(完整版)基因毒性杂质的评估与控制
ichm7基因毒性杂质评估和控制◆中英
ASSESSMENT AND CONTROL OF DNA REACTIVE(MUTAGENIC) IMPURITIES IN PHARMACEUTICALS TOLIMIT POTENTIAL CARCINOGENIC RISK为限制潜在致癌风险而对药物中DNA活性（诱变性）杂质进行的评估和控制M7Current Step 4 versiondated 23 June 2014This Guideline has been developed by the appropriate ICH Expert Working Group and has been subject to consultation by the regulatory parties, in accordance with the ICH Process. At Step 4 of the Process the final draft is recommended for adoption to the regulatory bodies of the European Union, Japan and USA.M7Document History 文件历史Current Step 4 version 现行版本第4阶段Legal Notice: This document is protected by copyright and may be used, reproduced, incorporated into other works, adapted, modified, translated or distributed under a public license provided that ICH's copyright in the document is acknowledged at all times. In case of any adaption, modification or translation of the document, reasonable steps must be taken to clearly label, demarcate or otherwise identify that changes were made to or based on the original document. Any impression that the adaption, modification or translation of the original document is endorsed or sponsored by the ICH must be avoided.The document is provided "as is" without warranty of any kind. In no event shall the ICH or the authors of the original document be liable for any claim, damages or other liability arising from the use of the document.The above-mentioned permissions do not apply to content supplied by third parties. Therefore, for documents where the copyright vests in a third party, permission for reproduction must be obtained from this copyright holder.ASSESSMENT AND CONTROL OF DNA REACTIVE (MUTAGENIC) IMPURITIES IN PHARMACEUTICALS TO LIMIT POTENTIALCARCINOGENIC RISK为限制潜在致癌风险而对药物中DNA活性（诱变性）杂质进行的评估和控制ICH Harmonised Tripartite GuidelineICH三方协调指南Having reached Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting on 5 June 2014, this Guideline is recommended for adoption to the three regulatory parties to ICHASSESSMENT AND CONTROL OF DNA REACTIVE (MUTAGENIC) IMPURITIES IN PHARMACEUTICALS TO LIMIT POTENTIALCARCINOGENIC RISK为限制潜在致癌风险而对药物中DNA活性（诱变性）杂质进行的评估和控制1. INTRODUCTION概述The synthesis of drug substances involves the use of reactive chemicals, reagents, solvents, catalysts, and other processing aids. As a result of chemical synthesis or subsequent degradation, impurities reside in all drug substances and associated drug products. While ICH Q3A(R2): Impurities in New Drug Substances and Q3B(R2): Impurities in New Drug Products (Ref. 1, 2) provides guidance for qualification and control for the majority of the impurities, limited guidance is provided for those impurities that are DNA reactive. The purpose of this guideline is to provide a practical framework that is applicable to the identification, categorization, qualification, and control of these mutagenic impurities to limit potential carcinogenic risk. This guideline is intended to complement ICH Q3A(R2), Q3B(R2) (Note 1), and ICH M3(R2): Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorizations for Pharmaceuticals (Ref. 3).原料药合成牵涉到使用活性化学物质、试剂、溶剂、催化剂和其它工艺助剂，导致在所有原料药及其制剂中会残留有化学合成或其降解产物、杂质。
【医药】如何控制基因毒性杂质
01、何为基因毒性杂质基因毒性杂质（或遗传毒性杂质，Genotoxic Impurity，GTI）是指能直接或间接损害DNA，引起DNA突变、染色体断裂、DNA重组及DNA 复制过程中共价键结合或插入，导致基因突变或癌症的物质（如卤代烷烃、烷基磺酸酯类等）。
潜在基因毒性杂质（Potential Genotoxic Impurity ，PGI）结构中含有与基因毒性杂质反应活性相似的基团（如肼类、环氧化合物、N-亚硝胺类等），通常也作为基因毒性杂质来评估。
基因毒性杂质主要来源于原料药合成过程中的起始物料、中间体、试剂和反应副产物。
此外，药物在合成、储存或者制剂过程中也可能会降解产生基因毒性杂质。
除此之外，有些药物通过激活正常细胞而产生基因毒性物质导致突变，如化疗药物顺铂等。
02、何为基因毒性杂质“警示结构”由于杂质结构的多样性，一般很难进行归类，因此，在缺乏安全性数据支持的情况下，法规和指导原则采用“警示结构”用来区分普通杂质和基因毒性杂质。
所谓“警示结构”，是指杂质中的特殊基团可能与遗传物质发生化学反应，诱导基因突变或者染色体断裂，因此具有潜在的致癌风险。
对于含有警示结构的杂质，应当进行（Q）SAR预测和体内外遗传毒性和致癌性研究，或者将杂质水平控制在毒理学关注阈值（TTC）之下。
但是含有警示结构并不能说明该杂质一定具有遗传毒性，而确认有遗传毒性的物质也不一定会产生致癌作用。
杂质自身性质和结构特点会对其毒性产生抑制或调节作用。
警示结构的重要性在于它提示了可能存在的遗传毒性和致癌性，为进一步的杂质安全性评价与控制指明方向。
（关于基因毒杂质警示结构的详细信息可参考欧盟发布的警示结构《Development ofstructure alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents》）。
03、基因毒性杂质严格控制的必要性基因毒性杂质最主要的特点是在极低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，导致基因突变并促使肿瘤发生。
基因毒性杂质的评估与控制
6. Istituto Superiore di Sanita (Italy) 7. Prous Institute (Spain) 8. Swedish Toxicology Science Research Center(Sweden)
1.临床使用剂量增加 2.用药时长显著增加 3.病情严重或危及生命的病患状态下采用较高可接 受摄入量，变为不那么严重的病患情况后，原有的 杂质可接受摄入量不再适当 4.使用新的给药途径 5.扩大使用患者群包括孕妇和（或）小儿
◆新的杂质被确知属于第一类或第二类诱变性杂
质
THREE
基因毒性杂质的评估
一、评估内容
五、杂质残留风险评估考量
基毒杂质清除因子计算表
代码
GTI
到API 步骤
3 2 1
反应活 性
1-100 X X
溶解性
1-10(100) X X
挥发性
1-10 X X
电离性
5 X X
消除因 子/步
XXX
总消除因 子
清除 原理
Xx,xxx,xxx
参考文献： Teasdale A, Elder D, Chang S-J, et al. Risk assessment of genotoxic impurities in new chemical entities: strategies to demonstrate control[J]. Org Process Res Dev, 2013, 17: 221-230.
FDA
2008 年签发《原料药和成品药中遗传 毒性和致癌性杂质，推荐方法》
内容和EMA指南基本一致，主要包括： ◆ 原料药和制剂中的基因毒性杂质生 成的预防办法
ICH M7step4基因毒性杂质评估和控制◆中英
请联系网站删除只供学习与交流资料收集于网络，如有侵权IMPURITIESCONTROL OF DNA REACTIVE(MUTAGENIC) ASSESSMENT ANDPOTENTIAL RISKCARCINOGENIC IN PHARMACEUTICALS TOLIMITDNA为限制潜在致癌风险而对药物中活性（诱变性）杂质进行的评估和控制 M7Step 4 version Currentdated 23 June 2014This Guideline has been developed by the appropriate ICH Expert Working Group and has been subject to consultation by the regulatory parties, in accordance with the ICH Process. At Step 4 of the Process the final draft is recommended for adoption to the regulatory bodies of the European Union, Japan and USA.只供学习与交流．资料收集于网络，如有侵权请联系网站删除只供学习与交流M7Document History 文件历史阶段Current Step 4 version 现行版本第4reproduced, be used, copyright is protected by and may document Notice: Legal This incorporated into other works, adapted, modified, translated or distributed under a public license provided that ICH's copyright in the document is acknowledged at all times. In case of any adaption, modification or translation of the document, reasonable steps must be taken to clearly label, demarcate or otherwise identify that changes were made to or based on the original document. Any impression thatthe adaption, modification or translation of the original document is endorsed or sponsored by the ICH must be avoided.只供学习与交流．请联系网站删除只供学习与交流资料收集于网络，如有侵权The document is provided as is without warranty of any kind. In no event shallthe ICH or the authors of the original document be liable for any claim, damagesor other liability arising from the use of the document.parties. third content supplied by apply above-mentioned The permissions do not to for party, permission third in copyright where for Therefore, documents the vests a reproduction must be obtained from this copyright holder.只供学习与交流．请联系网站删除只供学习与交流资料收集于网络，如有侵权IMPURITIES(MUTAGENIC) OF DNA REACTIVE ASSESSMENT AND CONTROLRISKLIMIT IN PHARMACEUTICALS TO POTENTIALCARCINOGENIC活性（诱变性）杂质进行的评估和控制为限制潜在致癌风险而对药物中DNA ICH Harmonised Tripartite Guideline 三方协调指南ICH Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting Having reachedregulatory three on 5 June 2014, this Guideline is recommended for adoption to the parties to ICH资料收集于网络，如有侵权请联系网站删除只供学习与交流只供学习与交流．资料收集于网络，如有侵权请联系网站删除只供学习与交流IMPURITIESDNA REACTIVE (MUTAGENIC) ASSESSMENT AND CONTROL OFRISKPHARMACEUTICALS TO LIMIT POTENTIALCARCINOGENIC IN活性（诱变性）杂质进行的评估和控制为限制潜在致癌风险而对药物中DNA概述1. INTRODUCTIONreagents, chemicals, of reactive drug substances involves the use of The synthesis solvents, catalysts, and other processing aids. As a result of chemical synthesis associated and drug substances degradation, impurities reside in all or subsequent drug products. While ICH Q3A(R2): Impurities in New Drug Substances and Q3B(R2): and for qualification guidance (Ref. 1, 2) provides Impurities in New Drug Products those provided for impurities, limited guidance is control for the majority of the impurities that are DNA reactive. The purpose of this guideline is to provide a categorization, the identification, is applicable to practical framework that potential limit mutagenic these impurities to qualification, and control of carcinogenic risk. This guideline is intended to complement ICH Q3A(R2), Q3B(R2) (Note 1), and ICH M3(R2): Nonclinical Safety Studies for the Conduct of HumanClinical Trials and Marketing Authorizations for Pharmaceuticals (Ref. 3).导致在所有原催化剂和其它工艺助剂，原料药合成牵涉到使用活性化学物质、试剂、溶剂、新原料药中的杂质Q3A(R2)料药及其制剂中会残留有化学合成或其降解产物、杂质。
基因毒性杂质的控制
在某些特定情况下，TTC值高于1.5 μ g/day 也是可以接受 的，比如药品的短期接触，即治疗某些生命预期在5年以下 的某些严重疾病，或者这种杂质是一种已知物质，人类在其 他方式上对它的摄入会更高（比如在食品上）。有些基因毒 性杂质同时也是一种体内代谢产物，对它的评价也要以对代 谢产物的接受性为基础。 基因杂质的浓度限度以ppm为单位，公式如下： Concentration limit (ppm) = 1.5 μ g / daily dose
——基因毒性杂质磺酸盐的风险评估
临床研究发现甲磺酸酯的DNA 烷基化作用会导致诱 变效应 ，其中甲磺酸甲酯和甲磺酸乙酯已有这方面 报导，因此有理由怀疑其它低分子量磺酸（如对甲 苯磺酸）的烷基酯可能也存在着类似的毒性影响。 尽管无数据表明这些酯对人的毒性影响，然后依然 有上述基因毒性物质以杂质的形式存在于含磺酸酯 类药物活性成分的药品中的潜在风险。 EMEA/44714/2008
不能进行阀值鉴定的基因毒性杂质的可接受剂量
评价应该包括药学的和毒理学的评价。一般来说， 如果避免毒性是不可能的，那么药学的评价措施 应该以ALARP的 （ as low as reasonably practicable）控制水平为指导原则。
含有多个基因毒性杂质的评估
EMEA CHMP 结构不同的——单个杂质的限度应该小于1.5ug/day 结构相似的——杂质总和的限度应该小于1.5ug/day FDA（和EMEA类似） 单个杂质造成的癌症风险机率应该小于10-5 有相同作用机制的结构相似的杂质，其含量总和应该 参考1.5ug/day的限量进行评估。
——基因毒性杂质卤代烃的风险评估
有数据表明氯乙烷、氯甲烷为基因毒性杂质， 因此有理由怀疑其他低分子卤代烃类也有类 似的作用。在生产中应该对其进行相应的控 制。
ICH M7(step4)基因毒性杂质评估和控制◆中英剖析
ASSESSMENT AND CONTROL OF DNA REACTIVE(MUTAGENIC) IMPURITIES IN PHARMACEUTICALS TOLIMIT POTENTIAL CARCINOGENIC RISK为限制潜在致癌风险而对药物中DNA活性（诱变性）杂质进行的评估和控制M7Current Step 4 versiondated 23 June 2014This Guideline has been developed by the appropriate ICH Expert Working Group and has been subject to consultation by the regulatory parties, in accordance with the ICH Process. At Step 4 of the Process the final draft is recommended for adoption to the regulatory bodies of the European Union, Japan and USA.M7Document History 文件历史The document is provided "as is" without warranty of any kind. In no event shall the ICH or the authors of the original document be liable for any claim, damages or other liability arising from the use of the document.The above-mentioned permissions do not apply to content supplied by third parties. Therefore, for documents where the copyright vests in a third party, permission for reproduction must be obtained from this copyright holder.ASSESSMENT AND CONTROL OF DNA REACTIVE (MUTAGENIC) IMPURITIES IN PHARMACEUTICALS TO LIMIT POTENTIALCARCINOGENIC RISK为限制潜在致癌风险而对药物中DNA活性（诱变性）杂质进行的评估和控制ICH Harmonised Tripartite GuidelineICH三方协调指南Having reached Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting on 5 June 2014, this Guideline is recommended for adoption to the three regulatory parties to ICHASSESSMENT AND CONTROL OF DNA REACTIVE (MUTAGENIC) IMPURITIES IN PHARMACEUTICALS TO LIMIT POTENTIALCARCINOGENIC RISK为限制潜在致癌风险而对药物中DNA活性（诱变性）杂质进行的评估和控制1. INTRODUCTION概述The synthesis of drug substances involves the use of reactive chemicals, reagents, solvents, catalysts, and other processing aids. As a result of chemical synthesis or subsequent degradation, impurities reside in all drug substances and associated drug products. While ICH Q3A(R2): Impurities in New Drug Substances and Q3B(R2): Impurities in New Drug Products (Ref. 1, 2) provides guidance for qualification and control for the majority of the impurities, limited guidance is provided for those impurities that are DNA reactive. The purpose of this guideline is to provide a practical framework that is applicable to the identification, categorization, qualification, and control of these mutagenic impurities to limit potential carcinogenic risk. This guideline is intended to complement ICH Q3A(R2), Q3B(R2) (Note 1), and ICH M3(R2): Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorizations for Pharmaceuticals (Ref. 3).原料药合成牵涉到使用活性化学物质、试剂、溶剂、催化剂和其它工艺助剂，导致在所有原料药及其制剂中会残留有化学合成或其降解产物、杂质。
(完整版)基因毒性杂质的评估与控制
杂质 来源
降解杂质
加速试验、长期试验、光降 解、强制降解试验
环境污染
三、基因毒性杂质识别
工艺杂质
实际杂质
潜在杂质
API中实际观察到>ICH Q3A 报告限（0.05%）工艺杂质
1）合成API过程：起始物料，中间体，化学试剂 2）风险评估可能带入API中的，存在于起始物料，中间体中已识别 的杂质，以及合理机理预测产生的副产物（对于工艺早期杂质携带 入API的风险可忽略，但要提供基于风险论证的表明哪步后应该评估 杂质的潜在突变性） 3）对后工艺引入的起始物料，评价起始物料合成最后一步的潜在基 因毒性杂质
2018年
华海药业生产的缬沙坦原料药中含有微量基因毒性杂质N,N-二甲 基亚硝胺（NDMA），缬沙坦及其相关制剂从欧洲、美国和中国市 场被召回。
2018年
印度Torrent制药生产的缬沙坦片剂中也检测出含有NDMA，该公司 也从美国市场上自愿召回了14批相关药品。
二、相关概念
何为基因毒性杂质？
基因毒性杂质，也称遗传毒性杂质，通常指较低水平可直接造成DNA损伤，进而导致DNA突变， 因此可能引发癌症的DNA反应性物质。
EMA
2006年颁布《基因毒性杂质限度指南》
2010年发布《遗传毒性杂质限度指导 原则问答》 ◆为限制新活性物质中的基因毒性杂 质提供了解决问题的框架和具体方案。
◆新药必须进行基因毒性杂质分析
◆对于现有药品，不强制进行基因毒 性杂质分析评估
◆对已上市产品进行化学合成变更或 仿制药上市前，需对合成路线、过程 控制、杂质概括评价并与现有产品对 比，以确定未引入新的或更高水平的 基因毒性杂质
降解杂质
长 期 稳 定 性 试 验 ， API 中 观 察 到>ICH Q3A报告限降解产物
基因杂质的评估和控制 ICH M7
（细菌诱变呈阳性*，无啮齿动物 TTC）
rodents》。或进入 The Carcinogenic Potency
致癌数据
Database (CPDB)，里面有 1547 种致癌物质的列
3
警示结构，与原料药结构无关，无 控制不高于可接受限度（适当的
诱变数据
TTC）或检测细菌诱变含量：
表，结构式，CAS 号，作用部位，TTC 值等一系
基因杂质的评估和控制 ICH M7
1 概述
1 概述
ICH Q3A(R2) 新原料药中的杂质 ICH Q3B(R2) 新制剂中的杂质
关于主要杂质定性和控制的指南
ICH M3(R2) 药物人用临床试验和上市许可中的非临床安全性研究
EMA《遗传毒性杂质限度指导原则》
ICH M7 为限制潜在致癌风险而对药物中DNA活性（诱变性）杂质进行的评估和控制 目的：提供使用框架，以应用于这些诱变杂质的鉴别、分类、定性和控制，对潜在致癌风险进行了控制。 强调：在建立诱变性杂质水平时考虑安全性和质量风险管理两方面 人用条件下，给出对原料药或制剂中残留或可能残留的诱变性杂质评估和控制的建议
➢ 如果有足够后续试验，可由单独的体外试验结果，可以对它的体内关联性进行评估。
➢ 若缺乏这些信息时，体外基因毒性物质经常被考虑为假定的体内诱变剂和致癌剂。
----摘自EMA《毒性杂质限度
指南》
✓ 为何重点研究基因毒性杂质？ 基毒杂质特点：很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤发生。
补充
1 概述
✓ 何为基因毒性杂质、诱变杂质（Genotoxic Impurities，Mutagenic Impurities）？
基因毒性杂质（或遗传毒性杂质，Genotoxic Impurity ，GTI）是指化合物本身直接或间接损伤细胞DNA，产生基因突变或体内
ICHM7(step4)基因毒性杂质评估和控制◆中英
ASSESSMENT AND CONTROL OF DNA REACTIVE(MUTAGENIC) IMPURITIES IN PHARMACEUTICALS TOLIMIT POTENTIAL CARCINOGENIC RISK为限制潜在致癌风险而对药物中DNA活性（诱变性）杂质进行的评估和控制M7Current Step 4 versiondated 23 June 2014This Guideline has been developed by the appropriate ICH Expert Working Group and has been subject to consultation by the regulatory parties, in accordance with the ICH Process. At Step 4 of the Process the final draft is recommended for adoption to the regulatory bodies of the European Union, Japan and USA.M7Document History 文件历史The document is provided "as is" without warranty of any kind. In no event shall the ICH or the authors of the original document be liable for any claim, damages or other liability arising from the use of the document.The above-mentioned permissions do not apply to content supplied by third parties. Therefore, for documents where the copyright vests in a third party, permission for reproduction must be obtained from this copyright holder.ASSESSMENT AND CONTROL OF DNA REACTIVE (MUTAGENIC) IMPURITIES IN PHARMACEUTICALS TO LIMIT POTENTIALCARCINOGENIC RISK为限制潜在致癌风险而对药物中DNA活性（诱变性）杂质进行的评估和控制ICH Harmonised Tripartite GuidelineICH三方协调指南Having reached Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting on 5 June 2014, this Guideline is recommended for adoption to the three regulatory parties to ICHASSESSMENT AND CONTROL OF DNA REACTIVE (MUTAGENIC) IMPURITIES IN PHARMACEUTICALS TO LIMIT POTENTIALCARCINOGENIC RISK为限制潜在致癌风险而对药物中DNA活性（诱变性）杂质进行的评估和控制1. INTRODUCTION概述The synthesis of drug substances involves the use of reactive chemicals, reagents, solvents, catalysts, and other processing aids. As a result of chemical synthesis or subsequent degradation, impurities reside in all drug substances and associated drug products. While ICH Q3A(R2): Impurities in New Drug Substances and Q3B(R2): Impurities in New Drug Products (Ref. 1, 2) provides guidance for qualification and control for the majority of the impurities, limited guidance is provided for those impurities that are DNA reactive. The purpose of this guideline is to provide a practical framework that is applicable to the identification, categorization, qualification, and control of these mutagenic impurities to limit potential carcinogenic risk. This guideline is intended to complement ICH Q3A(R2), Q3B(R2) (Note 1), and ICH M3(R2): Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorizations for Pharmaceuticals (Ref. 3).原料药合成牵涉到使用活性化学物质、试剂、溶剂、催化剂和其它工艺助剂，导致在所有原料药及其制剂中会残留有化学合成或其降解产物、杂质。
基因杂质的评估和控制 ICH M7
计算十万分之一概率单致个癌杂质剂的可量接，受日将总摄该入量值除以50,000：
21.治3m疗期g/kg÷50,0≤10月0 = 0.42μ＞g1-/1k2g月.
＞1-10年
＞10年到终生
日计总摄算入量人（类μg/天每）日总摄120入量：0.422μ0g/kg×50kg1体0 重 = 21.3μ1.5g/
----摘自EMA《毒性杂质限度指南》
2
第 5 诱变杂质的评估
页
和控制
适用范围
研发期间和上市申报期间的新原料药和新 制剂的杂质
已上市药物的批准后申报，已经之前已批 准上市的制剂中同原料药生产的另一制剂的
新上市申报
原料药合成变更，导致产生新杂质或已有杂质可接受标准增加
生配物方变/更生、物组分技变更术或制生产品工艺、变更肽，类导致、产生寡新核的降苷解产酸物或、已有
为在何以重DN点A研反究应基物因质毒为性主杂要质研？究对象的体内体外试验中，如 果基发毒现杂它质们特对点D：NA很具低有浓潜度在时的即破可坏造性成，人及体可遗称传之物为质基的因损毒伤，
性进。而导致基因突变并可能促使肿瘤发生。
如果有足够后续试验，可由单独的体外试验结果，可以对它的体内关联性进行评估。 若缺乏这些信息时，体外基因毒性物质经常被考虑为假定的体内诱变剂和致癌剂。
步骤中的潜在诱变性杂质
已知结构和这些潜在杂质均按照第6部分要求评估其潜在诱变性
5.2 降解产物
原料药和制剂中的潜在降解产物是指经过合理推测，在长期存储
6
第 12 诱变杂质的评估
页
和控制
危害性评估要素
采用数据库和诱变以及 细菌诱变数据文献检索 对实际和可能杂质进行 分析，根据分类表将其 分类为1类、2类或5类； 若无法获得这样的分类 数据，则应进行结构-活 性关系（SAR未以）发得现出评警结示论估结无构诱。，变足可
基因毒性杂质控制
(4) The observed level and proposed acceptance criterion for the impurity do not exceed the level that has been adequately evaluated in toxicity studies. 杂质的检测水平及拟定限度不超过经过充分的毒理学研究的水平。
（2）特定限度控制策略
• 计算：已知致癌活性（如半数致癌剂量TD50），线性外推可接受限度，按十万分之 一风险计算，TD50/50000，据此计算限度(见第16页，note4,环氧乙烷)；
• 参考：如有化学结构相似，且特定限度已确定的化合物，在提供结构相似合理性 及支持数据前提下，可参考计算限度；
• 计算：如前例，已知NOEL，计算杂质的PDE，结合每日最大用药剂量计算限度；
➢ 方法3：起始原料或中间体标准或中控过程中控制在可接受限度以上；
明确杂质的去向及清除过程； 根据实验室研究，成品残留在可接受限度的30%以下（推荐加标试验）； 必要时有中试或商业化批数据支持。
➢ 方法4：充分理解工艺参数和影响杂质残留因素，有足够信心保证原 料药中残留在可接受限度以下，不需检测（不定入任何标准）。
结论：按一般杂质控制。
三、基因毒性杂质的分类
需充分检索和对比文献后，确定控制策略！
三、基因毒性杂质的控制
4、基因毒性杂质（分类1、2和3）的限度
（Risk characterization M7 第7页）
（1）基于TTC的控制
一般为长期用药（＞10年）、杂质无致癌性数据（分类2和3）； 杂质控制水平为1.5μg/日；
摘自：FDA Guidance for Industry ANDAs: Impurities in Drug Substances 第4页
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序号 1 2 3 4
名称 Toxicological Data Network Toxicology Literature Online U.S.Food and Drug Administration National Instirute for Health
简称 TOXLINE TOXLINE
FDA NIH
1. 美 国 PhRMA 发 布 白 皮书，提出阶段化TTC 概念。
2.EMA 颁 布 《 基 因 毒 性杂质限度指南》。
ICH M7公布，总结构 效 关 系 （ Q ） SAR 和 毒理学关注阈值 （TTC）评估。
国家药典委员会《遗传 毒性杂质控制指导原则
》（征求意见稿）。
二、官方指南：EMA及FDA
◆上市产品已建立其总体控制策略和质量标准后 所获得的新的相关杂质危害数据
◆新的杂质被确知属于第一类或第二类诱变性杂 质
THREE
基因毒性杂质的评估
一、评估内容 存在
判断
分类
来源
评估内容
评估
二、杂质来源
工艺杂质
起始物料及其杂质，溶剂及 其杂质，中间体，副产物，
催化剂，辅料杂质
生产设备及包材 引入杂质
Leadscope
MultiCASE
NTP PAN Pharma Pendium RTECS ToxNet /ChemID Plus TRACE from BIBRA VITIC from Lhasa Limited
特点 公开，毒性物质及疾病登记，包括危害性评价的毒理学研究资料 公开，包括化学致癌物、结构及试验数据，1985—2011 阶段研究 公开，1980—2011，致癌性数据库 公开，可按结构查询的毒性数据库，包括来自CPDB， ISSCAN 等数据库的信息 公开，欧洲化学品信息 商用，包括Gene-Tox 和CCRIS 公开，美国环保局公布、经专家审评过的3 000 种化学物质的致突变性研究结果 公开，美国国立癌症研究所 公开，国际化学品安全性项目总结 公开，美国环保署用以人群健康风险评价，着重在危害确认及剂量反应关系评价 公开，化学致癌物，包括结构及试验数据 公开，日本现有化学品数据库，包括高生产容量化学品( High production volume chemicals)
2018年
华海药业生产的缬沙坦原料药中含有微量基因毒性杂质N,N-二甲 基亚硝胺（NDMA），缬沙坦及其相关制剂从欧洲、美国和中国市 场被召回。
2018年
印度Torrent制药生产的缬沙坦片剂中也检测出含有NDMA，该公司 也从美国市场上自愿召回了14批相关药品。
二、相关概念
何为基因毒性杂质？
基因毒性杂质，也称遗传毒性杂质，通常指较低水平可直接造成DNA损伤，进而导致DNA突变， 因此可能引发癌症的DNA反应性物质。
FDA发布《原料药和成 品药中遗传毒性和致 癌性杂质推荐方法》 CHMP安全工作组发布 Q&A，提出决策树。
CFDA 修 订 《 药 物 遗 传毒性研究技术指 导原则》用于指导 和规范药物遗传毒 性研究。
2000 2002 2200704 2006 2008 2017 2018 22002109
CPMP 发 布 Position paper on the limits of genotoxic impurities
LARC
8
National Center for Biotechnology Information
NCBI(PubMed)
9
National Toxicology Program
NTP
毒理学数据库
数据库 ATSDR CCRIS CPDB DSSTox ECHA EX Pub Gene-Tox IARC IPS INCHEM IRIS ISSCAN JECDB
EMA
2006年颁布《基因毒性杂质限度指南》
2010年发布《遗传毒性杂质限度指导 原则问答》 ◆为限制新活性物质中的基因毒性杂 质提供了解决问题的框架和具体方案。
◆新药必须进行基因毒性杂质分析
◆对于现有药品，不强制进行基因毒 性杂质分析评估
◆对已上市产品进行化学合成变更或 仿制药上市前，需对合成路线、过程 控制、杂质概括评价并与现有产品对 比，以确定未引入新的或更高水平的 基因毒性杂质
适用 范围
适用于
◆ 研发期间和上市申报期间的新原料药和新制剂提供指南 ◆ 已上市药物的批准后申报以及之前已经批准上市的制剂中的同样原料药生产的另一
制剂新上市申报：1）原料药合成变更，导致产生新杂质或已有杂质可接受标准增加； 2）配方变更、组分变更或生产工艺变更，导致产生新的降解产物或已有降解产物可接 受标准增加；3）指征变更或给药方案变更，导致可接受癌症风险水平受到重大影响
◆ 药物合成中首次使用的辅料
不适用于
◆ 以下类型的原料药和制剂：生物/生物技术制品；肽类；寡核苷酸；放射药物；发
酵产品；草药制品；动物或植物来源的粗品
◆ ICH S9中所定义的晚期癌症用原料药和制剂 ◆ 已上市药物中使用的辅料、调味剂、着色剂和香料 ◆ 药物包材中的可浸出杂质
四、ICH M7（上市产品应考虑的问题）
相关概念
GTI：genotoxic impurities 基因毒性杂质 PGI：potentially genotoxic impurities 潜在基因毒性杂质
TWO
官方指南
一、法规速览
EMA率先开始关注基 因毒性杂质（磺酸酯
类化合物）。
EMA发布《基因毒性 杂质限度指南》 （草案），首次提 出毒理学关注阈值 （TTC）限度。
基因毒性杂质的评估与控制
目录/Contents
01
背景及概述
02
官方指南
03
基因毒的控制
05
举例分析
ONE
背景及概述
一、近年来基因毒性事件
基毒 事件
2007年
欧洲药品管理局（EMA）发现抗艾滋病药物Viracept中含有高剂量 的基因毒性杂质甲磺酸乙酯，Viracept从欧洲市场被召回。
危害程度评估
八、软件模拟
以专家规则为基础和以统计学为基础的互补模拟系统：
QSAR 供应商
1. Lhasa Limited (UK)
2. MultiCASE Inc (USA)
3. Leadscope Inc (USA)
4. Istituto di Ricerche Farmacologiche MarioNegri IRCCS (Italy)
QSAR 工具
a. Derek Nexus b. Sarah Nexus c. CASE Ultra statistical-based d. CASE Ultra rulebased e. Leadscope statistical-based f. Leadscope rule-based
◆范围：涉及制剂（如：成分、生产工艺、剂型） 变更时
◆需评估：所有新的诱变性降解物；已有诱变性 降解产物更高的可接受标准
◆不建议评估：原料药未发生变更
◆不需评估：制剂生产场所变更
◆已上市药品临床应用变更拒收情节包括：重新评 估诱变杂质限度时 1.临床使用剂量增加 2.用药时长显著增加 3.病情严重或危及生命的病患状态下采用较高可接 受摄入量，变为不那么严重的病患情况后，原有的 杂质可接受摄入量不再适当 4.使用新的给药途径 5.扩大使用患者群包括孕妇和（或）小儿
API中杂质残留风险评估考量： 1）化学稳定性；2）理化性质：挥发性，水/脂溶性溶解性，极性，pH-依赖电 离性；3）杂质产生/使用步骤；4）杂质到API之间的工艺化学反应和纯化性质
API中存在风 险可忽略
忽略风险
杂质在API中存 在的风险程度
不确定
危害程度评估
五、杂质残留风险评估考量
基毒杂质清除因子计算表
FDA
2008年签发《原料药和成品药中遗传 毒性和致癌性杂质，推荐方法》
内容和EMA指南基本一致，主要包括：
◆原料药和制剂中的基因毒性杂质生 成的预防办法
◆基因毒性杂质的分析方法、处理方 法和减少方法
◆上市申请和临床研究申请的可接受 限度
◆草药、原料药和制剂中基因毒性杂 质评估指南
三、ICH M7（适用范围）
公开，来自CCRIS，GENE-TOX，CPDB 的信息 商用，来自毒理及营养学杂志、官方及监管部门发表文章及评价信息 商用，15 000 项致癌试验及95 000 项Ames 结果，包括美国国立癌症研究所( IARC) ，欧洲化学 品管理局( IUCLID) 及美国国家毒理研究计划( NTP) 的信息
商用，遗传毒性及致癌性数据
QSAR 模型练习数据，包括FDA，GENETOX，NTP，CCRIS and IARC． 等公开及受知识产权 保护的致突变性及致癌性数据
公开，美国国家毒理研究计划 公开，杀虫剂数据库 商用，FDA及EMA 批准文件中的毒性数据
商用，包括3 724 种化合物的10 517 项致癌性研究及13 343 种化合物的46 385 项致突变性研究。
六、警示结构
七、毒理数据
毒理数据获取
◆毒理学实验 ◆毒理学计算软件 ◆毒理学数据库 ◆已有文献报道
◆ The Carcinogenic Potency Database （CPDB） ◆ 联合国粮农组织/世界卫生组织食品添加剂专家委员会评价（JECFA） ◆ 加利福利亚州65号提案（安全饮用水和有毒物质强制法令） ◆ 全程欧洲化学品管理局（ECHA）
5. LMC - Bourgas University (Bulgaria) 6. Istituto Superiore di Sanita(Italy) 7. Prous Institute (Spain) 8. Swedish Toxicology Science Research Center(Sweden) 9. Fujitsu Kyushu Systems Limited (Japan) 10. IdeaConsult Ltd. (Bulgaria) 11. Molecular Networks GmbH and AltamiraLLC (USA) 12. Simulations Plus, Inc (USA)