#有益因素---亚硝酸盐对人体健康的利害分析_皇甫超申

环境与健康杂志2010年8月第27卷第8期J Environ Health,August 2010,Vol．27,No．8
【综述】
系的研究〔J 〕.中华肿瘤杂志，2001，23(2):96-100.［27］郁新森，黄培新，秦健，等.海门市原发性肝细胞癌高发危险因素的
队列研究〔J 〕.中国预防医学杂志，2006，7(4):241-244.［28］陈晓东，吕永生，丁震，等.饮用水源藻类及其毒素污染与消化系统
肿瘤的关系〔J 〕.中国公共卫生，2003，19(5):548-551.［29］胡志坚，史习舜，庞春艳，等.福清市水体污染状况与恶性肿瘤死亡
率关系〔J 〕.中国公共卫生，2008，24(7):799-800.［30］徐明，杨坚波，林玉娣，等.饮用水微囊藻毒素与消化道恶性肿瘤死
亡率关系的流行病学研究〔J 〕
.中国慢性病预防与控制，2003，11(3)：112-113.［31］Manerio E ，Rodas VL ，Costas E ，et al.Shellfish consumption:a major
risk factor for colorectal cancer 〔J 〕.Med Hypotheses ，2008，70:409-412.
［32］Zhou L ，Yu H ，Chen K.Relationship between microcystin in drinking
water and colorectal cancer 〔J 〕.Biomed Environ Sci ，2002，15:166-171.
［33］郑树.大肠癌防治现场研究〔J 〕.中国肿瘤，2005，14(6):352-354.［34］韩建英，徐致祥，邢海平，等.河南省林州市食管癌发病率、死亡率
与饮用水污染和改水的关系〔J 〕.中华流行病学杂志，2007，28(5):515-516.
［35］Falconer IR.Toxic cyanobacterial bloom problems in Australian waters ：
risks and impacts on human health 〔J 〕.Phycologia ，2001，40:228-233.［36］Zhang YS.Primary prevention of hepatocellular carcinoma 〔J 〕.Gastro
Enterol Hepatol ，1995，4:674-682.
［37］Huang P.The first reported outbreak of diarrheal illness associated with
cyelospora in the united states 〔J 〕.Ann -Interu Med ，1995，123:409-414.［38］Kari EH ，Margrethe HS.Sensitive detection of apoptogenie toxins in suspensi on cultures of rat and salmon hepatocytes 〔J 〕.Toxicon ，
1998，36:l101-1114.［39］Saqrane S ，El Ghazali I ，Oudra B ，et al.Detection of microcystin
contamination by the measurement of the variability of the in vivo
chlorophyll fluorescence in aquatic plant Lemna gibba 〔J 〕
.Toxicon ，2009，53:9-14.［40］Tomoaki T ，Satoshi N.Anti -idiotype monoclonal antibody against anti -microeystin antibody and their use in enzyme immunoassay 〔J 〕.
Toxicon ，
1998，36:235-245.［41］Kim YM ，Oh SW ，Jeong SY.Develepment of an ultrarapid one -step
fluorescence immutaochromatographic assay system for the quantification
of microcystins
〔J 〕.Environ Sci Technol ，2003，37:1899-1904.［42］Ana C ，Isabel MM ，Marla RYP.Determination of microeystins in natural
blooms and cyanobacterial strain culture sbymatrix solid -phase dispersionand liquid chromatography mass spectrometry 〔J 〕.AnaJ Bioanal Chem ，2004，380:537-554.［43］Cong LM ，Huang BF ，Chen Q.Determination of trace amount of
microcystins in water samples using liquid chromatography coupled
with triple quadrupole mass spectrometry 〔J 〕
.Ana1Chim Acta ，2006，569:157-168.［44］Mbnica C ，Dorota S ，Marek T.Enzyme inhibition -based biosensor for
the electrochemical detection of micorcystins in natural blooms of cyanobaeteria 〔J 〕.Talanta ，2007，72:179-186.［45］周晓明，戚穆俞.65℃预处理提高蓝绿藻基因及毒素检测水平〔J 〕.
中国环境科学，2001，21(8)：12-14.
（收稿日期：2009-12-30修回日期：2010-04-30）
（本文编辑：韩威）
亚硝酸盐急性中毒导致高铁血红蛋白血症，慢性中毒有致畸和致癌风险[1]。

近年来，研究表明，许多心血管疾病是由于体内一氧化氮（nitric oxide ，NO ）不足引起的。

流行病学和实验研究表明，富含亚硝酸盐和硝酸盐的食物具有补充血液和组织亚硝酸
盐的作用。

在缺氧或酸性环境下，亚硝酸盐可以通过酶或非酶途径被还原为NO ，弥补体内一氧化氮合成酶（NO synthase ，NOS ）利用L -精氨酸途径产生NO 的不足，从而发挥降血压、抗动脉硬化和缺血细胞保护作用[2]。

亚硝酸盐存在致癌风险，
同时又具有预防心血管病的作用，这使对亚硝酸盐的毒理学评价出现了前所未有的困惑。

亚硝酸盐在自然界广泛存在，
但人们经过食品、饮水、医药、工业环境接触通常只是摄入少量的亚硝酸盐。

为此，笔者回顾近年来有关环境亚硝酸盐暴露与人体健康方面的资料，采用NO 生物学和毒物兴奋理论对文献进行综述。

基金项目：国家重大环保公益项目专项（200809115）；省部共建河南大学
科研项目（SBGJ090702）
作者单位：河南大学环境医学研究所环境与健康工程研究中心（河南
开封475004
）作者简介：皇甫超申（1964-），男，教授，从事环境医学研究。

文章编号：1001-5914（2010）08-0733-04
亚硝酸盐对人体健康的利害分析
皇甫超申，史齐，李延红，秦明周
摘要：亚硝酸盐作为人体内源性信号分子调控基因表达，不仅是诊断某些疾病的标志物，而且是治疗心血管疾病的潜在药物。

亚硝酸盐具有维持人体一氧化氮平衡，促进心血管健康的作用。

然而，环境亚硝酸盐也存在健康危害和致癌风险。

该文综述了亚硝酸盐的研究历史和近期文献，通过亚硝酸盐代谢、一氧化氮平衡调控分析了其致癌风险、健康维护，并对研究前景进行展望。

关键词：亚硝酸盐；一氧化氮；癌症；心血管病中图分类号:R123
文献标识码：A
Harm -Benefit Analysis of Nitrite Relative to Human Health HUANGFU Chao -shen,SHI Qi,LI Yan -hong,et al .Institute of
Environmental Medicine ，Center for Environment and Health Engineering,Henan University,Kaifeng,He ’nan 475004,China
Abstract:Nitrite is an endogenous signaling molecule and plays roles in gene expression.It not only functions as diagnostic markers of diseases but also has potential value in cardiovascular disease therapy.Nitrite balances NO homeostasis in human body and promotes cardiovascular function as well.However,environmental nitrite has deleterious effects and cancer risk.This paper delineated the history and recent studies of nitrite,and the cancer risk,health benefits and the future of nitrite -based research via analysis of metabolism of nitrite and NO homeostasis was reviewed.
Key words:Nitrite ；Nitric oxide ；Cancer;Cardiovascular disease 733··
DOI:10.16241/ki.1001-5914.2010.08.029
环境与健康杂志2010年8月第27卷第8期J Environ Health,August2010,Vol．27,No．8
1亚硝酸盐与人类健康关系的历史回顾
据德国和奥地利的一些有关烹调的著作记载，硝石（硝酸盐）用作食品添加剂已有约1700年的历史。

19世纪人们认识到硝酸盐在硝酸盐还原菌作用下转化的亚硝酸盐才是保持食品风味和颜色的活性剂，从此开始用亚硝酸盐作为食品防腐剂。

20世纪早期，美国政府首次允许用亚硝酸盐作为肉类加工添加剂，至此，亚硝酸盐成了营养食品的一部分。

1950年，Magee首次报道二甲基亚硝胺（N-nitrosodime-thylamine，NDMA）可引起肝癌，随后发现亚硝酸盐可以与各种胺类反应形成小分子量的亚硝胺（N-nitrosamines，RNNOs)，从此掀起了亚硝胺和癌关系研究的高潮。

60年代后期至70年代早期，食品工业应用亚硝酸盐作为添加剂出现了分水岭，因为有人在腌肉内发现了致癌剂亚硝胺，并发现亚硝酸盐是形成亚硝胺的因素，此后亚硝酸盐被认为是一种毒物，其剂量受到严格控制[3]。

1980年，报道了大量有关亚硝胺致癌的文章，但是硝酸盐或亚硝酸盐暴露与癌症的关系一直没有明确[4]。

2006年，国际癌症研究协会（international agency for research on cancer,IARC）报告，摄入的硝酸盐或亚硝酸盐仍有可能导致人类癌症发生[5]。

1981年，Green发现健康年轻人每日低摄取硝酸盐（低于180mumol/d），尿中排泄的硝酸盐是摄取量的4倍，用15NO3-示踪显示尿中过剩的硝酸盐是内源性合成的，而不是清空体内硝酸盐池。

无论硝酸盐摄入高或低，体内硝酸盐的合成都在进行。

此后人们陆续发现人体内源性产生的亚硝酸盐和硝酸盐，并发现亚硝酸盐在血液和组织内有维持NO生理平衡的作用，由此开始亚硝酸盐对人体生理作用的研究[6]。

生理情况下，体内L-精氨酸通过NOS途径合成NO，但在内皮细胞功能缺陷、缺氧或酸性环境，该途径产生NO受限，此时具有还原亚硝酸盐为NO的酶，包括黄嘌呤氧化还原酶、线粒体呼吸链复合物-还原型血红蛋白、肌红蛋白、神经球蛋白、内皮源性eNOS，可以将亚硝酸盐还原为NO。

外源性的亚硝酸盐可以补充内源性亚硝酸盐，从而参与调节体内NO的平衡。

人体亚硝酸盐生理情况下血浆浓度较低，约300～500nmol/L[7]，组织亚硝酸盐浓度较高，约0.5～20nmol/L[8]。

外源性给予少量亚硝酸盐对血浆亚硝酸盐浓度的影响并不明显，但能使组织亚硝酸盐的浓度增加若干倍。

饮食补充亚硝酸盐使体内NO过量的可能性较小，静脉给予生理浓度的亚硝酸盐对人几乎没有副作用[9]。

治疗高血压、冠心病的中药，如丹参、瓜蒌、薤白、三七、乳香、赤芍、冰片、高丽参等都含有少量的亚硝酸盐和丰富的硝酸盐。

丹参亚硝酸盐含量为0.33μg/g,硝酸盐为11948μg/g,高丽参根亚硝酸盐含量为0.21μg/g,硝酸盐为2067μg/g。

这些中药含有硝酸盐还原酶，可以将硝酸盐不断转化为亚硝酸盐，补充患者体内NO不足。

经过了上千年的临床实践，证明这些含亚硝酸盐的中药是安全的[10]。

纵观人们对亚硝酸盐的认识，从食品保鲜的天使，到致癌的恶魔，再到心血管功能的维护者，可谓一波三折。

随着技术手段的更新和研究的不断深入，亚硝酸盐与人类健康关系的神秘面纱正被逐渐揭开。

2环境亚硝酸盐对人体健康的危害
2.1亚硝酸盐慢性暴露与基因突变
曾有文献报道环境亚硝酸盐暴露可以导致生殖缺陷和发育畸形[11]。

随后，美国启动了大规模流行病学和实验研究项目，没
有发现亚硝酸钠诱导发育缺陷和畸形的确切证据[12]。

1987年，Luca等以BSC-1和HeLa细胞为模型，用亚硝酸钠诱导DNA损伤，发现亚硝酸钠浓度分别低于265和530mg/L时，未发现细胞DNA明显损伤。

1988年，Alavanti给大鼠饲喂亚硝酸钠60mg/（kg·d）,连续3d，未发现生殖细胞DNA损伤和精子畸形。

有实验证实，亚硝酸钠剂量在150mg/L以下时，不会造成SD大鼠睾丸支持细胞DNA损伤[13]。

0～100mol/L亚硝酸钠在中性pH 值条件下，对胃上皮细胞DNA无明显损伤作用，只有当pH值降为4.2时，50mmol/L以上亚硝酸钠才可引起DNA损伤[14]。

从亚硝酸盐致基因突变角度来看，环境暴露的亚硝酸盐对生殖缺陷或发育畸形的危害几乎不存在。

2.2亚硝酸盐慢性暴露与致癌风险
2007年，世界癌症研究基金会和美国癌症研究协会联合发表了一个病例对照研究报告，指出人们每天摄入50g腌肉，发生大肠癌的相对危险度是1.21%[15]。

瑞典一研究报告指出人们每天摄入30g腌肉，发生大肠癌的相对危险度是1.00%[16]。

对于这个结果，根据1994年美国国家癌症研究院发布的报告，相对危险度低于1.0%，不增加癌症发生风险，低于2.0%的相对危险度不应该向公众推荐。

也有研究指出，食用腌肉与大肠癌发生无关[17]。

许多研究也未证实，食品来源的硝酸盐、亚硝酸盐、N-亚硝基化合物与胃、脑、鼻咽、食管等癌症的发生有关[18]。

1995年，Moller调查了接触高浓度的硝酸盐的化肥厂工人，也没有发现胃癌患病率增加。

到目前为止，也未发现通过饮水摄入的亚硝酸盐与癌症发生的确切依据[19]。

一些流行病学研究认为，通过饮食摄入亚硝酸盐与一些癌症发生有关[20]。

但这些研究不是资料不足，就是没有后续的实验支持（动物试验、机制研究、代谢过程、临床干预），仅靠推断，难以断定环境亚硝酸盐暴露与癌症发生的因果关系。

亚硝酸盐的致癌风险被认为与亚硝胺体内形成有关。

亚硝酸盐内源性形成亚硝胺主要有2种机制，一是二级胺与亚硝酸盐的直接化学反应，这种反应是pH依赖性的，pH值每降低1个单位，亚硝胺生成增加5～10倍；二是细菌亚硝胺合成酶催化反应，该反应在中性pH值时生成亚硝胺最多；维生素C、酚类化合物、硫磺类化合物可以抑制亚硝胺的合成；500mg维生素C可以使人胃内亚硝胺生成减少99%[21]。

健康人胃内几乎没有亚硝胺合成菌，而平衡膳食几乎阻断了亚硝胺的直接形成，另外，胃内酸性环境很快将亚硝酸盐还原为NO释放出去[22]。

因此担心通过饮食摄入的亚硝酸盐内源性形成大量亚硝胺是缺乏依据的。

尽管目前有关亚硝酸盐致癌的证据微弱，但潜在的致癌风险也不应被忽视。

正常情况下，细胞DNA受到损伤后，面临两种选择：一种是启动DNA修复机制，将损伤的基因修复，使细胞恢复正常；另一种是当基因修复失败时，启动细胞凋亡程序，使基因严重损伤的细胞走向凋亡，从而避免突变细胞存活。

如果细胞DNA严重受损后不能启动凋亡程序或凋亡程序受阻，细胞有可能累积突变的基因，最终导致细胞癌变[23]。

很早以前，人们就认识到许多化学物质存在毒物兴奋效应（hormesis），即低剂量和高剂量作用效应相反的现象。

这是生物体长期进化过程中形成的一种维持自身平衡的能力。

这种能力使生物体接触某种低剂量毒物后，通过自身稳态调整，获得对该毒物或其他毒物大剂量冲击耐受的适应性。

这种适应性往往阻断正常的细胞凋亡途径，使得某些基因严重损害的细胞不能凋
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亡，从而存活下来并将有缺陷的基因遗传给子代细胞，这就大大增加了细胞恶性转化的风险[24]。

环境中的有害物质往往混合存在，因此评价环境致癌因素时应考虑细胞适应性变化。

用致癌物加亚硝酸盐制作动物癌症模型已历经多年，但亚硝酸盐的用量高出环境可能暴露量的几百倍。

由毒物兴奋效应理论可知，用高剂量亚硝酸盐致癌的结果外推低剂量时的致癌作用，往往高估环境亚硝酸盐的致癌风险。

要正确评价环境亚硝酸盐暴露的致癌风险，还应该在人群可能接触的亚硝酸盐低浓度生物效应范围内进行。

实验表明，低浓度亚硝酸钠预适应可以阻断许多基因损伤因子，如紫外线、重金属所致的细胞凋亡[25]。

此外，肿瘤微环境是一个缺氧酸性的环境，亚硝酸盐在这种环境很容易被还原为作为信号分子的NO，发挥诱导血管新生、扩张血管、增加血流、阻断细胞凋亡等肿瘤细胞保护作用。

因此，在对亚硝酸盐代谢、生理功能没有完全研究清楚之前，还不能排除其致癌风险。

3亚硝酸盐对人体健康的保护
3.1抗菌作用
人们很早就认识到，亚硝酸盐通过抗菌作用，发挥食品保鲜作用。

近来人们认识到，摄入人体的硝酸盐有25%被重新分泌到口腔，然后被含有硝酸盐还原酶的口腔共生菌还原为亚硝酸盐。

保持口腔一定水平的亚硝酸盐，可以抑制许多口腔有害细菌生长。

同时，咽下的亚硝酸盐在胃内酸性环境可转化为硝酸、NO 和其他氮氧化合物。

NO除了增加胃肠道黏膜血液供应外，还能抑制许多胃肠道有害菌，比如，埃希菌（Escherichia coli O157: H7）、沙门菌（Salmonella）和幽门螺杆菌（H.Pylori）的生长[26]。

通过汗腺分泌，皮肤表面也存在一定水平亚硝酸盐，对皮肤表面有害菌产生抑制作用。

通常人们认为，只有某些植物、细菌可以将硝酸盐还原为亚硝酸盐，最近这个概念被一个实验动摇了。

该实验显示，给不含任何细菌的小鼠饲喂含硝酸盐的饮食，小鼠血液内亚硝酸盐水平明显升高，进一步发现，黄嘌呤氧化酶活力升高，推测该酶有还原硝酸盐为亚硝酸盐的功能[27]。

这些发现提示，外源性补充一定量的硝酸盐，在人体可以转化为亚硝酸盐，从而发挥抗菌作用。

3.2亚硝酸盐对心血管系统的保护作用
地中海地区饮食中硝酸盐和亚硝酸盐的含量比西方国家高出20倍，心血管发病率和平均死亡率却很低，提示饮食来源的亚硝酸盐对健康可能有益[28]。

日本冲绳地区是世界上著名的长寿老人聚集区，心血管病发病率很低，平均寿命超过80岁。

调查发现，冲绳地区传统的食品是鱼、绿叶蔬菜和海藻，其中海藻和绿叶蔬菜含有较高的硝酸盐和亚硝酸盐。

该研究中，25例健康志愿者进食这些蔬菜10d，每日硝酸盐摄入量为18.8mg/kg，对照组饮食严格控制在WHO规定的从食物来源的硝酸盐可接受的每日摄入量（acceptable daily intake ADI)3.7mg/kg以内，实验组日摄入硝酸盐量是对照组的5倍。

结果发现，实验组血浆硝酸盐和亚硝酸盐含量分别为（153.9±149）和（203.5±102.3）μmol/L，对照组为（43.2±17.4）和（131.5±75.34）μmol/L，两组都没有发现副作用。

实验组舒张压平均比对照组下降4.5mm Hg，收缩压没有受到影响[29]。

健康人额外补充一定剂量的亚硝酸盐，不但没有副作用，而且对心肌缺血再灌注有细胞保护作用[30]。

健康志愿者口服少量亚硝酸盐可以提高内源性NO水平，生理浓度NO有细胞保护作用，可以起到预防上肢缺血再灌注内皮损伤、防止血
小板凝集的作用[31]。

有动物实验证实，给eNOS基因缺陷大鼠喂普通饲料，血浆和心肌组织亚硝酸盐、硝酸盐、亚硝基化的蛋白质（NO与蛋白质反应产物）水平明显下降；如果换成不含亚硝酸盐的饲料，上述3种物质下降更加明显；此时再饮用含50mg/L亚硝酸钠的水7d，可以恢复血浆和组织亚硝酸盐到正常水平；大鼠饲喂普通饲料再饮用50mg/L亚硝酸钠的水7d，当心肌缺血45min 再灌注24h时，发现它们心肌梗死体积明显比空白对照组减轻；所有大鼠在心肌缺血前饮用50mg/L亚硝酸盐的水7d，其血压和心率都未发生改变，心肌梗死体积明显减轻[32]。

有研究者认为应该对21世纪食物来源的亚硝酸盐和硝酸盐重新评价，并认为避免摄入亚硝酸盐和硝酸盐丰富的食物可能是错误的，内源性形成的亚硝胺致癌也许是无根据的，过分限制饮食硝酸盐和亚硝酸盐对心血管系统很可能是有害的[33]。

低剂量亚硝酸盐降低血压，保护心肌缺血再灌注损伤的机制与其抑制微血管炎症，补偿内源性NO，减少C-反应蛋白产生有关。

心肌梗死前24h应用亚硝酸盐，可以阻断心肌细胞线粒体呼吸链，从而引起缺血预适应，发挥细胞保护作用，诱导缺血区血管新生。

临床上亚硝酸盐预适应可以保护心、脑、肝、肾缺血再灌注损伤，治疗中风和脑血管痉挛。

亚硝酸盐可以特异性地蓄积在缺血组织中，增加缺血局部血流，增进氧气向缺血组织弥散，而对健康的组织几乎不起作用。

寻找亚硝酸盐安全剂量，将亚硝酸盐开发为NO供体，维护心血管健康，既经济又可避免其他NO供体药物的毒副作用[34]。

4小结
目前，心血管疾病发病率和死亡率在所有疾病中仍排在第1位。

环境亚硝酸盐对人体具有杀菌、扩张血管、降血压、抑制血小板凝集、维护心血管系统平衡的作用。

特别是对NOS功能缺陷，体内NO不足的人群，利用低剂量亚硝酸盐抵抗高血压、动脉硬化、预防缺血再灌注损伤，发挥细胞保护作用，显然是益处大于其带来的致癌风险。

人体大部分亚硝酸盐来自水果和蔬菜，这些食品不但含有硝酸盐和亚硝酸盐，也含有大量维生素等营养物质。

食品来源的亚硝酸盐对人体血液和组织亚硝酸盐水平及NO形成的影响都在生理范围之内，超过一定量就会从尿中排出。

亚硝酸盐作为单一化合物，并未从动物试验中发现其有致癌作用，硝酸盐本身不可能与胺反应生成亚硝胺；来自水、蔬菜、肉制品等微量的亚硝酸盐进入人体的同时，往往伴随着维生素C和其他抗氧化剂的摄入，在胃内综合作用后很难形成较多的亚硝胺，且没有实验证明微量亚硝胺可以致癌[35]。

尽管理论上如此，但是在评价亚硝酸盐保护作用的同时也应该考虑较小的致癌风险，尤其要注意孕期宫内暴露与子代成年后患癌症风险和亚硝酸盐诱导的细胞凋亡耐受与癌症的易感性研究。

对环境亚硝酸盐的管理应建立在对人体所有氮氧化产物（而不是限于硝酸盐和亚硝酸盐）代谢深入研究的基础上。

在没有确切实验依据时，不应该毫无证据地禁止亚硝酸盐摄入。

过度限制脂肪摄入导致脂肪肝和糖尿病的高发的情况曾有报道[36]。

合理的膳食是要确保体内各种生理指标平衡，过分限制亚硝酸盐摄入可能会对健康造成危害。

考虑到亚硝酸盐在特定条件下（胃酸过高或过低）存在致癌风险，在制定饮食亚硝酸盐摄入标准时，应从一般人群中区分出易感人群，从易感人群中区分出对
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特定的环境暴露的危险度增加的个体，从而在疾病预防中重点保护易感人群或个体，降低全民预防的干预费用和实施难度。

因此，环境亚硝酸盐标准应区分不同人群分别制订。

参考文献：
［1］IARC.Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans: ingested nitrates and nitrites,and cyanobacterial peptide toxins〔R/OL〕.
International Agency for Research on Cancer,2006.http://monographs.
iarc.fr/ENG/Meetings/index1.php.
［2］Hord NG,Tang Y,Bryan NS.Food sources of nitrates and nitrites:the physiologic context for potential health benefits〔J〕.Am J Clin Nutr, 2009,90:1-10.
［3］Joseph GS,James NB.Cured meat products without direct addition of nitrate or nitrite:what are the issues〔J〕.Meat Science,2007,77:136-147.
［4］Ward MH,Kok TM,Levallois P,et al.Workgroup report:Drinking-water nitrate and health-recent findings and research needs〔J〕.Environ Health Perspect,2005,113:1607-1614.
［5］Coughlin JR.Update on International Agency for Research on Cancer monograph on ingested nitrite and nitrate〔R/OL〕.Proceedings of the Meat Industry Research Conference.Pubs/ mircarchiv/2006/default.htm.Accessed30.12.06.October4-5,2006, Hollywood,FL,USA.
［6］Milkowski AL.The controversy about sodium nitrite〔R/OL〕.Proceedings of the Meat Industry Research Conference./ Pubs/mircarchiv/2006/default.htm.Accessed30.12.06.October4-5, 2006,Hollywood,FL,USA.
［7］Kleinbongard P,Dejam A,Lauer T,et al.Plasma nitrite reflects constitutive nitric oxide synthase activity in mammals〔J〕.Free Radic Biol Med,2003,35:790-796.
［8］Bryan NS,Rassaf T,Maloney RE,et al.Cellular targets and mechanisms of nitros(yl)ation:an insight into their nature and kinetics in vivo〔J〕.
Proc Natl Acad Sci USA,2004,101:4308-4313.
［9］Dejam A,Hunter CJ,Tremonti C，et al.Nitrite infusion in humans and nonhuman primates:endocrine effects,pharmacokinetics,and tolerance formation〔J〕.Circulation,2007,116:1821-1831.
［10］Tang YP,Garg H,Geng YL，et al.Nitric oxide bioactivity of traditional Chinese medicines used for cardiovascular indications〔J〕.Free Radic Biol Med,2009,47:835-840.
［11］李智文，张乐，王丽娜.硝酸盐、亚硝酸盐及亚硝基化合物与人类先天畸形〔J〕.环境与健康杂志，2005，22：491-493.
［12］Archer DL.Evidence that ingested nitrate and nitrite are beneficial to health〔J〕.J Food Prot,2002,65:872-875.
［13］吴赤蓬，张晓蓉，韩辉．亚硝酸钠对大鼠睾丸支持细胞DNA损伤的研究〔J〕.现代预防医学，2008，35：1688-1690.
［14］Smith SS,Schwarz RE.Gastric DNA damage through tobacco chewing: In vitro mechanistic studies of DNA nitrite attack〔J〕.Cancer Letters, 2006,235:221-228.
［15］Miller AB,Linseisen J．Achievements and future of nutritional cancer epidemiology〔J〕.Int J Cancer,2010，126:1531-1537.
［16］Larsson SC,Wolk A．Meat consumption and risk of colorectal cancer:a meta-analysis of prospective studies〔J〕．Int J Cancer,2006，119:2657-2664.
［17］Kimura Y,Kono S,Toyomura K,et al.Meat,fish and fat intake in relation to subsite-specific risk of colorectal cancer:The Fukuoka Colorectal Cancer Study〔J〕．Cancer Sci，2007，98:590-597.
［18］Lundberg JO,Feelisch M,Bj觟rne H,et al.Cardioprotective effects of
vegetables:is nitrate the answer〔J〕．Nitric Oxide，2006，5:359-362.［19］Ward MH,deKok TM,Levallois P,et al.Drinking-water nitrate and health:recent findings and research needs〔J〕.Environ Health Perspect, 2005,113:1607-1614.
［20］Cross AJ,Ferrucci LM,Risch A，et al.A large prospective study of meat consumption and colorectal cancer risk:an investigation of potential mechanisms underlying this association〔J〕．Cancer Res，2010,70: 2406-2414.
［21］Griesenbeck JS,Steck MD,Huber JC Jr，et al.Development of estimates of dietary nitrates,nitrites,and nitrosamines for use with the Short Willet Food Frequency Questionnaire〔J〕.Nutr J，2009，8:16－18.［22］Jenab M,Riboli E,Ferrari P，et al.Plasma and dietary vitamin C levels and risk of gastric cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition〔J〕.Carcinogenesis，2006，27:2250-2257.［23］Carvalho H,Garrido LM,Furlan RL，et al．DNA damage induced by the anthracycline cosmomycin D in DNA repair-deficient cells〔J〕.Cancer Chemother Pharmacol，2010，65:989-994.
［24］Lau AT,Zhang J,Chiu JF.Acquired tolerance in cadmium-adapted lung epithelial cells:Roles of the c-Jun N-terminal kinase signaling pathway and basal level of metallothionein〔J〕.Toxicol Appl Pharmacol, 2006,215:1-8.
［25］Suschek CV,Schroeder P,Aust O，et al.The presence of nitrite during UVA irradiation protects from apoptosis〔J〕．FASEB J，2003，17:2342-2344.
［26］Milkowski A,Garg HK,Coughlin JR,et al.Nutritional epidemiology in the context of nitric oxide biology:a risk-benefit evaluation for dietary nitrite and nitrate〔J〕.Nitric Oxide，2010,22:110-119.
［27］Jansson EA,Huang L,Malkey R,et al.A mammalian functional nitrate reductase that regulates nitrite and nitric oxide homeostasis〔J〕.Nat Chem Biol，2008,4:411-417.
［28］Lundberg JO,Weitzberg E.NO generation from inorganic nitrate and nitrite:Role in physiology,nutrition and therapeutics〔J〕.Arch Pharm Res,2009,32:1119-1126.
［29］Sobko T,Marcus C,Govoni M,et al.Dietary nitrate in Japanese traditional foods lowers diastolic blood pressure in healthy volunteers 〔J〕.Nitric xide，2010,22:136-140.
［30］Webb AJ,Patel N,Loukogeorgakis S,et al.Acute blood pressure lowering,vasoprotective,and antiplatelet properties of dietary nitrate via bioconversion to nitrite〔J〕.Hypertension，2008，51:784-790.［31］Shiva S,Sack MN,Greer JJ,et al.Nitrite augments tolerance to ischemia/reperfusion injury via the modulation of mitochondrial electron transfer〔J〕.J Exp Med,2007,204:2089-2102.
［32］Bryan NS,Calvert JW,Gundewar S,et al.Dietary nitrite restores NO homeostasis and is cardioprotective in endothelial nitric oxide synthase-deficient mice〔J〕.Free Radic Biol Med,2008,45:468-474.
［33］Hord NG,Tang Y,Bryan NS.Food sources of nitrates and nitrites:the physiologic context for potential health benefits〔J〕.Am J Clin Nutr，2009，90:1-10.
［34］Duranski MR,Greer JJ,Dejam A,et al.Cytoprotective effects of nitrite during in vivo ischemia-reperfusion of the heart and liver〔J〕.J Clin Invest，2005,115:1232-1240.
［35］Katan MB.Nitrate in foods:harmful or healthy〔J〕.Am J Clin Nutr, 2009,90:11-12.
［36］Brown WV,Karmally W,Etherton P K,et al.Discussion on dietary fat 〔J〕.J Clin Lipid,2009,3:303-314.
（收稿日期：2009-10-30修回日期：2010-04-02）
（本文编辑：高申）
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