激活。
神经芽生 (Sprouting)
• 充分证据表明肉毒素介导的神经肌肉接头的化学去神经化作用并没有影响终板区域， 也没有影响轴突的生长，芽神经与终板结合连接释放神经递质
神经再生
• “芽生”是暂时的，会逐渐消退，原始的神经肌肉接头恢复功能。
乙酰胆碱的作用
节前
CNS
神经节
Ach
节后
Ach
副交感神经
颅 神 经
历史和发展（3）
Allergan获得FDA批 准以 BOTOX 商品名 上市；用于治疗眼睑 痉挛，斜视和第VII神 经功能紊乱
83个国家 22个适应症
1998年6月中国药品监 督管理局批准保妥适® 用于治疗眼睑痉挛、面 肌痉挛及相关病灶肌张 力障碍。
2006年6月 GSK在中国 上市保妥适®
2009 2006
Justinus Kerner 推 测“腊肠毒” 作用 原理，并提出应用 于治疗的可能性
1944 1920s 1895
1946
1820
•E Van Ermengem 分 离肉毒梭状芽胞杆菌
•Schantz 开始研究 其特性和应用
历史和发展（2）
V Brook 证实A 型肉毒毒素阻断 乙酰胆碱释放 Schantz 和 Scott 继续研究
减少抗体产生的危险
每次使用最低剂量
• 治疗剂量与中毒剂量相差很远
• 皱眉纹标准剂量： 20U
每瓶保妥适含蛋白5ng 1ng = 10-9 g
要导致死亡,需静脉注射 30瓶以上保妥适®
保妥适® 是局部用药
在治疗剂量内， 血液中检测不到肉毒素
邻近 肌肉
全身 作用
靶肌肉
弥散
BOTOX®
效应 剂量
本研究的临床相关性有待明确
Aoki, Neurology 2003; 60(5 Suppl 1):A212-A213 ABS-P03. 088
摄入（Internalization)：
• 毒素通过受体介导的胞饮作用进入细胞内。这一过程中神经末端细胞膜将毒素包裹， 在神经末梢内形成毒素囊泡。摄入后，肉毒素的轻链从囊泡中被释放到胞浆内，现在 已非常明确轻链具有阻断神经递质的功能结构。
阻断 （Blocking)
• A型肉毒素通过裂解胆碱能神经末梢突触前膜内SNAP-25而阻滞乙酰胆碱的释放。 SNAP-25是一种在细胞膜上促使神经末梢内囊泡与突触前膜顺利融合并释放乙酰胆碱 的必需蛋白质。这过程阻止肌肉收缩，但并不影响神经递质的分泌和储存，也不影响 电信号沿神经纤维传导。
1997 1989
1998
2002
Allergan 公司 获得对A型肉 毒素的所用权
FDA 批准低 蛋白剂型 每 100单位 5ng
FDA批准美 容适应症
2月11日获中 国SFDA批准 用于皱眉纹
不是个合适的生化武器
温度、湿度，空气和光照都会使毒素降解
雾状的毒素，很不稳定 常规的消毒方法既能使其灭活
轻链水解特异 SNARE蛋白
B,D,F,G型 轻链 重链 A,C,E 型 C 型 膜没有 融合 SNARE 复合 体不能形成
肉毒素以胞饮方 式进入
肉毒素 神经递质 不能释放
肌肉细胞 肌肉纤维瘫痪
尚有其它作用机理 – 如疼痛
作用机理录像
作用过程
主要步骤： 结合（Binding） ：
• A型肉毒素的重链与运动神经终板上的乙酰胆碱受体高亲和结合
cGRP Glutameat Substance P Syntaxin
VAMP/ synaptobrevin SNAP-25 Ca++ Channels
作用机理的临床意义
肉毒毒素阻滞位点
躯体运动神经元
Α-梭外肌-收缩减少 γ – 梭内肌-传入信号减弱
内脏运动神经元内脏平滑肌收缩减少 腺体分泌减少
痛觉感受器
COOH
作用机理(1)
神经肌肉接头
神经末梢 突触囊泡 SNARE 蛋白 形成复合体
正常神经递质释放过程
肌肉细胞
突触囊泡蛋白 SNARE 蛋白 突触相关蛋白
突触融合蛋白
囊泡和终板 膜融合
突触融合 复合体
神经终点
突触间隙 乙酰胆碱
乙酰胆碱受体
神经递质释放
肌肉细胞
肌肉纤维收缩
作用机理(2)
当有神经肉毒素时
M 交感神经
Ach
N N
NE
胆碱能性神经：
运动神经 全部植物神经节 前纤维 大多数副交感神 经节后纤维
Ach
胸 腰 神 经
交感神经
Ach
N 交感神经
Ach
M D
N 交感神经 骶 神 经 躯体运动神经
Ach
Ach
Epi N
Ach
支配小汗腺和血 管肌肉的交感神经节 后纤维
N
还阻滞其它物质的释放
对疼痛的作用
1
0
1
10
100
毒素剂量 , U/kg Toxin Dose, U/kg
K. Roger Aoki, PhD, Pharmacology of Botulinum Toxins
不同产品的弥散性不一样
在达到最大局部 效应前就从注射 部位弥散出去了
弥散 弥散
保妥适®
效应
其它肉毒毒素®
剂量
本研究的临床相关性有待明确
本品的推荐剂量不可与其他肉毒梭菌毒素制剂的剂量互换。
文献上关于保妥适®的推荐剂量只适用于保妥适®，
对其他A型肉毒毒素不一定适用。
有效性的判断
局部有效性：
• 用DAS 评估DA源自 评分方法4分 严重弱化3分
• Digit Abduction Score 小鼠后趾外展评分 方法 • 测试去神经化程度
• 局部肌肉注射的 ED50
生物制品的特定
没有仿制品的概念
• 肉毒毒素是一类产品名，而非通用名
• 与疫苗接近
产品本身没有专利，生产工艺专利 用单位（Unit）衡量，单位之间不能换算 很容易得到，很难提纯，很难恒定
FDA 最新通告：
历史和发展（1）
•首次沉淀纯化 A型肉毒毒素 （H.Sommer) •Lammanna 首次分离出A 型肉毒素结晶
免疫应答反应具有记忆和强化功能
中和抗体使毒素失去作用
中和 抗体 非中和 抗体
非中和 抗体
中和 抗体
抗原测试方法（I）
WBA （Western Blot Analysis 蛋白印迹分析）
• 不能区分中和抗体和非中和抗体
ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay 酶联免 疫吸附试验)
肉毒素结构
50 KD
150 KD
COOH
NH2
S-S 100 KD Heavy Chain 重链 S S 与靶位受体 结合，促轻 链内转
LC 轻链
以锌肽链内切 酶实施毒效 NH2 血凝素维持毒素三维结构稳定 前体毒素－900 KD 复合体 HA (Haemagglutinin) ,血凝素 NTNH non-toxic nonhaemagglutinins 非血凝素蛋 白 影响结构因素： 热变性，碱性条件 空气/液体介面形成的气泡改变毒素 形态，氮气/二氧化碳 稀释至过低浓度
• 分析血标本中有无保妥适®抗体及其含量的敏感的体外 方法。 • ELISA不能区分保妥适®的中和抗体与非中和抗体
抗原测试方法（II）
MPA (Mouse-Protection Assay 小鼠保护试验)
• 是目前测试抗体的金标准 • 唯一能准确测试中和抗体的方法 • 价格昂贵、费时, 只有阴性和阳性之分
3
2
1
正常
0 0 4 8 12 16 20
注射后天数
DAS 量效关系 （对数值）
此图可用来比较不同产品的效力
平 均 DAS 峰 值
毒素剂量, U/kg
保妥适®
效力最高的肉毒素
Toxins 保妥适X® (n=6) 兰州BTX-A (n=6) Dysport® (n=3) Myobloc™ (n=5) ED50 ± SEM (U/kg) 3.4 ± 0.3 5.7 ± 0.3 16.2 ± 1.1 23.4 ± 1.4
2分 1分 0分 没变化 注射前 注射后
• 半数有效量
• DAS =2 时剂量
用DAS测试小鼠肌肉弱化程度
严重
4 0.5% BSA/Saline .5u/kg (BoTx-A) 1u/kg 5u/kg 10u/kg 30u/kg
Digit Abduction Score
Mean ± SEM (n=10)
• 氯， 加热85C5分钟
人与人不能传播
存在肉毒素抗毒素 （但对已经存在的症状无效）
高纯度的保妥适® 治疗不会导致肉毒中毒
肉毒中毒:
• 肉毒毒素导致的一种全身性的反应 致死剂量 (70kg 人) 静脉注射 3,000 单位
主要内容
肉毒毒素介绍
• 历史发展
• 结构
• 作用机理 • 药理 毒理 免疫原性
目前商用的肉毒素及保妥适的特点 保妥适配制注意事项
什么是肉毒毒素?
(肉毒神经毒素,肉毒杆菌神经毒素，肉毒梭菌毒素 ) 是肉毒梭菌( Clostridium botulinum)在生长繁殖 过程中产生的一种细菌外毒素
Aoki, Neurology 2003; 60(5 Suppl 1):A212-A213 ABS-P03. 088
抗原性
抗原:
• 能触发抗体产生的外来分子，抗原表面有非常 特异性的抗体结合部位，这称为抗原决定簇。
抗体:
• 抗体（也称为免疫球蛋白[Ig]）是针对抗原而产 生的。只有相对应的抗原决定簇出现时，抗体 才被激活。
神经芽生 (Sprouting)
• 充分证据表明肉毒素介导的神经肌肉接头的化学去神经化作用并没有影响终板区域， 也没有影响轴突的生长，芽神经与终板结合连接释放神经递质
神经再生
• “芽生”是暂时的，会逐渐消退，原始的神经肌肉接头恢复功能。
乙酰胆碱的作用
节前
CNS
神经节
Ach
节后
Ach
副交感神经
颅 神 经
历史和发展（3）
Allergan获得FDA批 准以 BOTOX 商品名 上市；用于治疗眼睑 痉挛，斜视和第VII神 经功能紊乱
83个国家 22个适应症
1998年6月中国药品监 督管理局批准保妥适® 用于治疗眼睑痉挛、面 肌痉挛及相关病灶肌张 力障碍。
2006年6月 GSK在中国 上市保妥适®
2009 2006
Justinus Kerner 推 测“腊肠毒” 作用 原理，并提出应用 于治疗的可能性
1944 1920s 1895
1946
1820
•E Van Ermengem 分 离肉毒梭状芽胞杆菌
•Schantz 开始研究 其特性和应用
历史和发展（2）
V Brook 证实A 型肉毒毒素阻断 乙酰胆碱释放 Schantz 和 Scott 继续研究
减少抗体产生的危险
每次使用最低剂量
• 治疗剂量与中毒剂量相差很远
• 皱眉纹标准剂量： 20U
每瓶保妥适含蛋白5ng 1ng = 10-9 g
要导致死亡,需静脉注射 30瓶以上保妥适®
保妥适® 是局部用药
在治疗剂量内， 血液中检测不到肉毒素
邻近 肌肉
全身 作用
靶肌肉
弥散
BOTOX®
效应 剂量
本研究的临床相关性有待明确
Aoki, Neurology 2003; 60(5 Suppl 1):A212-A213 ABS-P03. 088
摄入（Internalization)：
• 毒素通过受体介导的胞饮作用进入细胞内。这一过程中神经末端细胞膜将毒素包裹， 在神经末梢内形成毒素囊泡。摄入后，肉毒素的轻链从囊泡中被释放到胞浆内，现在 已非常明确轻链具有阻断神经递质的功能结构。
阻断 （Blocking)
• A型肉毒素通过裂解胆碱能神经末梢突触前膜内SNAP-25而阻滞乙酰胆碱的释放。 SNAP-25是一种在细胞膜上促使神经末梢内囊泡与突触前膜顺利融合并释放乙酰胆碱 的必需蛋白质。这过程阻止肌肉收缩，但并不影响神经递质的分泌和储存，也不影响 电信号沿神经纤维传导。
1997 1989
1998
2002
Allergan 公司 获得对A型肉 毒素的所用权
FDA 批准低 蛋白剂型 每 100单位 5ng
FDA批准美 容适应症
2月11日获中 国SFDA批准 用于皱眉纹
不是个合适的生化武器
温度、湿度，空气和光照都会使毒素降解
雾状的毒素，很不稳定 常规的消毒方法既能使其灭活
轻链水解特异 SNARE蛋白
B,D,F,G型 轻链 重链 A,C,E 型 C 型 膜没有 融合 SNARE 复合 体不能形成
肉毒素以胞饮方 式进入
肉毒素 神经递质 不能释放
肌肉细胞 肌肉纤维瘫痪
尚有其它作用机理 – 如疼痛
作用机理录像
作用过程
主要步骤： 结合（Binding） ：
• A型肉毒素的重链与运动神经终板上的乙酰胆碱受体高亲和结合
cGRP Glutameat Substance P Syntaxin
VAMP/ synaptobrevin SNAP-25 Ca++ Channels
作用机理的临床意义
肉毒毒素阻滞位点
躯体运动神经元
Α-梭外肌-收缩减少 γ – 梭内肌-传入信号减弱
内脏运动神经元内脏平滑肌收缩减少 腺体分泌减少
痛觉感受器
COOH
作用机理(1)
神经肌肉接头
神经末梢 突触囊泡 SNARE 蛋白 形成复合体
正常神经递质释放过程
肌肉细胞
突触囊泡蛋白 SNARE 蛋白 突触相关蛋白
突触融合蛋白
囊泡和终板 膜融合
突触融合 复合体
神经终点
突触间隙 乙酰胆碱
乙酰胆碱受体
神经递质释放
肌肉细胞
肌肉纤维收缩
作用机理(2)
当有神经肉毒素时
M 交感神经
Ach
N N
NE
胆碱能性神经：
运动神经 全部植物神经节 前纤维 大多数副交感神 经节后纤维
Ach
胸 腰 神 经
交感神经
Ach
N 交感神经
Ach
M D
N 交感神经 骶 神 经 躯体运动神经
Ach
Ach
Epi N
Ach
支配小汗腺和血 管肌肉的交感神经节 后纤维
N
还阻滞其它物质的释放
对疼痛的作用
1
0
1
10
100
毒素剂量 , U/kg Toxin Dose, U/kg
K. Roger Aoki, PhD, Pharmacology of Botulinum Toxins
不同产品的弥散性不一样
在达到最大局部 效应前就从注射 部位弥散出去了
弥散 弥散
保妥适®
效应
其它肉毒毒素®
剂量
本研究的临床相关性有待明确
本品的推荐剂量不可与其他肉毒梭菌毒素制剂的剂量互换。
文献上关于保妥适®的推荐剂量只适用于保妥适®，
对其他A型肉毒毒素不一定适用。
有效性的判断
局部有效性：
• 用DAS 评估DA源自 评分方法4分 严重弱化3分
• Digit Abduction Score 小鼠后趾外展评分 方法 • 测试去神经化程度
• 局部肌肉注射的 ED50
生物制品的特定
没有仿制品的概念
• 肉毒毒素是一类产品名，而非通用名
• 与疫苗接近
产品本身没有专利，生产工艺专利 用单位（Unit）衡量，单位之间不能换算 很容易得到，很难提纯，很难恒定
FDA 最新通告：
历史和发展（1）
•首次沉淀纯化 A型肉毒毒素 （H.Sommer) •Lammanna 首次分离出A 型肉毒素结晶
免疫应答反应具有记忆和强化功能
中和抗体使毒素失去作用
中和 抗体 非中和 抗体
非中和 抗体
中和 抗体
抗原测试方法（I）
WBA （Western Blot Analysis 蛋白印迹分析）
• 不能区分中和抗体和非中和抗体
ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay 酶联免 疫吸附试验)
肉毒素结构
50 KD
150 KD
COOH
NH2
S-S 100 KD Heavy Chain 重链 S S 与靶位受体 结合，促轻 链内转
LC 轻链
以锌肽链内切 酶实施毒效 NH2 血凝素维持毒素三维结构稳定 前体毒素－900 KD 复合体 HA (Haemagglutinin) ,血凝素 NTNH non-toxic nonhaemagglutinins 非血凝素蛋 白 影响结构因素： 热变性，碱性条件 空气/液体介面形成的气泡改变毒素 形态，氮气/二氧化碳 稀释至过低浓度
• 分析血标本中有无保妥适®抗体及其含量的敏感的体外 方法。 • ELISA不能区分保妥适®的中和抗体与非中和抗体
抗原测试方法（II）
MPA (Mouse-Protection Assay 小鼠保护试验)
• 是目前测试抗体的金标准 • 唯一能准确测试中和抗体的方法 • 价格昂贵、费时, 只有阴性和阳性之分
3
2
1
正常
0 0 4 8 12 16 20
注射后天数
DAS 量效关系 （对数值）
此图可用来比较不同产品的效力
平 均 DAS 峰 值
毒素剂量, U/kg
保妥适®
效力最高的肉毒素
Toxins 保妥适X® (n=6) 兰州BTX-A (n=6) Dysport® (n=3) Myobloc™ (n=5) ED50 ± SEM (U/kg) 3.4 ± 0.3 5.7 ± 0.3 16.2 ± 1.1 23.4 ± 1.4
2分 1分 0分 没变化 注射前 注射后
• 半数有效量
• DAS =2 时剂量
用DAS测试小鼠肌肉弱化程度
严重
4 0.5% BSA/Saline .5u/kg (BoTx-A) 1u/kg 5u/kg 10u/kg 30u/kg
Digit Abduction Score
Mean ± SEM (n=10)
• 氯， 加热85C5分钟
人与人不能传播
存在肉毒素抗毒素 （但对已经存在的症状无效）
高纯度的保妥适® 治疗不会导致肉毒中毒
肉毒中毒:
• 肉毒毒素导致的一种全身性的反应 致死剂量 (70kg 人) 静脉注射 3,000 单位