帕金森病日间嗜睡的研究进展

ｓｌｅｅｐ
作用”Ｊ。 ４．食欲素（ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ，Ｈｃｒｌ）的促觉醒作用：下丘脑是调 节睡眠及新陈代谢的重要部位，ＰＤ患者这一部位发生病变， 也表明睡眠障碍可能与ＰＤ本身的病理改变有关。食欲素 是由下丘脑背侧和外侧神经元分泌的多肽类物质，是一种和 促醒有关的兴奋性神经递质。发作性睡病和食欲素水平降 低有关。有证据表明，ＰＤ患者存在食欲素细胞的丢失，食欲 素减少可能与日间嗜睡发生有关。Ｔｈａｎｎｉｃｋａｌ等’５ ｏ研究证 实随着ＰＤ病情进展，食欲素细胞逐渐减少，在Ｈ＆Ｙ分期
ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ
ｏｆ ｔｉｍｅ
ｉｍｍｏｂｉｌｅ，胛Ｉ），可以作为监
测日间嗜睡的指标。１ ７＝，该设备的使用将使日问嗜睡的诊断 更加便利。 三、治疗 １．一般措施：首先患者需形成良好的睡眠习惯，并积极 治疗其他与睡眠障碍有关的影响因素，如运动症状波动、抑 郁、疲劳和睡眠呼吸暂停等。如果近期使用多巴胺能药物尤 其是多巴胺受体激动剂后出现明显嗜睡，应该考虑调整药物 治疗方案”－。 ２．药物治疗：有关嗜睡的药物治疗的探索颇多，包括莫 达非尼、咖啡因、羟丁酸钠、褪黑素等。奠达非尼是研究最广 的一种药物，它具有显著的促醒作用。一项Ｍｅｔａ分析对４ 个随机对照试验结果进行分析，提示该药能改善ＥＳＳ评分 （即主观嗜睡），但不能明显改善客观评价指标ＭＳＬＴ中的睡 眠潜伏期时间¨…。如果该药只能改善主观嗜睡，那么在临 床使用时应该谨慎，尤其是对于经常驾驶的患者，应该进行
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史堡凼型苤查！！！！生！！且筮！！鲞筮！！塑坠ｉ！』！！！！婴丛盟：盟！！！里！塑！Ｑ！！：！！！：ｉｉ：奠！：！！ 客观评估。咖啡因也是常用的中枢兴奋剂，近期一项随机对 照试验发现咖啡因并不能明显改善嗜睡，但却使统－－＇１３金森 病评分量表（ｕｎｉｆｉｅｄ
嗅觉障碍；２期出现脑桥核、中缝背核、巨细胞网状核、蓝斑 核等低位脑干神经核团病变，出现自主神经功能障碍和睡眠 障碍；３、４期因中脑黑质多巴胺能神经元变性缺失，临床上 出现震颤、运动迟缓、肌强直等运动症状；５、６期路易小体沉 积于边缘系统及大脑皮质，临床上出现精神症状和认知功能 障碍。１、２期甚至更早的阶段尚未出现典型的运动症状，称 之为运动前期，此期可长达５—２０年。其中涉及睡眠觉醒的 主要结构包括脑桥核、外侧被盖核、中缝背核、蓝斑核等，ＰＤ 患者这些结构出现病变的时间恰好与临床上睡眠障碍的出 现符合，因此，推测脑干这些区域病变可能是ＰＤ睡眠障碍 的潜在病理基础”１。 ３．多巴胺能信号异常：ＰＤ患者体内多巴胺含量显著减 少，该生化异常与病情严重程度呈正比。黑质．纹状体多巴 胺能神经环路病变是ＰＤ发病的病理学基础，它在众多的多 巴胺环路中最为重要，多巴胺通过该通路作用于壳核和尾状 核。多巴胺对睡眠的作用机制极为复杂。有证据表明，中脑 边缘系统多巴胺环路和促醒有关，可能是ＰＤ相关睡眠障碍 发生的原因之一。左旋多巴通过激活下丘脑组胺能神经元 发挥促醒作用，源于腹侧被盖核和黑质的多巴胺能神经元和 影响睡眠觉醒的中缝核、蓝斑核、下丘脑等部位相互联系，觉 醒时这些结构神经元电活动增加，伴随多巴胺释放增加。在 果蝇和老鼠模型中均证实多巴胺具有促进觉醒的作用，因此 多巴胺的减少可能是导致日间嗜睡的潜在原因∞Ｊ。关于多 巴胺受体激动剂，临床研究发现使用普拉克索、吡贝地尔后， 部分患者出现嗜睡和睡眠发作旧ｏ。一项前瞻性队列研究也 证实此类药物使ＰＤ合并日间嗜睡患病率增加，虽然用药前 ＰＤ患者嗜睡发生率也较高，但早期出现的嗜睡并不持久。 随着病情进展，由于不可逆转的脑相关结构的病理改变使日 间嗜睡变得持久，因此也提示对于早期已经出现嗜睡的患者 使用多巴胺能药物尤其是多巴胺受体激动剂时应该更加谨 慎¨１。但事实上有研究证实，并不是所有多巴胺受体激动剂 均会引起嗜睡，甚至发现选择性多巴胺Ｄ。受体激动剂 ＳＫＦ３８３９３在ｌ一甲基４一苯基一ｌ，２，３，６－四氢吡啶（ＭＰＴＰ）帕金 森综合征动物模型上具有减轻嗜睡的作用［８］。出现上述研 究结果的不同可能有两种机制：首先，不同的多巴胺受体分 别介导不同的促进睡眠或觉醒的作用，研究发现多巴胺Ｄ， 受体敲除的小鼠觉醒减少；其次，也可能是多巴胺调节睡眠
主堡囱型苤查！Ｑ！！生！！旦筮！！鲞筮！！塑垡堕！』！！！！婴丛型：盟竺！坐！笪！！！！：！盟：！！：盟！：！！
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．综述．
帕金森病日间嗜睡的研究进展
邓晓燕 杨婷婷 张玉平 郭秀明 黄诚余刚
帕金森病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）是常见的神经系统 变性疾病，其典型的运动症状包括静止性震颤、肌强直、运动 迟缓及姿势步态异常，近年来包括睡眠障碍在内的非运动症 状日益受到关注。日间嗜睡是ＰＤ最常见的睡眠障碍之一。 日间嗜睡主要表现为白天觉醒期间出现不恰当的或者非意 愿的嗜睡，可以发生于任何场景，其患病率约为５０％。日间 嗜睡对患者生活质量乃至社会均带来严重影响，尤其是显著 增加ＰＤ患者交通事故的发生风险，一项大样本研究发现 １１％ＰＤ患者在过去５年中曾发生交通事故…。日间嗜睡是 ＰＤ的运动前症状，可在运动症状出现前约１０年发生怛Ｊ。现 就其发病机制、诊断及治疗等方面进行概述。 一、ＰＤ日间嗜睡相关机制 １．正常睡眠－觉醒生理：睡眠一觉醒的确切生理机制不 明。目前普遍认为睡眠是一种主动过程，是恢复体力及脑力 活动所必需。关于睡眠机制主要有两种观点：（１）睡眠是一 种扩散的抑制过程，而不是某个特定的中枢神经结构的功 能，当抑制过程占据大脑皮层并扩散至皮层下中枢时，即出 现睡眠；（２）睡眠与中枢神经系统内某些特定结构有关，比 如延髓、脑桥网状结构的上行抑制系统，通过拮抗上行激活 系统引起睡眠。此系统同时接受来自躯体内脏感觉的上行 冲动以及源于前脑的扣带回、视前区、梨状区等部位的下行 冲动而引起睡眠。５一羟色胺（５一ＨＴ）、睡眠肽、Ｙ一氨基丁酸 （ＧＡＢＡ）、甘氨酸等物质与睡眠有关。觉醒这一过程主要依 赖脑干网状上行激活系统活动来维持。与觉醒有关的神经 递质包括乙酰胆碱、多巴胺、去甲。肾上腺素、食欲素等。下丘 脑是调节睡眠觉醒的关键部位，它发出纤维至上行激活系统 的蓝斑核、中缝核、结节乳头体核等部位，这些结构又受腹外 侧视前区ＧＡＢＡ神经元和外侧下丘脑食欲素神经元支配，前 者产生抑制信号促进睡眠，后者传出兴奋信号促进觉醒。食 欲素细胞同时激活腹侧被盖区多巴胺能神经元，与维持觉醒 有关。因此，下丘脑被认为是一个在生物钟影响下的“睡眠 开关”中心。３ Ｊ。 ２．ＰＤ相关病理改变导致脑干睡眠调节区域功能障碍： ＰＤ病理特点为进行性黑质多巴胺神经元丧失以及ｄ．突触 核蛋白异常聚集为特点的路易小体形成。Ｂｒａａｋ等∽ｏ对ＰＤ 病理改变进行分期：１期出现嗅前核、嗅球等变性，临床出现
ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ
ｓｃａｌｅ，ＥＳＳ）评分较对照组高，但３组之间仍无明显差异¨…。 因此，ＰＤ患者睡眠障碍尤其是日问嗜睡的发生机制是否与 食欲素减少有关，以及其发挥作用的机制尚无定论，有待进 一步的研究阐明两者的关系。 ５．昼夜节律及其重要介质褪黑素异常：昼夜节律是以
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ｈ为周期的生理行为现象，由下丘脑前区视交叉上核
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０５７８—１４２６．２０１６．１ １．０１８
或觉醒取决于其浓度的不同，在许多生理现象中，多巴胺的 作用表现出“Ｕ”形模式，如多巴胺不足或过量均会损伤认知 功能。总的来说，基于受体的亲和力，不同浓度的多巴胺能 药物可能激活不同类型的受体，从而产生促进觉醒或睡眠的
（Ｈｏｅｈｎ ａｎｄ Ｙａｈｒ ｓｔａｇｉｎｇ
ｓｃａｌｅ）ｌ期丢失近２３％，而在５期丢
失达到６２％。动物实验研究发现，食欲素受体基因突变的 犬类动物模型及食欲素基因敲除小鼠均出现更明显的嗜睡。 人类出现嗜睡，不一定有配体或受体的基因突变，但确实存 在食欲素神经元变性‘９ｊ。但近来一项研究对ＰＤ伴痴呆、ＰＤ 不伴痴呆以及非ＰＤ患者脑脊液进行食欲素水平的检测发 现，即使ＰＤ组的爱泼沃斯嗜睡量表（Ｅｐｗｏｒｔｈ
ｓｃａｌｅ。ＰＤＳＳ）、国际运动障碍学会．统一帕金森
（ｓｕｐｒａｃｈｉａｓｍａｔｉｃ ｎｕｃｌｅｉ，ＳＣＮ）（即振荡器）、授时因子及各种
病评估量表（ＭＤＳ—ＵＰＤＲＳ）等量表都能可靠地评价ＰＤ患者 的睡眠障碍１６’”’。 ３．客观评价措施：多次睡眠潜伏期试验（ｍｕｌｔｉｐｌｅ
ｌａｔｅｎｃｙ ｓｌｅｅｐ
作者单位：４０００１６重庆医科大学附属第一医院神经内科重庆市 神经病学重点实验室 通信作者：余刚，Ｅｍａｉｌ：ｇａｎｇｙｕｗ２０１３＠１２６．ｅｏｍ
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主堡囱型苤查！Ｑ！！生！！旦筮箜鲞筮！！塑垦堕！』！！！！婴丛型：堕！！！望！竺！！！！，！！！：ｉ！：№：！！ 泛，可能涉及更多与睡眠一觉醒相关的神经元损伤ｕ“。近期 Ｐａｖｅｓｅ—ｊ实施的一项ＰＥＴ研究，分别使用”Ｆ－ｄｏｐａ（“氟多 巴）、”Ｃ—ＤＡＳＢ（一种５一羟色胺转运蛋白显像剂）作为标记物 来评估去甲。肾上腺素和５．ＨＴ活性，结果提示，和健康对照者 相比，日间嗜睡患者在蓝斑核、中缝核、腹侧被盖区的 ”Ｆ－ｄｏｐａ摄取明显减少，在丘脑、蓝斑核、中缝核、下丘脑的 ”Ｃ．ＤＡＳＢ摄取明显减少，这些区域与睡眠调节有关；和ＰＤ 不伴日间嗜睡者相比，存在日间嗜睡的患者在丘脑、中缝核、 额叶及岛叶皮质对“Ｃ．ＤＡＳＢ摄取明显减少。这些结果表 明，在睡眠－觉醒调节关键区域５－ＨＴ及去甲肾上腺素能功能 减退可能导致日间嗜唾发生。此外，通过ＭＲＩ研究也证实 ＰＤ伴日间嗜睡患者在脑干睡眠调节区域存在变性，表现为 显著的小脑脚萎缩¨“。 二、诊断 １．病史采集：详细询问患者及家属睡眠相关情况，包括 白天嗜睡及夜间睡眠情况、用药史、合并症以及其他可能的 影响因素。由于患者主观感觉和客观评价存在不一致，因此 在临床实践中，应结合主客观综合评价‘１“。 ２．主观评价量表：睡眠障碍评估量表较多，ＥＳＳ评分是 被广泛证实的可以用于日间嗜睡筛查的有效且简便的工具。 另外一些临床研究证实，帕金森病睡眠量表（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ
连接通路组成。ＳＣＮ这一内在生物钟可根据视网膜的光信 号和松果体分泌的褪黑素进行重置，以适应环境的变换。光 信号作用于含感光色素黑素蛋白的视网膜神经节细胞，被 ＳＣＮ感应，从而将内部的时钟与外部的昼夜节律联系起来。 昼夜节律以其周期、时相、振幅为特征，其振幅和／或时相改 变可影响睡眠质量‘６１。睡眠一觉醒周期是最明显的昼夜节律 表现。研究显示，ＰＤ患者临床症状及生理特征存在昼夜波 动，包括运动症状波动，失去正常节律的血压及心律，睡眠一 觉醒紊乱，以及儿茶酚胺、皮质醇、褪黑素代谢波动等。褪黑 素是昼夜节律的可靠标志，其分泌受ＳＣＮ调节。对２０例ＰＤ 患者及１５例健康者进行褪黑素检测，绘制出分泌曲线，结果 提示ＰＤ组褪黑素分泌振幅（分泌峰谷值差值的一半）及总 量均明显减少，尤其以日间嗜睡患者褪黑素分泌节律异常最 显著。研究提示，昼夜节律对日间嗜睡的发病可能存在影 响。推测褪黑素分泌减少的机制可能与ＳＣＮ及其传人传出 通路异常有关。如视网膜多巴胺能细胞变性可影响光暴露 以及光信号传递，导致ＳＣＮ对外界环境变化的感应减退，最 终影响昼夜节律调节…・。 专门针对ＰＤ患者日间嗜睡发病机制的研究较少。ＰＤ 患者发生日问嗜睡可能是多因素所致，除了上述机制外，还 与多种因素有关。Ｋｕｒｔｉｓ等。１２ ｏ实施的一项３８８例ＰＤ患者的 多中心横断面研究发现，认知功能异常、泌尿系统功能障碍、 心血管功能异常、瞳孔运动障碍与日间嗜睡关系密切。日间 嗜睡还与运动症状有关，其中非震颤为主型是１３间嗜睡发生 的独立危险因素，因这类ＰＤ患者颅内外病变区域更加广