最新2019年四川省科技成果转化项目.doc

四川省科技成果转化项目

项目可行性研究报告

项目名称：鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸新型制备工艺的成果转化单位名称：四川宏杰生物药业有限公司

推荐单位：三台县科学技术局

编写时间： 2011 年 8 月 16 日

四川省科学技术厅

四川省财政厅

二〇一一年制

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目录

一、国内外技术现状及技术比较优势 (3)

（一）本项目国内外技术现状 (3)

（二）本项目技术比较优势 (7)

二、工作基础及创新性 (8)

(一)企业概况 (8)

(二)项目概况 (12)

三、项目主要目标及内容 (14)

四、投资预算和执行计划 (15)

五、商业模式或推广方案 (18)

（一）项目产品的开发生产策略 (18)

（二）项目产品的市场营销策略 (19)

（三）项目获利方式 (20)

六、经济社会效益 (21)

（一）经济效益分析 (21)

（二）社会效益分析 (26)

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一、国内外技术现状及技术比较优势

（一）本项目国内外技术现状

熊去氧胆酸(3α，7β-二羟基-5β-胆烷酸，以下简称UDCA)是中药熊胆的主要成分，曾主要用于治疗胆石疾病.近年来，国外报道了UDCA在治疗各种急性、慢性肝病中的应用.新的研究表明，UDCA不仅对于治疗原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、慢性活动性肝炎具有良好疗效，还可用于治疗慢性肝炎和肝移植后排斥反应.

中药熊胆为割取熊的胆囊而制成，来源有限，而且有违于动物保护.我国现在采取人工养殖，活提取UDCA，但步骤多、周期长、收得率低，不能满足医疗要求，因而人工合成UDCA具有重要意义.

1.1以牛、羊胆酸(Cholic acid,以下简称CA)为原料

日本专利报道从CA(3α，7α，12α-三羟基-5β-胆烷酸)(2)甲酯化，选择性保护3位羟基得2a，然后用(NH4)2Ce(NO3)3和NaBr氧化7位羟基得2b，再与MeSO2Cl反应得12α-甲磺酰酯(2c),2c在有机胺Me2NPh存在下加热消除甲磺酰基得Δ11-3α-7羰基胆烷酸甲酯(3a),再用金属钠在正丁醇中氢解得Δ11-3α，7β-二羟基胆烷酸甲酯(3b),3b用Pd/C催化氢化得UDCA.

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1.2以鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid,以下简称CDCA)为原料

熊去氧胆酸可用其7位差向异构体鹅去氧胆酸氧化得5β-3α-羟基-7-羰基胆烷酸(7K-LCA)，再还原来合成.80年代以来，人们着重研究采用温和、安全、有效的氧化、还原试剂.

庄治平报道了用NBS或Jones试剂氧化鹅去氧胆酸甲酯，然后在正丁醇中用金属钠，二氯化镍还原，总收率为42%左右.此外，张国平报道了用NBS于丙酮和水中氧化CDCA，制得7K-LCA，收率高达89%.

欧洲专利报道7K-LCA用金属镍在KOCMe3,Me2CHOH存在下于常压下40℃氢化得UDCA，产率高达95%.

日本专利报道7K-LCA在NaOH,BuOH和Pd/C存在下于高压釜中(7.84×106Pa)加热到100℃氢化5h得88.2% UDCA.

日本专利报道7K-LCA在丙醇中用KOH处理，回流2h,用H2-Raney Ni在80℃,4.9×105Pa下反应 3.5h得99.0%的含胆酸的UDCA混和物，还原收率为97.7%,7β选择性为92.5%,此法比前法压力低，操作方便，只是产物不纯，需分离.

日本专利报道7K-LCA在低级醇中用电化学还原可以完全转化为UDCA，电极为Pb和Hg.

1.3以猪胆酸(Hyocholic acid,以下简称HA)(5a)为原料

王钟麒等报道以猪胆汁胆酸的次要成分猪胆酸(3α,6α,7α-三羟基-5β-胆烷酸)为原料，主要针对6α-羟基磺酰化后还原来合成.HA经甲酯化得5b,常温下乙酰化得5c,再选择性水解得3α,7a-双羟基-6α-乙酰氧基-5β-胆烷酸甲酯(5d),5d经Jones氧化后得6a,再用碳酸氢钠水解得6α羟基-3,7-双酮基-5β-胆新版开心.快乐

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烷酸甲酯(6b),6b在三乙胺存在下和甲磺酰氯反应得6c,6c用碘化钠-锌粉还原即得3，7-双酮-5β-胆烷酸甲酯(6b)，最后用锂一液氨还原得UDCA.从猪胆酸甲酯(5b)到熊去氧胆酸前体6d的总收率为38%.

1.4以猪去氧胆酸(Hyodeoxycholic acid,以下简称HDCA)(7a)为原料

1.4.1周维善等报道以我国易得的猪去氧胆酸(3α,6α-二羟基-5β-胆烷酸)为原料，利用1，2酮基移位反应使6位羟基转化为7位羟基.HDCA经甲酯化，6位羟基选择性氧化得6-酮(7b),然后在LDA 作用下与二甲基硅烷反应区域选择性地生成烯醇硅醚，立即与间氯过苯甲酸反应或在含吡啶的二氯甲烷中臭氧化得3α,7α-二羟基-6-羰基-5β-胆烷酸甲酯(8a),再与苯磺酰肼反应得8b,8b立即用NaBH4在酸性条件下还原得鹅去氧胆酸甲酯(8c),最后经Jones氧化，锂-液氨还原得UDCA(1),总收率为15%左右.

1.4.2王钟麒等报道了以HDCA为原料，甲酯化后与对氯苯磺酸反应生成Δ5-3β-羟基胆烷酸甲酯(9a),9a经Oppenauer氧化后用四氯苯醌进行脱氢得Δ4,6-3-酮胆烷酸甲酯(9b),用间氯过苯甲酸对6,7位双键进行环氧化得6α,7α-环氧-Δ4-3-酮胆烷酸甲酯(9c),再用Pd/C催化氢化得3-羰基-7α-羟基-5β-胆烷酸甲酯(9d),最后经Jones氧化，锂-液氨还原得UDCA(1),总收率约为26%，比前法高出一倍左右.本法关键在于利用Δ4-3-羰基催化氢化构成了AB环顺式结构.

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