基因毒性杂质的控制

药学评价

应该根据现有的配方选择和生产技术，提供 生产方法的合理性。申请人应该指明涉及到 的所有具有基因毒性或有致癌性的化学物质， 如所用试剂、中间体、副产品等。更进一步， 在药物活性物质中没有出现的基因毒性反应 物和有基因毒性结构（alerting structure） 的物质，都应该被考虑。实际生产中尽量避 免使用该类物质。
——基因毒性杂质磺酸盐的风险评估


临床研究发现甲磺酸酯的DNA 烷基化作用会导致诱 变效应 ，其中甲磺酸甲酯和甲磺酸乙酯已有这方面 报导，因此有理由怀疑其它低分子量磺酸（如对甲 苯磺酸）的烷基酯可能也存在着类似的毒性影响。 尽管无数据表明这些酯对人的毒性影响，然后依然 有上述基因毒性物质以杂质的形式存在于含磺酸酯 类药物活性成分的药品中的潜在风险。 EMEA/44714/2008
可接受风险的摄入量


可接受其风险的摄入量一般通用的被定义为 Threshold of Toxicological Concern (TTC) 。具 体含义为：一个“1.5ug/day”的TTC值，即相当于 每天摄入1.5ug的基因毒性杂质，被认为对于大多数 药品来说是可以接受的风险（一生中致癌的风险小 于100000分之1）。按照这个阀值，可以根据预期的 每日摄入量计算出活性药物中可接受的杂质水平。 在特定的条件下一些基因毒性杂质也可以有较高的 阈值。如接触时间比较短等，这个需要根据实际情 况再进行推算。
基因毒性杂质的控制
目录

一、基因毒性杂质的相关概念
——什么是基因毒性杂质 ——基因毒性杂质的风险 ——可接受风险的摄入量（TTC）

二、TTC值的风险评估
——有实验依据的TTC值的确认 ——无实验依据的TTC值的确认 ——含有多个基因毒性杂质的评估 ——药学评估 ——毒理学评估 ——风险评估流程 ——TTC值的应用

含有多个基因毒性杂质的评估来自 单个基因毒性杂质可以参考文献来确定。 多个基因毒性杂质（3个以下）积累的风险相对于 单个杂质的风险上升不大，可以忽略。 药物中含有3个基因毒性杂质，不管结构是否相似， 在法规 中是允许的（只要有充分的数据）。 存在四个以及以上的基因毒性杂质的时候，需要根 据实际情况考虑。
必须要强调的是TTC是一个风险管理工具，它 使用的是概率方法，意思为：假如有一个基 因毒性杂质，并且我们对它的毒性大小不太 了解，如果它的每日摄入量低于TTC值，那么 它的致癌的风险将不会高于1×10-5的概率。 所以TTC不能被理解为绝对无风险的保障。

有实验依据的TTC值的确认 有足够的（实验性的）证据来支持阀值界定 的基因毒性杂质
——基因毒性杂质磺酸盐的风险评估 甲磺酸烷基酯，如甲磺酸甲酯（MMS）和甲 磺酸乙酯（EMS），是甲磺酸与甲醇，乙醇， 或其它低级醇形成的酯。特别是在以甲磺酸 盐或甲磺酸酯形式存在的药物活性成分中或 其合成过程中用到了甲磺酸的药物活性成分 中，甲磺酸烷基酯会被视为潜在杂质。 在以羟乙基磺酸盐，苯磺酸盐和对甲苯磺酸 盐形式存在的药物活性成分中也会发现类似 的磺酸烷基酯或芳基酯污染。需说明出现这 些污染的风险。


基因毒性杂质的风险

按照目前的法规来说，（体内）基因毒性物 质在任何摄入量水平上对DNA都有潜在的破坏 性，这种破坏可能导致肿瘤的产生。因此， 对于基因毒性致癌物，不能说“不存在明显 的阀值，或是任何的摄入水平都具有致癌的 风险”。
可接受风险的摄入量


对于那些可以与DNA进行反应的化合物，由于在较低的剂量 时机体保护机制可以有效的运行，按照摄入量由高到低所造 成的影响进行线性推断是很困难的。目前，对于一个给定诱 变剂，我们很难从实验方面证明它的基因毒性存在一个阀值。 特别是对某些化合物，它们可以与非DNA靶点进行反应，或 一些潜在的突变剂，在与关键靶位结合之前就迅速失去了毒 性。由于缺乏支持基因毒性阀值存在的有力证据，而使得我 们很难界定一个安全的服用量。 所以有必要采取一个新观点：确定一个可接受其风险的摄入 量。
药学评价


如果在合成路线、起始物料方面没有更好选择，则需要提供 一个正当的理由。就是物质中能引起基因毒性和致癌性的结 构部分在化学合成是不可避免的。 假如基因毒性杂质被认为是不可避免的，那么应该采取技术 手段尽可能的减少基因毒性杂质在产品中的含量，使其符合 安全的需要或使其降低到一个合理的水平。对于活性中间体、 反应物、以及其它化合物的化学稳定性都应该进行评估。 应该有合理的分析方法去检测和量化这些杂质的残留量。
对于这类有足够的证据来表明其基因毒性阀值的
化合物，可以参考“Q3C Note for Guidance on Impurities: Residual Solvents.”中2级溶剂 的规定，计算出了一个“允许的日摄入量” （PDE）。
无实验依据的TTC值的确认
没有足够的（试验性的）证据来支持阀值 界定的基因毒性杂质
什么是基因毒性杂质？
对于基因毒性杂质的定义主要是指：在以DNA反应 物质为主要研究对象的体内/体外试验中，如果发现 它们对DNA有潜在的破坏性，那可称之为基因毒性。 对没有进行体内实验的情况下，也可以根据关联系 做一些相关的体外实验去评估该物质在体内的毒性。 如果没有关联评估的，体外基因毒性物质经常被考 虑为假定的体内诱变剂和致癌剂。 GUIDELINE ON THE LIMITS OF GENOTOXIC IMPURITIES （EMEA/CHMP/QWP/251344/2006）
不能进行阀值鉴定的基因毒性杂质的可接受剂量
评价应该包括药学的和毒理学的评价。一般来说， 如果避免毒性是不可能的，那么药学的评价措施 应该以ALARP的 （ as low as reasonably practicable）控制水平为指导原则。
含有多个基因毒性杂质的评估
EMEA CHMP 结构不同的——单个杂质的限度应该小于1.5ug/day 结构相似的——杂质总和的限度应该小于1.5ug/day FDA（和EMEA类似） 单个杂质造成的癌症风险机率应该小于10-5 有相同作用机制的结构相似的杂质，其含量总和应该 参考1.5ug/day的限量进行评估。