循证医学-治疗性研究证据的评价和应用-2012-(研)-新
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随机化隐藏即研究者只按随机化设计的顺序号纳入患者 ，执行者不知 道患者将接受何种治疗
多中心区组随机化示例（5家医院，240个病人）
（2）研究对象随访时间是否足够长？ 所有纳入的研究对象是否均进行了随访？ 研究对象随访是否完整，对于决定结果评定的可靠性十分重要
随访时间应该根据不同疾病有足够的长度 失访的定义 指在试验某一时间点上，需要测定患者结果时，却不能找到该患者。 失访对结果评定的影响 (失访率超过20％，研究的结果不可信) 失访病例在10％—20％之间，可试行将观察组丢失的病例数计入无效， 而对照组丢失的病例数作为有效，重新作统计学处理并计算其差异， 如仍具有临床和统计学意义，则结果仍有真实性及应用价值
治疗性研究证据的评价与应用
南昌大学公共卫生学院
黄 鹏
INDIVIDUAL STUDIES
Read the article and decide: Are the results of this therapy article valid? Are the valid results of this therapy study important? Can we apply this valid, important evidence about this therapy in caring for our patient?
是否采用盲法
（4）是否采用盲法 盲法是指患者、医师或研究者不知道患者接受的是治 疗措施还是对照措施； 对于结果变量是主观评价的指标时尤为重要。
对于结果变量是客观性指标时，不采用盲法可能会影响对照组 的依从性。
需考虑伦理问题。
除试验方案不同外,各组患者接受的其他治疗方法是否相同
（5）除干预措施外，两组治疗的一致性对研究结果的真实性有很大影响
What is the magnitude of the treatment effect? 效应有多大？ How precise is the estimate of the treatment effect? 效应有多精确？
（1）干预措施的治疗效应如何
两组的RR 会怎样？
（2）样本量是否足够大
7.主要统计方法（main bio-statistic methods） 计量资料用t检验测出P值；计数资料用卡方检验计算χ2值；部分 资料根据需要，用精确概率法求出P值。 8.主要的研究结果（main research results），包括基线情况、临 床疗效及不良反应等结果的比较。 一般资料：试验组119例，对照组121例。2组的病例数、年龄、 性别、身高、体重、病情严重程度、用药天数等基本情况差异无 统计学意义( P> 0.05)，具有良好可比性。
（6）除试验方案不同外,各组患者接受的其他治疗方法是否相同
沾染(contamination)
当对照组额外接受了治疗组措施或其他有利的治疗，结果人为地夸大了对 照组的疗效。 例：在观察应用小剂量阿司匹林预防暂时性脑缺血发作及脑卒中的研究中， 可能因对照组成员多次应用阿司匹林治疗感冒而出现沾染。
（7）组间基线是否可比
注射用硫酸头孢噻利
原文剖析
1.研究目的（objective）及背景（background） 目的：评价硫酸头孢噻利(第4代头孢类抗生素)治疗临床常见致 病菌引起的呼吸、泌尿系统细菌感染性疾病的疗效和安全性。 背景：硫酸头孢噻利(第4代头孢类抗生素) 是由日本Fujisawa公 司于1998年开发上市的新型第4代注射用头孢菌素，为细胞壁合 成抑制剂。对革兰阳、阴性致病菌包括金葡菌和绿脓杆菌具有很 好的疗效。临床上主要用于治疗各种敏感菌所引起的呼吸道、泌 尿道、胆道、腹腔及皮肤软组织感染。 2.研究设计（design）方案（随机、对照、盲法……） 用多中心、区组随机化、单盲对照试验方法。 3.研究场所（setting） 本文未作交待。
1、Are the results of this therapy article valid?
1）研究对象是否随机分配？是否隐藏了随机分配方案？ 2）研究对象随访时间是否足够长？所有纳入的研究对象是否均进 行了随访？ 3）是否根据随机分组的情况对所有患者进行结果分析(是否采用 意向分析法分析结果)？ 4）是否对患者和医师采用盲法？ 5）除试验方案不同外，各组患者接受的其他治疗方法是否相同？ 6）组间基线是否可比？
6.主要结果的测量指标（main outcome）：根据干预措施拟达到 的主要目的及主要效果所设计测量指标（中间的或终末的等）
临床观察：症状、体征、不良反应。 实验室及辅助检查：血常规、尿常规、肝肾功能试验（ALT、 AST、ALP、TbiL、DbiL、BUN、Cr、Glu）、心电图检查。 细菌学检查：细菌培养；用纸片法，做头孢噻利、头孢吡肟、左 氧氟沙星、亚安培南、阿米卡星、阿莫西林6种药物的药物敏感 试验；统一进行以上6种药物MIC测定。 临床疗效：根据痊愈和显效病例计算其有效率。 细菌学疗效：按病原菌清除、部分清除、替换、再感染和未清除 进行5级评定。 药物不良反应评价：统计药物不良反应和不良事件的发生率。
干扰(co-intervention)
当治疗组额外接受了有利的治疗，结果人为地夸大了该治疗措施的有效性
例1：在考核促肝细胞生长素对重症肝炎的治疗中，与对照组相比，治疗
组得到较多的血制品从而影响了疗效的真实性。 例2：在非盲法对照试验中有意无意地对试验组患者加强指导、咨询、
帮助，导致增加了直接影响最终结局的结果。
4.研究对象（research subjects） 诊断标准 本文未作交待
纳入标准（including criteria） 为住院患者及依从性较好的门诊患者；疾病诊断以全国高等医学院校统 编教材《内科学》第6版为标准。年龄18～65岁，性别不限；根据临床 症状、体征和实验室检查，确诊为急性细菌性感染，且感染程度以中、 重度感染为主；于试验前72h内未接受抗生素治疗或抗生素治疗无效且 细菌培养仍阳性的患者，且单独接受该药治疗者；80%以上病例有细菌 学诊断证实。所有受试者均为经充分告知并签署知情同意书。 排除标准（excluding criteria） 对青霉素、头孢菌素类药物过敏者；患有明显肝脏疾病,或肝功能检查异 常(ALT、AST超过正常值的115倍)；有肾功能不全(肌酐≥2 mg.dL-1 或≥177μmol.L -1 )；心功能3级以上、血液系统疾病者；中枢神经系 统疾病,癫痫者;精神状态不能很好合作者；危重感染不宜单独用药者； 妊娠期和哺乳期妇女；晚期肿瘤患者；对本品或对照药耐药的致病菌感 染者；3个月内参加过其他任何药物试验。
脱落标准（fall off criteria） 本文未作交待
所有填写了知情同意书并筛选合格进入随机化 试验的受试者，无论何时何因退出，只要没有完成 方案所规定的观察项目，均为脱落病例，未满一个 疗程症状消失自行停药者，不作为脱落病例。
样本含量（sample size） 入组病例共244 例，呼吸道感染122 例。泌尿道感染122例，共 淘汰病例4例，试验组3例，对照组1例，其中因药物过敏反应退 出者2例，因年龄不符合要求退出为2例。完成病例240例，其中: 试验组119例，对照组121例。
5.干预措施（intervention）：如试验组与对照组的干预措施（或 药物），施行方法、制剂、疗程……
给药剂量两组分别为：注射用硫酸头孢噻利和注射用头孢他啶， 均以1g稀释于5%葡萄糖或0.9%氯化钠注射液100mL中，静脉 滴注或2g稀释于5%葡萄糖或0.9%氯化钠注射液250mL中静脉 滴注。一般感染每日2g，重度感染可增至每日4g，均分2次静脉 滴注，1h以上滴注完毕不得使用注射用水溶解。疗程均为7～14 天，最短疗程不少于5天。
细菌学疗效比较：
两组细菌培养阳性率分别为52.10%和51.24%，治疗后细菌清除 率分别为100%和98.31%，两组细菌培养阳性率、清除率比较在 统计学上无显著差异（P>0.05）。（E:Eradication-病原菌清除； P:Persistence-部分清除； C:Colonization-替换； R:Reinfection再感染）
阴性结果试验
研究结果没有统计学上的意义,也就是说治疗组与对照组相比并不能 降低不良事件的发生率或者疗效相当。
假阴性结果
实际上治疗措施是有效的，但由于样本量不够，使其与对照组之间 的差异在统计学上显示不出来
3.Can we apply this valid, important evidence about therapy in caring for our patient?
（1）研究对象是否随机分配？是否隐藏了随机分配方案? 患者是否真正随机分配是决定防治性研究科学性最关键的问题
是否设立对照组 “对照组”，指设立条件相同、诊断一致的一组对象，除不接受被研
究的某项疗法外，其他方面都应与试验组相同
是否采取随机化分配治疗方案 保证试验组与对照组的可比性
是否实现随机分配的隐藏
1.被评价的证据是否与病人情况不符而不能应用？ 2.在我们的医疗环境里对拟采用的治疗证据是否可行？ 3.从该治疗性证据中，对患者的利、弊进行估价。 4.患者对于治疗措施的价值取向与期望如何？
临床病案
ห้องสมุดไป่ตู้
注射用硫酸头孢噻利治疗急性细菌性感染 的随机对照临床研究
摘要
目的 评价硫酸头孢噻利(第4代头孢类抗生素)治疗临床常见致病菌 引起的呼吸、泌尿系统细菌感染性疾病的疗效和安全性。 方法 采用多中心区组随机化单盲对照试验方法，共入选有效病例 244例，试验组(注射用硫酸头孢噻利)122例、对照组(注射用头孢 他定) 122例，2组给药剂量均为每日2g，重症感染可增加至4g， 均分2次静脉滴注，疗程均为7～14天，最短疗程不得少于5天。 结果 试验组与对照组临床痊愈率分别为73.11%、63.64%，总有 效率分别为96.64%、94.22%；细菌清除率分别为100%、 98.31%。药物不良反应发生率分别为10.83%、8.87%。 结论 效。 注射用硫酸头孢噻利治疗临床常见急性细菌性感染安全、有
基线情况：包括各种临床特征和预后因素如性别、年龄、体重指数、 基础疾病等一般资料和疾病的病因诊断、功能诊断等
基线情况不一致，说明治疗前两组可比性差，可能对结论有影响。
一般通过严格的随机化分组可保证两组的可比性。
2.Are the valid results of this randomized trial important?
（3）是否根据随机分组的情况对所有患者进行结果分析
意向性分析(intention-to-treat，ITT分析)
是在最后资料分析中包括所有纳入随机分配的患者，不管是否最终 接受分配给他的治疗。 • 可防止预后较差的患者在最后分析中被排除出去。 • 保留随机化分配的优点。 •导致假阴性结果的可能性增加. 完成治疗分析(per protocal，PP分析) 确定进入最终资料分析的病例只限定于那些完全遵循医嘱的对象。 • 分析时剔除了失访者的资料 • 可能会过高地估计治疗结果 失访者越少，PP与ITT的结果越接近，结果越可信。
主要研究结果
临床疗效比较： 呼吸系统感染：试验组和对照组痊愈率分别54.24%和46.67%， 有效率分别为96.61%和88.34%，2组比较无显著性差异(P>0.05)。
泌尿系统感染：试验组和对照组痊愈率分别为91.67%和80.33%， 有效率分别为95.67%和100%，2组比较无显著性差异(P>0.05) （C:Cure；M:Marked Improvement；I:Improvement；F:Failure）
4.研究对象（research subjects）
剔除标准（reject criteria） 未达到预定疗程且未痊愈者；因不良反应停药者；患者要求停药 者；入组后细菌培养耐药，且临床疗效不佳者；用药不足72 h因 故中断治疗而无法评价疗效者；因不良反应而中断治疗者，只统 计药物不良反应发生率；依从性差，不能按要求用药者；合用其 他抗菌药物者。
多中心区组随机化示例（5家医院，240个病人）
（2）研究对象随访时间是否足够长？ 所有纳入的研究对象是否均进行了随访？ 研究对象随访是否完整，对于决定结果评定的可靠性十分重要
随访时间应该根据不同疾病有足够的长度 失访的定义 指在试验某一时间点上，需要测定患者结果时，却不能找到该患者。 失访对结果评定的影响 (失访率超过20％，研究的结果不可信) 失访病例在10％—20％之间，可试行将观察组丢失的病例数计入无效， 而对照组丢失的病例数作为有效，重新作统计学处理并计算其差异， 如仍具有临床和统计学意义，则结果仍有真实性及应用价值
治疗性研究证据的评价与应用
南昌大学公共卫生学院
黄 鹏
INDIVIDUAL STUDIES
Read the article and decide: Are the results of this therapy article valid? Are the valid results of this therapy study important? Can we apply this valid, important evidence about this therapy in caring for our patient?
是否采用盲法
（4）是否采用盲法 盲法是指患者、医师或研究者不知道患者接受的是治 疗措施还是对照措施； 对于结果变量是主观评价的指标时尤为重要。
对于结果变量是客观性指标时，不采用盲法可能会影响对照组 的依从性。
需考虑伦理问题。
除试验方案不同外,各组患者接受的其他治疗方法是否相同
（5）除干预措施外，两组治疗的一致性对研究结果的真实性有很大影响
What is the magnitude of the treatment effect? 效应有多大？ How precise is the estimate of the treatment effect? 效应有多精确？
（1）干预措施的治疗效应如何
两组的RR 会怎样？
（2）样本量是否足够大
7.主要统计方法（main bio-statistic methods） 计量资料用t检验测出P值；计数资料用卡方检验计算χ2值；部分 资料根据需要，用精确概率法求出P值。 8.主要的研究结果（main research results），包括基线情况、临 床疗效及不良反应等结果的比较。 一般资料：试验组119例，对照组121例。2组的病例数、年龄、 性别、身高、体重、病情严重程度、用药天数等基本情况差异无 统计学意义( P> 0.05)，具有良好可比性。
（6）除试验方案不同外,各组患者接受的其他治疗方法是否相同
沾染(contamination)
当对照组额外接受了治疗组措施或其他有利的治疗，结果人为地夸大了对 照组的疗效。 例：在观察应用小剂量阿司匹林预防暂时性脑缺血发作及脑卒中的研究中， 可能因对照组成员多次应用阿司匹林治疗感冒而出现沾染。
（7）组间基线是否可比
注射用硫酸头孢噻利
原文剖析
1.研究目的（objective）及背景（background） 目的：评价硫酸头孢噻利(第4代头孢类抗生素)治疗临床常见致 病菌引起的呼吸、泌尿系统细菌感染性疾病的疗效和安全性。 背景：硫酸头孢噻利(第4代头孢类抗生素) 是由日本Fujisawa公 司于1998年开发上市的新型第4代注射用头孢菌素，为细胞壁合 成抑制剂。对革兰阳、阴性致病菌包括金葡菌和绿脓杆菌具有很 好的疗效。临床上主要用于治疗各种敏感菌所引起的呼吸道、泌 尿道、胆道、腹腔及皮肤软组织感染。 2.研究设计（design）方案（随机、对照、盲法……） 用多中心、区组随机化、单盲对照试验方法。 3.研究场所（setting） 本文未作交待。
1、Are the results of this therapy article valid?
1）研究对象是否随机分配？是否隐藏了随机分配方案？ 2）研究对象随访时间是否足够长？所有纳入的研究对象是否均进 行了随访？ 3）是否根据随机分组的情况对所有患者进行结果分析(是否采用 意向分析法分析结果)？ 4）是否对患者和医师采用盲法？ 5）除试验方案不同外，各组患者接受的其他治疗方法是否相同？ 6）组间基线是否可比？
6.主要结果的测量指标（main outcome）：根据干预措施拟达到 的主要目的及主要效果所设计测量指标（中间的或终末的等）
临床观察：症状、体征、不良反应。 实验室及辅助检查：血常规、尿常规、肝肾功能试验（ALT、 AST、ALP、TbiL、DbiL、BUN、Cr、Glu）、心电图检查。 细菌学检查：细菌培养；用纸片法，做头孢噻利、头孢吡肟、左 氧氟沙星、亚安培南、阿米卡星、阿莫西林6种药物的药物敏感 试验；统一进行以上6种药物MIC测定。 临床疗效：根据痊愈和显效病例计算其有效率。 细菌学疗效：按病原菌清除、部分清除、替换、再感染和未清除 进行5级评定。 药物不良反应评价：统计药物不良反应和不良事件的发生率。
干扰(co-intervention)
当治疗组额外接受了有利的治疗，结果人为地夸大了该治疗措施的有效性
例1：在考核促肝细胞生长素对重症肝炎的治疗中，与对照组相比，治疗
组得到较多的血制品从而影响了疗效的真实性。 例2：在非盲法对照试验中有意无意地对试验组患者加强指导、咨询、
帮助，导致增加了直接影响最终结局的结果。
4.研究对象（research subjects） 诊断标准 本文未作交待
纳入标准（including criteria） 为住院患者及依从性较好的门诊患者；疾病诊断以全国高等医学院校统 编教材《内科学》第6版为标准。年龄18～65岁，性别不限；根据临床 症状、体征和实验室检查，确诊为急性细菌性感染，且感染程度以中、 重度感染为主；于试验前72h内未接受抗生素治疗或抗生素治疗无效且 细菌培养仍阳性的患者，且单独接受该药治疗者；80%以上病例有细菌 学诊断证实。所有受试者均为经充分告知并签署知情同意书。 排除标准（excluding criteria） 对青霉素、头孢菌素类药物过敏者；患有明显肝脏疾病,或肝功能检查异 常(ALT、AST超过正常值的115倍)；有肾功能不全(肌酐≥2 mg.dL-1 或≥177μmol.L -1 )；心功能3级以上、血液系统疾病者；中枢神经系 统疾病,癫痫者;精神状态不能很好合作者；危重感染不宜单独用药者； 妊娠期和哺乳期妇女；晚期肿瘤患者；对本品或对照药耐药的致病菌感 染者；3个月内参加过其他任何药物试验。
脱落标准（fall off criteria） 本文未作交待
所有填写了知情同意书并筛选合格进入随机化 试验的受试者，无论何时何因退出，只要没有完成 方案所规定的观察项目，均为脱落病例，未满一个 疗程症状消失自行停药者，不作为脱落病例。
样本含量（sample size） 入组病例共244 例，呼吸道感染122 例。泌尿道感染122例，共 淘汰病例4例，试验组3例，对照组1例，其中因药物过敏反应退 出者2例，因年龄不符合要求退出为2例。完成病例240例，其中: 试验组119例，对照组121例。
5.干预措施（intervention）：如试验组与对照组的干预措施（或 药物），施行方法、制剂、疗程……
给药剂量两组分别为：注射用硫酸头孢噻利和注射用头孢他啶， 均以1g稀释于5%葡萄糖或0.9%氯化钠注射液100mL中，静脉 滴注或2g稀释于5%葡萄糖或0.9%氯化钠注射液250mL中静脉 滴注。一般感染每日2g，重度感染可增至每日4g，均分2次静脉 滴注，1h以上滴注完毕不得使用注射用水溶解。疗程均为7～14 天，最短疗程不少于5天。
细菌学疗效比较：
两组细菌培养阳性率分别为52.10%和51.24%，治疗后细菌清除 率分别为100%和98.31%，两组细菌培养阳性率、清除率比较在 统计学上无显著差异（P>0.05）。（E:Eradication-病原菌清除； P:Persistence-部分清除； C:Colonization-替换； R:Reinfection再感染）
阴性结果试验
研究结果没有统计学上的意义,也就是说治疗组与对照组相比并不能 降低不良事件的发生率或者疗效相当。
假阴性结果
实际上治疗措施是有效的，但由于样本量不够，使其与对照组之间 的差异在统计学上显示不出来
3.Can we apply this valid, important evidence about therapy in caring for our patient?
（1）研究对象是否随机分配？是否隐藏了随机分配方案? 患者是否真正随机分配是决定防治性研究科学性最关键的问题
是否设立对照组 “对照组”，指设立条件相同、诊断一致的一组对象，除不接受被研
究的某项疗法外，其他方面都应与试验组相同
是否采取随机化分配治疗方案 保证试验组与对照组的可比性
是否实现随机分配的隐藏
1.被评价的证据是否与病人情况不符而不能应用？ 2.在我们的医疗环境里对拟采用的治疗证据是否可行？ 3.从该治疗性证据中，对患者的利、弊进行估价。 4.患者对于治疗措施的价值取向与期望如何？
临床病案
ห้องสมุดไป่ตู้
注射用硫酸头孢噻利治疗急性细菌性感染 的随机对照临床研究
摘要
目的 评价硫酸头孢噻利(第4代头孢类抗生素)治疗临床常见致病菌 引起的呼吸、泌尿系统细菌感染性疾病的疗效和安全性。 方法 采用多中心区组随机化单盲对照试验方法，共入选有效病例 244例，试验组(注射用硫酸头孢噻利)122例、对照组(注射用头孢 他定) 122例，2组给药剂量均为每日2g，重症感染可增加至4g， 均分2次静脉滴注，疗程均为7～14天，最短疗程不得少于5天。 结果 试验组与对照组临床痊愈率分别为73.11%、63.64%，总有 效率分别为96.64%、94.22%；细菌清除率分别为100%、 98.31%。药物不良反应发生率分别为10.83%、8.87%。 结论 效。 注射用硫酸头孢噻利治疗临床常见急性细菌性感染安全、有
基线情况：包括各种临床特征和预后因素如性别、年龄、体重指数、 基础疾病等一般资料和疾病的病因诊断、功能诊断等
基线情况不一致，说明治疗前两组可比性差，可能对结论有影响。
一般通过严格的随机化分组可保证两组的可比性。
2.Are the valid results of this randomized trial important?
（3）是否根据随机分组的情况对所有患者进行结果分析
意向性分析(intention-to-treat，ITT分析)
是在最后资料分析中包括所有纳入随机分配的患者，不管是否最终 接受分配给他的治疗。 • 可防止预后较差的患者在最后分析中被排除出去。 • 保留随机化分配的优点。 •导致假阴性结果的可能性增加. 完成治疗分析(per protocal，PP分析) 确定进入最终资料分析的病例只限定于那些完全遵循医嘱的对象。 • 分析时剔除了失访者的资料 • 可能会过高地估计治疗结果 失访者越少，PP与ITT的结果越接近，结果越可信。
主要研究结果
临床疗效比较： 呼吸系统感染：试验组和对照组痊愈率分别54.24%和46.67%， 有效率分别为96.61%和88.34%，2组比较无显著性差异(P>0.05)。
泌尿系统感染：试验组和对照组痊愈率分别为91.67%和80.33%， 有效率分别为95.67%和100%，2组比较无显著性差异(P>0.05) （C:Cure；M:Marked Improvement；I:Improvement；F:Failure）
4.研究对象（research subjects）
剔除标准（reject criteria） 未达到预定疗程且未痊愈者；因不良反应停药者；患者要求停药 者；入组后细菌培养耐药，且临床疗效不佳者；用药不足72 h因 故中断治疗而无法评价疗效者；因不良反应而中断治疗者，只统 计药物不良反应发生率；依从性差，不能按要求用药者；合用其 他抗菌药物者。