设备清洁验证(固体制剂)

本方案适用于固体车间五酯片生产所用设备的清洁和取样，所用的设备如下：
序号
设备名称
型号
生产能力
1 万能粉碎机
30B
300kg/h
2 摇摆式颗粒机
YK-160A
50～100kg/锅
3 高效沸腾干燥机
GFG-60
100～120kg/锅
4 多向运动混合机
HDG-400
50～300kg/锅
5 旋转式压片机
ZP35B
时间进度
清洁剂
产品标准
饮用水
符合国家饮用水 GB5749-85《生活饮用水卫生标准》标准
纯化水
符合中国药典 2005 版二部纯化水项下标准
2、清洁方法及取样部位
按设备清洁规程进行清洁，清洁结束后，目视设备，内外应洁净，无可见残
留物及污迹。
序号 1 2 3 4 5 6 7
文件名称 《30B 万能粉碎机》 《YK-160A 摇摆式颗粒机》 《GFG-60 高效沸腾干燥机》 《HDG-400 多向运动混合机》 《ZP35B 旋转式压片机》 《BG-150 高效包衣机》 《DPP-250F 平板式自动泡罩包装机》
应与空白棉签基本一致
含五味子酯甲不得过
138μg/100cm2
细菌、霉菌和酵母菌总数不得 过 100CFU/100cm2
检测结果
空白对照
供试品
E1
E2
E3
E1
E2
E3
E1
E2
E3
E1
E2
E3
E1
E2
E3
表 10 第 1 批擦拭棉签检测结果记录表
检测项目
判断标准
颜色
应与空白棉签基本一致
pH 值 电导率 活性成份限度 微生物限度
日期：
第 1 批取样记录 产品批号
取样方法
介质名称
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
复核人：
生产日期 取样面积
日期：
产品名称 样品序号
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 记录人：
A1
A2
A3
B1
B2
B3
C1
C2
C3
D1
D2
D3
E1
E2
E3
F1
F2
F3
G1
G2
G3
三批验证记录表格
产品名称 样品序号
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 记录人：
表2 五酯片 取样位置
A1 A2 A3 B1 B2 B3 C1 C2 C3 D1 D2 D3 E1 E2 E3 F1 F2 F3 G1 G2 G3
3、检测方法 3.1 在按照设备清洁规程进行清洁后，立即进行目测检视：
① 设备内表面光洁、干净、无可见污物、无前批生产遗留物。 ② 用干净湿润棉签擦拭设备各个部位，棉签应无污迹。 3.2 洗涤擦拭棉签的水的颜色、pH 值及电导率的测定：
① 颜色：分别取洗涤擦拭棉签及空白棉签后的水 10ml，置 25ml 纳氏 比色管中，两管同置白色背景上，自上向下透视，洗涤擦拭棉签及空 白棉签后的水的颜色应基本一致。 ② pH 值：分别取洗涤擦拭棉签及空白棉签后的水适量，照 pH 值测定 法（《中国药典》2010 年版二部附录Ⅵ H）测定，pH 值应为 6～8 且与 纯化水 pH 值基本一致。 ③ 电导率：分别取洗涤擦拭棉签及空白棉签后的水适量，测定其电导率，两者应基本一致。 3.3 活性成份限度标准（参见《清洁验证取样和检验方法学验证报告》）
照高效液相色谱法（中国药典 2005 年版一部附录Ⅵ D）测定。 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以四氢呋 喃-水（35∶65）为流动相；检测波长为 254nm。理论塔板数按五味子酯甲计算 应不低于 2500。 对照品溶液的制备 取五味子酯甲对照品适量，精密称定，加 70%乙醇制成 每 1ml 中含 0.03mg 的溶液，即得。 供试品溶液的制备 取 1 擦拭棉签，置具试管中，精密加入 70%乙醇 5ml， 称定重量，超声处理 40 分钟，放冷，再称定重量，用 70%乙醇补足减失的重量， 摇匀，滤过，取续滤液，即得。 测定法 分别精密吸取供试品溶液与对照品溶液各 5μ l，注入液相色谱仪， 测定，即得。 4．微生物限度 将擦拭后的棉签放入无菌锥形瓶中，密封，移至微生物限度检查室，加入无 菌生理盐水 100ml，振摇 10 分钟，经无菌除菌过滤薄膜过滤，用 10ml 无菌水洗 脱，同时以空白棉签做空白对照（排除棉签的微生物的污染），照微生物限度检 查法（《中国药典》2005 年版二部附录Ⅺ J）测定，细菌、霉菌和酵母菌总数不 得过 100CFU/100cm2。 5．清洁效果的重现性验证：验证过程重复试验三次。 6．有效期的验证：每次清洁干燥后，盖上盖板，在车间每日正常空气净化情况 下，连续四天目测及擦拭设备内壁做外观检查、取样检测，且每次擦拭更换不同 位置，以保证取样的代表性。 九、验证方案的实施 取样点：如下表，每个取样点分别取 3 个棉签擦拭样品， 分别进行微生物限度检定和残留量测定取样点明细表：
判断标准
颜色
应与空白棉签基本一致
pH 值 电导率 活性成份限度 微生物限度
应与空白棉签基本一致 （pH6.0～8.0）
应与空白棉签基本一致
含五味子酯甲不得过
138μg/100cm2
细菌、霉菌和酵母菌总数不得 过 100CFU/100cm2
检测结果
空白对照
供试品
B1
B2
B3
B1
B2
B3
B1
B2
B3
B1
职
责
验证总负责人，负责验证工作的组织和管理，负责验证方案、验证报告及验证证书的审批。
负责验证方案的审核，组织实施并完成验证报告。
负责验证方案的审核，组织实施并完成验证报告。
负责协助验证方案的起草，协调验证工作的实施，完成验证报告。
负责验证方案的起草与实施，复核验证项目的试验数据，完成验证总结。
负责协助验证方案的实施，完成验证项目的检验,并收集和整理数据，。
细菌、霉菌和酵母菌总数不得 过 100CFU/100cm2
检测结果
空白对照
供试品
D1
D2
D3
D1
D2
D3
D1
D2
D3
D1
D2
D3
D1
D2
D3
表 9 第 1 批擦拭棉签检测结果记录表
检测项目
判断标准
颜色
应与空白棉签基本一致
pH 值 电导率 活性成份限度 微生物限度
应与空白棉签基本一致 （pH6.0～8.0）
空白对照
供试品
A1
应与空白棉签基本一致
A2
A3
A1
应与空白棉签基本一致
A2
（pH6.0～8.0）
A3
A1
应与空白棉签基本一致
A2 A3
A1
含五味子酯甲不得过
A2
138μg/100cm2
A3
A1
细菌、霉菌和酵母菌总数不得 过 100CFU/100cm2
A2
A3
表6
第 1 批擦拭棉签检测结果记录表
检测项目
检测结果
空白对照
供试品
C1
C2
C3
C1
C2
C3
C1
C2
C3
C1
C2
C3
C1
C2
C3
表 8 第 1 批擦拭棉签检测结果记录表
检测项目
判断标准
颜色
应与空白棉签基本一致
pH 值 电导率 活性成份限度 微生物限度
应与空白棉签基本一致 （pH6.0～8.0）
应与空白棉签基本一致
含五味子酯甲不得过
138μg/100cm2
负责验证实施过程中微生物限度的检验和结果报告。
五、验证计划和进度安排
计划 30B 万能粉碎机 YK-160A 摇摆式颗粒机 GFG-60 高效沸腾干燥机 HDG-400 多向运动混合机 ZP35B 旋转式压片机 BG-150 高效包衣机 DPP-250F 平板式自动泡罩包装机
六．清洁方法及取样部位设定 1、清洁用溶剂
车间现生产品种有******、*****、*****，配制****的****稠膏油性、粘性较大， 是我公司最难清洁的品种之一，因此我们选择制作****做设备清洁验证的品种。 二、验证目的
通过外观检查（目测）、理化检验及微生物限度检查等方法来考查清洁后的 各设备的清洁效果，验证各设备清洁规程的可操作性，以表明各设备清洁方法能 够满足生产工艺的要求，不会对下一批次的产品造成污染或交叉污染。 三、验证范围
表 3 第 2 批取样记录
五酯片 取样位置
A1 A2 A3 B1 B2 B3 C1 C2 C3 D1 D2 D3 E1 E2 E3 F1 F2 F3 G1 G2 G3
日期：
产品批号
取样方法
介质名称
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
10～15 万/h
6 高效包衣机
BG-150D
100～120kg/锅
7 平板式自动泡罩包装机
DPP-250F
26 次/分钟
四、验证小组成员及职责
验证小组由相关部门领导、技术骨干或相关人员组成，负责本验证项目验
证方案的起草、实施、组织与协调、验证结果与评定以及完成验证报告。
姓名
表 1 验证小组成员及其职责
GMP 管理文件
固体制剂设备清 洁 消 毒 验证方案
广 西**药业 集团 有限公司 2011
文件名称 编制者 编制者 审核者 审核者 批准者 生效日期
验证方案审批
编制日期 编制日期 审核日期 审核日期 批准日期
目录
一、概述 二、目的 三、范围 四、验证小组成员及职责 五、验证计划与进度安排 六、清洁及结果的取样设定 1、清洁用溶剂 2、清洁方法及取样部位 七、残留限度标准的设定 八、取样和检测方法 1、取样方法 2、样品处理
最难清洁部位 筛片
主轴搅拌浆下方 底板筛孔
过滤口周围 粉盘
浆叶根部 上料器
七、活性成份限度标准 Ld(表面残留物限度)= 1.38μ g/cm2
棉签取样可接受标准（μ g/ 支）：≤Ld（表面残留物限度） ×1 支棉签的取 样面积
即：每 100 cm2 直接接触药品的设备表面所含活性成份（五味子酯甲）应 ≤1.38μ g/cm2×100 cm2=138μ g 八、取样和检测方法
日期：
产品批号
取样方法
介质名称
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
擦拭法
复核人：
生产日期 取样面积
日期：
检测项目 颜色 pH 值 电导率 活性成份限度
微生物限度
表 5 第 1 批擦拭棉签检测结果记录表
判断标准
检测结果
表1 设备名称
30B 万能粉碎机 SL-250A 高效湿法混合制粒机 FL-120 沸腾制粒机 SYH-1000 三维运动混合机 GZPK132A 高速旋转式压片机 BG-150E 高效智能包衣机 DPP-250DⅡ自动泡罩包装机
取样点 筛片
主轴搅拌浆下方 底板筛孔
过滤口周围 粉盘
浆叶根部 上料器
样品编号
擦拭法来自百度文库
擦拭法
擦拭法
复核人：
生产日期 取样面积
日期：
产品名称 样品序号
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 记录人：
表 4 第 3 批取样记录
五酯片 取样位置
A1 A2 A3 B1 B2 B3 C1 C2 C3 D1 D2 D3 E1 E2 E3 F1 F2 F3 G1 G2 G3
1、取样方法：五酯片生产后，经按照相关清洁 SOP 清洁完成后，与经确定 之相关设备的最难清洁处用棉签 1 支，用 70%乙醇溶液湿润（若棉签供做微生物 限度试验用，则用无菌生理盐水湿润），并将其靠在溶剂瓶上以除去多余的溶剂。 将棉签头按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前 移动的同时将其从一边移动到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉签，让 棉签的另一面也进行擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直见：棉签擦拭取样示意图。
3、检测方法
ⅰ目测
ⅱ理化检验
ⅲ活性成份限度标准
4、微生物限度
5、清洁效果的重现性验证
6、清洁有效期的验证 九、验证实施 十、结论与评价 十一、验证报告 十二、验证证书 十三、附件 1、产品批生产记录 2、产品质量检验记录
一、概述 根据 GMP 要求，为评价该设备清洁规程的效果，需进行清洁再验证。固体
B2
B3
B1
B2
B3
表 7 第 1 批擦拭棉签检测结果记录表
检测项目
判断标准
颜色
应与空白棉签基本一致
pH 值 电导率 活性成份限度 微生物限度
应与空白棉签基本一致 （pH6.0～8.0）
应与空白棉签基本一致
含五味子酯甲不得过
138μg/100cm2
细菌、霉菌和酵母菌总数不得 过 100CFU/100cm2
棉签擦拭取样示意图：
取样位置：确定之相关设备的最难清洁 取样工具：普通棉签（15cm）、锥形瓶（10ml、100ml）。 取样面积：100cm2。
2、样品处理：擦拭完成后，将棉签放入 10ml 锥形瓶（若棉签供做微生物 限度试验用，则用 100ml 无菌锥形瓶）中，具塞密封。及时贴上标签，表明取样 日期、取样位置号、产品名称与批号，送至化验室检验。