辅料的质量控制及其标准

辅料研究现状及趋势
药用辅料在欧洲注册时须提供的文件包括，需要注册的
产品或辅料的特点、以及有关专家的看法和评价的简述，同
时需要详细给出其结构、毒性、生物利用度、药理代谢等核 心内容文件。 辅料生产商在注册前，首先要表示准备采用的这种辅料 生产什么样的药品；第二，要了解除了药用成分以外的其他 成分，即为什么选择这些辅料；第三，产品开发出来后，药 物成分和包装材料或容器的相互作用；第四，简明扼要地报 告体外利用度和生物等效性的研究。
指南
4、设立药用辅料的质量标准中药品功效相关性指
标（FRCs）
黄莹：huangying77@
~~
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新剂型的需求。从这一意义来说，将原有辅料进行改良是个
好方法，通过现已使用的辅料的不同组合来达到协同效应， 改善功能特性，并且在生产中避免产生可能有毒的新物质， 保证其安全性。
辅料研究现状及趋势
新辅料研究、生产及上市、尤其是用于安全性评价的费 用极其昂贵。从获得新功能辅料的三种方法来看：寻找新的 化合物、在现有的辅料中开发新的规格、以及将多种辅料结 合在一起使用，第三种无疑是最佳选择。因此，“预混辅料 ”（将多种单一辅料按一定的配方比例，以一定的生产工艺
标准水平明显提高
（1）检测技术和分析方法不断提高。 （2）注重同系列品种的协调与统一。 （3）质量控制项目大幅增加。
62个新增品种质量控制项目设置情况
项目名称 CAS号 来源制法 鉴别项 检查项 其中杂质控制检查项 含量测定项 项目数 48 36 136 457 348 39
采用GC或HPLC进行质量控制的品种数 采用对照品控制质量的品种数
活性成分以外，在安全性方面已进行了合理的评估，
且包含在药物制剂中的物质。
药用辅料应符合的要求
原则性要求：对药用辅料生产、贮存、 应用等做原则性要求。
生产药品所用的药用辅料必须符合药用
要求，注射剂用药用辅料应符合注射用质量
要求。
药用辅料应符合的要求
安全性要求：应经安全性评估对人体无毒害作用； 稳定性要求：化学性质稳定、不易受温度、pH值、
预先混合均匀，作为一个辅料整体在制剂中使用，发挥其独
特的作用）这种新的辅料形式将成为未来的一个发展方向。
辅料研究现状及趋势
近年来，药用辅料市场一直缺乏创新，原因在于用来 生产药用辅料的化合物足以满足制药行业目前的需要，制 药公司出于对药物的治疗功效和营销效益这两方面的考虑 ，将会继续使用药用辅料，从而使得最终的制药产品具有 必要或所需的功能用途或特性。不过，在制药行业发展趋
要的润滑剂，并且逐渐抛弃了湿法制粒和压实的技术。
辅料研究现状及趋势
新的给药平台的开发也可能促使辅料化合物市场重新洗 牌，以迎合给药系统的特别需求。目前，随着含片和薄膜溶 解片应用的增加，相应的药用辅料的研究和使用的进展非常 迅速。 随着药用辅料的开发解决了溶解性问题，使生物有效性
得到改善，以及使更加复杂的原料药所需的释药特性得到提
我国药用辅料标准收载情况
药用辅料（pharmaceutical excipients）系指 生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂；是除
活性成分以外，在安全性方面已进行了合理的评估，
且包含在药物制剂中的物质。
我国药用辅料存在的问题
药用辅料（pharmaceutical excipients）系指 生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂；是除
欧洲有药用辅料约3000种在使用，在各种药典中收载也
已经达到50%。
标准体例更为规范
正文共收载药用辅料品种132个。 新增辅料Ⅱ和62个药用辅料品种，修订品种
52个，共收载132个。
标准体例更为规范
（1）在品种正文中增加CAS号项目。
（2）对类别项目进行规范。
（3）尽可能收载“来源与制法”内容。
ห้องสมุดไป่ตู้
检查，这就需要第三方的参与，国际药用辅料检查公司（
IPEA）便应运而生。
加大我国药典中药用辅料的收载具有重要意义
药用辅料的质量影响和制约了我国制剂的水平。 据不完全统计，我国制剂使用的药用辅料大概500多种
，在2005年版药典中仅收载了72种。
美国大约有1500种辅料在使用，大约50%已经收载于 USP/NF中。
（2）影响制剂功能的功能性试验，如黏度等。
药用辅料质量标准的其它要求
根据不同的生产工艺及用途，药用辅料 的残留溶剂、微生物限度或无菌应符合要求
；注射用药用辅料的热原或细菌内毒素、无
菌等应符合要求。
药用辅料包装要求
药用辅料的包装上应注明为“药用 辅料”，且药用辅料的适用范围（给药 途径）、包装规格及贮藏要求应在包装 上标明。
情况在安全用量范围内确定用量，并根据临床用药要求制定
相应的质量控制项目，质量标准的项目设置需重点考察安全 性指标。
药用辅料质量标准的主要内容
在制定药用辅料质量标准时既要考虑药用辅料自身 的安全性，也要考虑影响制剂生产、质量、安全性和有 效性的性质。 （1）与生产工艺及安全性有关的常规试验，如性 状、鉴别、检查、含量测定等项目；
会的指导原则意见。这也为管理者提供了技术上的支持与实践经验，对
其制定政策大有裨益。
专业机构协调管理
1995年，IPEC协会颁布了自己制定的辅料GMP标 准，以作为世界各国的参考标准。虽然这不是FDA的指导 原则，但其在制定时给予了IPEC大量的支持，目前美国 辅料生产者和使用者都以此为标准。在辅料GMP标准颁 布后，FDA以有限的人力不可能对每个辅料生产企业进行
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52个修订品种项目修订情况
修订项目
增订CAS号 修订来源制法或性状 新增或修订鉴别项 新增或修订检查项 新增或修订含量测定项 新增对照品控制质量的品种数
项目数 47 39 36
137 20 15
努力方向
1、收载类别更广，品种更多的药用辅料 2、附录中增订药用辅料GMP指南 3、附录中增订药用辅料GDP（流通质量管理规范）
保存时间等的影响
“惰性要求”：与药物成分之间无配伍禁忌；不影响 制剂的检验，或可按允许的方法除去对制剂检验的影响；
且尽可能用较小的用量发挥较大的作用。
药用辅料标准建立原则
药用辅料的质量标准应建立在经主管部门确认的生产条 件、生产工艺以及原材料的来源等基础上，上述影响因素任 何之一发生变化，均应重新确认药用辅料质量标准的适用性 ；药用辅料可用于多种给药途径，同一药用辅料用于给药途 径不同的制剂时，其用量和质量要求亦不相同，应根据实际
欧洲相关规定
目前欧洲相关的管理规定是：首先每个国家都有自己 认可的程序自行进行管理；其次，采取集中管理方法，其
办事执行机构EMEA设在伦敦，相当于中国的SFDA；最
后采取分散管理方法，就是欧盟成员国之间相互确认。这 三种程序是一个过渡状态，将来会走向集中管理，即一旦
通过认证，在所有欧盟国家都有效。
势的推动下，这种现状将会发生改变。
辅料研究现状及趋势
制药企业为了增加原料药的功能，已经开始对原料药的物理结 构展开研究，以图优化其结构。一方面，优化意味着所需的药用辅 料品种会有所减少。同时药用辅料的功能类别将发生相应的变化：
一些辅料将更加引人关注，而另外一些辅料将面临萎缩的境地，比
如原料药的优化已经使得一度被广泛使用的结合剂开始走下坡路。 技术的进步亦会产生类似的影响，比如纳米涂料的使用减少了所需
辅料数据库中。由于生产仿制药是不需要做临床研
究的，因此每种辅料的使用量必须低于以前所使用 的量，否则必须提供安全性资料。
FDA相关规定
与此同时，ＦＤＡ还建立了药品备查档案， 药品辅料生产企业可以把自己产品的保密信息放于
其中，供ＦＤＡ查阅。这样做的好处是，生产厂可
以不向使用者提供产品数据，如果审查过程中有需 要，ＦＤＡ又可以找寻到相关资料。
FDA相关规定

ＦＤＡ规定，在美国药典中已作出质量标准 规定的辅料，在新药申报时不需要再提供质量信 息。如果辅料没有收入美国药典，全新的辅料则 必须提供应用量的安全性数据。对于一些已经使 用过的、但尚未收入美国药典中的辅料，也可以 参照其他的质量标准进行申报。
FDA相关规定
对新辅料的要求是，必须参照辅料安全性评估 指导原则，提供安全性的资料。辅料仿制药的申请 中，所有成分必须列在ＦＤＡ非活性物质数据库或
活性成分以外，在安全性方面已进行了合理的评估，
且包含在药物制剂中的物质。
辅料现状
药用辅料功能
赋形、充当载体、提高稳定性
增溶、助溶、缓控释 影响到药品的质量、安全性和有效性
药用辅料分类
按来源分类 按作用和用途分类
按给药途径分类 分类不是一成不变的，同一药用辅料可用于 不同给药途径的药物制剂，且有不同的作用和用 途。
高，辅料市场未来可能发生进一步的变革。
专业机构协调管理
国际药用辅料协会英文缩写为IPEC，是一个由辅料 生产者和使用者组成的世界性组织，是唯一代表辅料工 业生产和使用两端的商贸组织，包括美国、欧洲、日本 三个国家或地区的辅料协会。目前IPEC有200多个成员 单位，美国有40～50个，欧洲的数量大致与美国相同，
辅料现状
按给药途径分类
可分为口服、注射、黏膜、经皮或 局部给药、经鼻或口腔吸入给药和眼部 给药等。
药用辅料法律法规
药用辅料（pharmaceutical excipients）系指 生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂；是除
活性成分以外，在安全性方面已进行了合理的评估，
且包含在药物制剂中的物质。
中国药典2010年版中辅 料的控制及其标准
2010.09
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主要内容
一、中国药用辅料现状 二、药用辅料的质量控制 三、2010年版药典中药用辅料的增修订概述 四、药用辅料的发展趋势
中国药用辅料现状
定义 功能
分类
法律法规 标准收载 存在问题
药用辅料定义
药用辅料（pharmaceutical excipients）系指 生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂；是除
药用辅料分类
按来源分类
可分为天然物、半合成物和全合成物。
药用辅料分类
按功能分类
溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、 着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润 湿剂、渗透压调节剂、 稳定剂、助流剂、矫味剂 、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏着 剂、抗氧剂、螯合剂、渗透促进剂、pH值调节剂 、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡 剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂 、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂等。
日本有100个左右。
专业机构协调管理
IPEC的任务是促进制定药用辅料的质量标准，并在制定过程中协助 管理者、其他卫生部门及药典委员会工作，最终促进药用辅料标准在世 界各国的统一协调和承认。协会成员遇到问题，可以找协会中的专业技
术人员讨论，包括美国药品食品管理局、欧洲药品审评委员会、日本厚
生劳动省的有关人员，以及美欧日三国药典人员和高层领导等等。辅料 生产企业的行政管理人员可定期参加协会的研究课题，他们也可参与协
辅料研究现状及趋势
开发一种全新辅料成本较高，如果再对它进行注册许可
，还要提供非常详细的数据，而获得这些科学数据的难度也 很大。如果这种辅料并不是非用不可的，没有哪家药品生产
企业愿意去开发全新的辅料。
而对长期使用过的辅料，则不要求提供这类研究报告。 因此人们更愿意考虑用以前长期使用的辅料来满足现在开发