变更制剂包装材料补充申请常见问题分析20120824
包装材料变更申请书范本
包装材料变更申请书范本尊敬的XX药品监督管理局：您好！我司现因产品包装需求，拟对现有药品包装材料进行变更，特此向您提交包装材料变更申请书，请您予以审批。
一、申请事项1. 变更药品包装材料的具体品种、规格、型号及生产厂家。
2. 变更后的药品包装材料符合国家相关法规、标准和规定。
3. 变更过程中确保产品质量安全，不影响药品疗效及患者使用。
二、变更原因1. 现有药品包装材料在市场上的供应不稳定，存在采购困难的问题，影响我司产品的正常生产和销售。
2. 经过市场调研和比较，拟变更的药品包装材料在质量、价格、供应周期等方面具有明显优势，有利于降低生产成本，提高产品竞争力。
3. 变更后的药品包装材料能够更好地保护药品，延长药品的有效期，提高患者的使用体验。
三、变更方案1. 选择具有资质的生产厂家，确保变更后的药品包装材料质量符合国家相关法规、标准和规定。
2. 对变更后的药品包装材料进行严格的质量检验，确保其安全、有效、无不良反应。
3. 在变更过程中，加强对生产、仓储、物流等环节的监控，确保产品质量安全。
4. 加强对销售区域的监管，确保变更后的药品包装材料正确使用，不影响患者用药安全。
四、风险评估1. 变更后的药品包装材料可能存在质量风险，我司将加强对生产厂家的质量监督，确保产品质量安全。
2. 变更后的药品包装材料可能存在供应风险，我司将加强与生产厂家的沟通，确保供应稳定。
3. 变更后的药品包装材料可能对患者使用产生影响，我司将加强对销售区域的培训和指导，确保患者用药安全。
五、申请材料1. 包装材料变更申请书。
2. 变更后的药品包装材料生产厂家资质证明。
3. 变更后的药品包装材料质量检验报告。
4. 变更方案及相关风险评估报告。
5. 其他相关文件。
六、申请时间根据我司产品生产计划，拟于XX年XX月XX日开始实施包装材料变更，请您在收到申请材料后尽快审批。
七、联系方式联系人：XX联系电话：XX电子邮箱：XX特此申请，敬请审批。
质量标准变更申请中常见问题分析
标题质量标准变更申请中常见问题分析正文内容质量标准变更申请通常指变更药品注册标准中的某个或几个检验项目、检验方法或限度的申请。
该变更申请可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。
开展此类变更申请的研究工作时，不应忽视对品种的整体评价，需从立题合理性、国内外现行版药典等方面对品种的质控要求进行综合考虑，分析变更后质量标准的整体质控水平是否符合现阶段的研究水平和技术要求。
总体来说，变更质量标准不应引起药品质量控制水平的降低，变更后的标准应能为药品提供更好的质量保证。
本文分析了近期质量标准变更申请中的常见问题，提出相应建议，供研究者参考。
问题1：申请变更的事项简单可行，但质量标准缺少关键的质控项目，不能有效控制药品质量。
如某一药品申请修订pH值范围，虽然申请的事项合理，但质量标准中缺少有关物质检查项，整体质控水平没有提高，不能有效控制产品质量。
建议：申请人在研究过程中不仅需研究拟变更的项目，同时需关注该品种质量标准的整体质控水平，不应缺失关键质控项目。
如头孢类药品，质量标准中需对有关物质和聚合物进行控制；脂肪乳类制剂，需对重要的杂质控制项目如甲氧基苯胺值、溶血磷脂检查等进行研究和控制，变更后的质量标准整体质控水平应符合当前对同品种的质控要求，以有效控制产品质量和安全性。
问题2：变更后的标准采用了新的检测方法或者变更了检测方法中部分内容，但未提供变更后检测方法的方法学研究与验证资料，无法判断新检测方法的可行性。
建议：申请人在研究过程中要关注变更后检测方法的适用性。
即使检测方法来源于中国药典或国外主流药典，但由于制剂所用辅料可能会影响检测方法，为了说明变更后检测方法对申报品种的适用性，仍需进行详细的方法学研究与验证工作，提供充分的依据，证明该变更的合理性。
必要时，需提供变更前后检测方法的对比研究资料，证明变更后的方法能更有效地控制药品质量。
问题3：变更后的质量标准中质控项目如有关物质等的质控限度低于国内外药典以及技术指导原则等对该品种的技术要求。
制剂生产过程中常见问题和处理方法
制剂生产过程中常见问题和处理方法1. 异常物质残留在制剂生产过程中，常常会出现一些异常物质的残留问题。
这些异常物质可能来源于原料杂质、生产设备、环境污染等。
为了保证制剂的质量和安全性，需要及时发现和处理这些问题。
处理方法：•严格控制原料的使用，确保原料的质量符合相关标准。
•定期对生产设备进行清洁和维护，防止污染物附着和残留。
•加强环境监测和控制，防止环境污染对制剂生产造成影响。
•建立严格的监管和管理制度，规范制剂生产过程中的各项操作。
2. 产品稳定性问题制剂的稳定性是制剂生产中的一个重要问题。
制剂的稳定性问题会直接影响产品的质量和有效期。
常见的制剂稳定性问题包括药物降解、物理性质变化等。
处理方法：•优化制剂配方，选择稳定性良好的原料。
•对不稳定的原料进行预处理，降低其对制剂稳定性的影响。
•使用适当的包装材料，保护制剂免受外界环境的影响。
•控制制剂的储存条件，避免光照、温度、湿度等因素对制剂产生不利影响。
3. 配方调整问题在制剂生产过程中，可能会出现需要对配方进行调整的情况。
配方调整可能涉及到原料的替换、比例的调整等。
正确处理配方调整问题对确保产品的质量和稳定性非常重要。
处理方法：•在调整配方之前，要充分了解原料的性质和作用，确保新的配方能够达到预期的效果。
•对配方调整进行严格的试验和验证，确保调整后的配方能够满足产品的要求。
•在调整配方之后，要进行充分的监测和评估，及时发现问题并采取相应的措施进行处理。
4. 生产设备故障生产设备故障是制剂生产过程中常见的问题之一。
设备故障可能会导致生产过程的中断和产品质量问题。
及时发现和处理设备故障对保证生产进度和产品质量具有重要意义。
处理方法：•建立设备维护和保养计划，定期对生产设备进行检查和维修，预防潜在的故障。
•在生产过程中要严格按照操作规程操作设备，避免不当操作导致设备故障。
•对设备故障进行及时的排除和修复，确保生产过程的连续性和稳定性。
5. 工艺参数偏差在制剂生产过程中，工艺参数的偏差可能会对产品的质量和稳定性产生影响。
补充申请增加规格常见问题分析.
发布日期：20120822栏目：化药药物评价>>化药质量控制标题：补充申请增加规格常见问题分析作者：张豹子[1] 田洁宁黎丽部门：化药药学二部正文内容：近期在审评工作中发现，补充申请品种中增加规格的申报量呈上升趋势。
大多数的增加规格补充申请能按照现行的技术要求和相关指导原则进行比较系统和充分的研究工作；但也有部分补充申请存在立题不合理、研究不完善或申报资料不完整的问题。
现对增加规格补充申请审评过程中发现的常见问题进行汇总分析，供申请人参考。
一、增加规格的研究基本思路增加规格的研究工作首先需要关注立题的合理性，包括品种的安全有效性、规格和剂型的合理性。
补充申请新增规格的研究工作在立题可行的前提下，根据原有规格的研究基础，结合原辅料的性质、处方工艺的特点、包装材料的特性等针对拟增加的规格药品进行详细的研究和验证工作。
质量对比研究中采用的质量标准应为符合现行技术要求的标准。
研究者还需要进行稳定性研究以确定新增规格药品的有效期。
二、常见问题分析和建议在近期审评过程中对增加规格的补充申请进行梳理，发现申请人在研究过程中存在问题主要体现在以下方面。
1、立题的合理性申请人补充申请增加规格应首先对立题的合理性进行评估。
在审评过程中发现部分申请的立题不符合要求，特别是规格和剂型的选择不合理。
问题1、新增规格不符合药品用法用量的要求或是注射液申请增加非常规规格。
建议：新增规格一般应符合SFDA《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》（食药监注函【2004】91号）中对规格的相关要求，申请人需要注意根据临床用药需要以及药品的具体情况等，分析拟增规格的合理性。
另外，按照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》要求，变更药品规格不得改变药品原批准的用法用量或者适用人群，超出以上药品规格变更的范畴，需要按照新药研究思路去开展相应的研究工作。
问题2、剂型不合理品种的增加规格。
建议：剂型的选择主要考虑药物的理化性质、稳定性和生物学特性，以及临床治疗的需要和临床用药的顺应性，此外，还要考虑制剂工业化生产的可行性和生产成本等。
注射剂灭菌工艺变更申请常见问题分析
注射剂灭菌工艺变更申请常见问题分析注射剂变更灭菌工艺为较常见的补充申请，当前的申报资料显示存在如下几种最常见的变更形式：1、由除菌过滤工艺变更为终端灭菌工艺；2、将残存概率法灭菌工艺变更为过度杀灭法灭菌工艺；3、由流通蒸汽灭菌变更为残存概率法或过度杀灭法灭菌工艺。
按照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，上述变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性产生较显著的影响，属于Ⅲ类变更，需进行全面的研究和验证工作。
本文分析了近期灭菌工艺变更申请中的常见问题，并提出了相应建议，供研究者参考。
问题1：未结合药物的理化性质对灭菌工艺进行全面的研究如：对某些稳定性较好，能够耐受过度杀灭法灭菌的品种，申请人仍采用残存概率灭菌工艺。
某些对温度比较敏感的品种，部分申报资料仅按照变更后的灭菌条件提供了工艺验证资料，未提供灭菌条件的筛选信息，包括确定F0值的控制范围、降解杂质的控制情况。
另外在工艺筛选时，未结合灭菌柜验证的情况考察热点温度对样品的影响。
建议：目前较多申请人根据《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》（国食药监注[2008]7号）的要求，对注射剂提出灭菌工艺变更申请。
申请人可参考欧盟液体产品灭菌决策树，并结合产品的特点设计灭菌条件。
选择何种灭菌工艺，首先应取决于被灭菌产品无菌保证水平以及药物的热稳定性，而非其他因素，如包装材料等。
只要条件允许，应首选过度杀灭灭菌工艺，主要是因为该工艺的无菌保证安全性非常高，对工艺全过程的控制要求相对较低，只要该药品是严格按照GMP的要求组织生产，即可确保无菌保证值达到≤10-6，而不必担心装载的生物负荷和耐热性。
残存概率灭菌工艺则是从灭菌前微生物污染控制和灭菌过程控制两方面入手，使得灭菌F0值较低的情况下也能确保达到药典规定的无菌保证水平。
通常情况下，当产品的热稳定无法耐受过度杀灭工艺时，可选择残存概率灭菌工艺，并且通过对处方工艺（包括灭菌工艺）的优化（某些产品可采用加入抗氧剂、工艺中充氮等方式），最大限度地提高产品灭菌F0值，确保无菌保证水平，同时也最大限度地降低药物的热降解。
制剂生产过程中常见问题和处理方法
制剂生产过程中常见问题和处理方法在制剂生产中，由于涉及到众多环节和复杂的工艺流程，常常会遇到各种各样的问题。
这些问题如果不加以妥善处理，不仅会影响产品的质量和产量，还可能导致生产延误、成本增加甚至安全事故。
下面我们就来探讨一下制剂生产过程中的一些常见问题以及相应的处理方法。
一、原材料质量问题原材料的质量是影响制剂产品质量的关键因素之一。
常见的问题包括原材料的纯度不达标、含水量过高、杂质含量超标等。
处理方法：1、加强原材料的采购管理，选择质量可靠的供应商，并建立严格的原材料检验制度。
对每一批次的原材料进行全面的检测，包括外观、纯度、含水量、杂质含量等指标，确保原材料符合质量标准。
2、对于纯度不达标或杂质含量超标的原材料，应进行进一步的提纯或去除杂质处理。
如果无法处理，应坚决予以退货。
3、控制原材料的储存条件，避免受潮、受污染等情况。
对于易吸湿的原材料，应存放在干燥的环境中；对于易氧化的原材料，应采取密封、避光等措施。
二、设备故障问题制剂生产需要依靠各种设备，如混合机、粉碎机、压片机、灌装机等。
设备故障会导致生产中断，影响生产效率。
处理方法：1、建立完善的设备维护保养制度，定期对设备进行检查、清洁、润滑、调试等保养工作，及时发现和排除潜在的故障隐患。
2、配备专业的设备维修人员，提高维修人员的技术水平和应急处理能力。
当设备出现故障时，能够迅速准确地诊断故障原因，并采取有效的维修措施。
3、储备必要的设备备件，以便在设备出现故障时能够及时更换，减少设备停机时间。
4、对于关键设备，可以采用双机备份或备用生产线的方式，以确保生产的连续性。
三、工艺参数控制问题制剂生产过程中的工艺参数，如温度、压力、搅拌速度、反应时间等，对产品的质量和产量有着重要的影响。
如果工艺参数控制不当，可能会导致产品质量不稳定、收率降低等问题。
处理方法：1、在生产前，对工艺参数进行充分的研究和验证，确定最佳的工艺参数范围。
在生产过程中，严格按照工艺规程控制工艺参数，确保工艺参数的稳定性和准确性。
包装原料更换申请书模板
尊敬的[贵公司领导姓名]：
您好！
我代表[部门名称]向您提出关于包装原料更换的申请。
我部门经过长时间的调研和市场分析，发现目前我们所使用的包装原料在某些方面已不能满足我们产品的需求，所以我们计划更换新的包装原料。
以下是我们对包装原料更换的详细说明：
一、当前包装原料存在的问题
1. 当前包装原料的质量问题：经过长时间的的使用，我们发现目前的包装原料质
量存在一些问题，如抗压强度不足、易破损等，这些问题导致我们的产品在运输过程中容易受损，影响了产品质量。
2. 当前包装原料的环境问题：我们的产品一直以来都注重环保，但目前的包装原
料在生产过程中产生的废弃物对环境造成了影响，这与我们的企业理念不符。
二、新包装原料的优势
1. 新包装原料的质量优势：新包装原料具有更好的抗压强度和耐破损性，可以有
效保护产品在运输过程中的安全。
2. 新包装原料的环保优势：新包装原料的生产过程更加环保，废弃物对环境的影
响更小，符合我们的企业理念。
三、更换包装原料的计划
1. 我们计划在未来[具体时间]内完成包装原料的更换工作。
2. 我们将和新包装原料供应商进行深入合作，确保新包装原料的质量和供应。
我们希望贵公司能够审批我们的申请，让我们能够尽快完成包装原料的更换工作，以提升产品质量和企业形象。
谢谢。
关于变更规格申请中若干问题的讨论
发布日期20030701栏目化药药物评价>>综合评价标题关于变更规格申请中若干问题的讨论作者卓宏部门正文内容关于变更规格申请中若干问题的讨论卓宏药物制剂的规格，是根据药代动力学、药效动力学、机体因素及方便用药等综合因素而规定确立的，是客观的、科学的，而非主观的、随意的。
在没有充分理论依据及临床试验支持的基础上，不应随意改变。
因此申请变更制剂规格应有科学、合理的依据。
最近，我中心在对变更规格的补充申请资料审评中发现了以下一些现象，由于缺乏立题依据，难以获得批准：1、新增规格大于单次用药剂量，无法按原批准用法用量用药。
如，原批准用法为：每次0.5g静脉滴注，每日一次，现拟增加1.0g规格。
2、新增规格明显小于单次用药剂量若干倍，造成用药不便。
如，原批准用法为：每次0.5g静脉滴注，每日一次，原有0.25g，0.5规格，现拟增加0.1g规格小针剂。
3、新增规格无法按原批准用法用量用药。
如，原批准用法为：每次0.5g静脉滴注，每日一次，现拟增加0.3g规格。
4、新增规格浓度改变，无法按原批准用法用量用药。
如，原批准用法为：每次0.5g加入250ml液体静脉滴注，或每次一瓶0.5g:250ml规格的产品静脉滴注，每日一次，原有规格为0.5g:250ml输液及0.25g、0.5g小针剂，现拟增规格0.5g:100ml或0.5g:500ml。
5、增加规格同时说明书中用法用量、适应症发生改变，但未提出对适应症及用法用量的申请，不提供规范的随机对照临床试验资料，无法提示新适应症、用法用量的安全有效性。
对于变更规格的申请，首先应有立题依据，即新增规格须能按已批准的用法用量使用，同时还需具有合理性；其次还要以方便患者及临床用药为前提。
不合理的制剂规格，会带来许多问题。
比如，（1）有研究显示，多次穿刺粉针剂瓶胶塞和割锯玻璃安瓿，可造成配制后的输液澄明度不合格、显微观察有较大微粒等，从而带来安全性的隐患。
（2）制剂浓度的改变带来安全有效性的变化。
化学药品补充申请审评中发现的几个常见问题
发布日期20081231栏目化药药物评价>>综合评价标题化学药品补充申请审评中发现的几个常见问题作者化学药补充申请工作小组部门正文内容随着药品监管工作不断加强、企业风险意识不断提高，近两年来药品审评中心接收的补充申请审评任务有大幅上升。
在审评中，我们发现多数的补充申请能够针对所申请的变更事项，按照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》的相关要求进行比较充分的验证，从而顺利得到批准。
但是，也有部分补充申请的变更理由不充分、验证研究不完善或申报资料不完整，影响了审评、审批的进度，或者不能获得批准。
以下对补充申请审评中发现的几个常见问题进行了汇总分析，供申请人参考。
一、几种常见变更的基本要求1.变更包材：变更包材的主要验证工作是稳定性研究，应参照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》的要求提交相应的稳定性研究资料证明包材变更对药品质量、稳定性不会产生负面影响，一般情况下，口服制剂、外用制剂的变更包材申请不需要提供处方、工艺研究资料。
但是，注射液的包材选择和灭菌条件选择密切相关，由于一些材质的包材不能耐受过度杀灭条件，注射液变更包材如申报资料中未提供灭菌工艺资料，则无法评价包材变更的合理性。
基于产品的耐热性及临床应用情况，目前对氯化钠注射液及灭菌注射用水两个品种的灭菌条件要求达到F0≥12，其他产品的灭菌条件也至少要达到F0≥8，由于注射液的灭菌工艺不符合上述要求的品种不予批准，在选择包材时需要予以关注。
2.变更规格：变更规格的验证研究要求在《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》中已有详细说明，此外，新增规格还应符合SFDA《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》（食药监注函【2004】91号）的对规格的相关要求，申请人需要注意根据临床用药需要以及药品的具体情况等，分析拟增规格的合理性。
一般情况下，超出用法用量范围的，特别是高于成人单次最大用量的规格属于不合理规格，注射液还包括非常规体积规格（例如150ml、4ml 等），即使该规格已有上市或已收入了国家药品标准。
变更制剂包装材料补充申请常见问题分析报告
发布日期20120817栏目化药药物评价>>化药质量控制标题变更制剂包装材料补充申请常见问题分析作者王建娇欣[1] 豹子梦卓阳[2] 许庆锐林焕冰唐年忠[3] 玉琥煜[4]部门化药药学二部正文容变更药品的包装材料〔以下简称包材〕是一类较为常见的补充申请事项。
随着新型包装技术和包装材料的不断涌现，变更制剂所用包材的补充申请数量呈逐年增加的趋势。
在日常审评工作中，我们发现局部申请人在进展变更包材补充申请研究时，对产品质量要求的提高以与监管部门发布的相关指导原那么或技术要求未引起足够的重视，导致在申报资料中常常出现某些共性问题。
我们对近期变更包材补充申请中发现的共性问题进展了梳理和汇总分析，供研究者参考。
一、变更包材的研究根本思路在进展变更包材研究工作之前，首先需要对该产品的平安有效性、剂型和规格合理性进展立题审查。
在立题可行的前提下，应分析、评估是否需要对原处方工艺进展调整，并应结合处方、工艺的特点，包装材料的特性对变更后的产品进展详细的研究和验证工作，重点关注药品与包材的相容性研究。
对于注射液由玻璃瓶变更为塑料包装的情况，应进展提取试验、迁移试验、吸附试验与平安性评价，并充分验证变更包材未对药品的质量和平安性产生影响。
在此根底之上，应对变更后药品的质量、稳定性进展全面的考察，并与原研制剂或变更前产品进展比拟，并关注质量标准的更新情况。
二、常见问题分析和建议1、药物与包装材料/容器的相容性研究药包材为药品提供保护，以满足其预期的平安有效性用途，但同时也与药品直接接触，应与药品有良好的相容性。
问题1、未提供药物与包材相容性试验研究资料。
建议：对于局部与包装材料发生相互作用可能性较高的高风险制剂如注射剂等，研究者应按照目前相关技术要求进展药物与包材相容性研究工作，并在申报资料中提供相关的研究资料，包括提取试验、迁移试验、吸附试验以与可能的毒理试验等。
问题2、未提供包材以与相关配件的粒料、组成成分以与添加物信息。
包装原料更换申请书模板(2篇)
第1篇【部门名称】【日期】包装原料更换申请书尊敬的【部门负责人姓名】：我谨代表【申请部门】就当前包装原料的使用情况及更换需求，特向贵部门提交以下申请书。
为确保产品质量、降低成本、提升企业形象，特提出更换包装原料的申请。
以下为具体内容：一、背景说明1.1 市场需求随着我国经济的快速发展，市场竞争日益激烈。
消费者对产品包装的要求越来越高，不仅要求包装美观大方，还要具备环保、安全、实用等特点。
因此，我们需要不断优化产品包装，以满足市场需求。
1.2 产品特点【产品名称】作为我公司的主打产品，具有以下特点：（1）高品质：采用优质原材料，严格把控生产过程，确保产品质量。
（2）创新性：结合市场趋势，不断研发新产品，满足消费者多样化需求。
（3）环保性：采用环保材料，减少对环境的影响。
1.3 现有包装原料问题目前，我司产品包装所使用的原料存在以下问题：（1）成本较高：部分原料价格波动较大，导致包装成本上升。
（2）环保性不足：部分原料在生产过程中存在污染风险，不符合国家环保政策。
（3）质量不稳定：原料供应商不稳定，导致包装质量难以保证。
二、更换包装原料的必要性2.1 降低成本通过更换包装原料，选择价格合理的环保材料，降低包装成本，提高产品竞争力。
2.2 提升环保性能采用环保材料，减少包装生产过程中的污染风险，符合国家环保政策，树立企业良好形象。
2.3 提高质量稳定性优化原料供应商，确保包装原料质量稳定，提高产品包装质量。
三、更换包装原料的实施方案3.1 确定更换方案（1）根据产品特点和市场需求，选择合适的包装材料。
（2）调研市场，对比不同供应商的产品质量、价格、环保性能等因素。
（3）制定详细的更换方案，包括原料采购、生产流程、质量控制等。
3.2 实施步骤（1）与供应商洽谈，签订合作协议。
（2）组织相关部门进行培训，确保生产人员熟悉新原料的使用。
（3）在生产过程中，严格控制原料质量，确保产品包装质量。
（4）跟踪原料使用效果，及时调整更换方案。
制剂处方工艺变更的药学研究常见问题分析
发布日期20120817栏目化药药物评价>>化药质量控制标题制剂处方工艺变更的药学研究常见问题分析作者许真玉林焕冰张星一石靖部门化药药学二部正文内容制剂处方和工艺变更一直在变更申请中占有较大的比重，近年来随着相关技术指导原则的颁布和新技术的发展，针对制剂处方和工艺变更的研究整体水平已经有了较大的提高，但依然存在一些问题。
我们对制剂处方工艺变更研究存在的主要问题及建议进行了梳理，供申请人参考。
一、制剂处方工艺变更研究的基本思路首先应对立题合理性进行分析，包括产品本品的安全性和有效性，以及变更内容的合理性。
在立题合理的前提下，可以参考国内外变更研究的指导原则，全面评估变更程度并进行相应的风险分析，以便厘清整体的研究思路。
通常，针对制剂处方工艺变更，应结合变更的内容和制剂的特点开展处方工艺的筛选优化工作；应对变更后的样品进行全面的质量研究，各质量控制项目如有关物质、溶出度等研究均需符合相关指导原则要求；应对变更后的样品进行全面的稳定性研究。
处方工艺的变更不应引起产品质量控制水平和稳定性的降低。
二、常见问题与建议问题1：注射液变更灭菌工艺的补充申请的常见问题：①直接给出变更后的灭菌工艺，未提供灭菌工艺筛选研究资料，②未进行灭菌工艺验证，③未对研究中采用的各种检测方法尤其是有关物质检查方法的可行性进行验证，不能确保所采用的检测方法的可行性。
建议：应通过筛选研究确定合理的灭菌工艺，筛选研究中关注考察指标设置的合理性，一般应包括性状、溶液颜色和澄清度、pH、有关物质、含量等指标。
研究中所采用的各项检测方法，尤其是有关物质检查方法，应进行充分的方法学验证，应通过对具体检测条件的筛选研究、通过针对已知杂质或者主要降解杂质的研究，确证检测方法的可行性。
对确定的灭菌工艺应进行全面的灭菌工艺验证，过度杀灭灭菌法的验证工作主要关注热分布和热穿透试验，残存概率灭菌法的验证工作主要关注灭菌前溶液微生物污染水平的控制、热分布和热穿透试验、微生物挑战试验等。
省局审批及备案补充申请事项审评存在问题及分析
（二）省局备案事项审评情况及分析 二、省局备案事项审评常见问题
（2）变更原、辅料产地的常见问题
①证明性资料存在问题： • 证明性资料公章不清晰 • 未提供的质量标准 • 未提供中间商、经销商供货协议、发票等证明性文件。 ②检验报告书的问题：
• 药检报告与自检报告规格、批号不同；
• 自检报告项目与执行标准不同、自检报告缺项等
广东省食品药品监督管理局审评认证中心
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（一）省局审批事项审评情况及分析 1、变更药品有效期、包装材料/容器事项
（4）存在的主要问题----申报资料规范性问题 3）试验图谱资料
① 整理次序混乱。 薄层鉴别图谱未进行照相。 图谱打印不符合规定。 ② 缺少可追溯的信息 。 涉及计算的，如含量测定，还需提供计算 的原始记录：称样记录、计算公式、计算 结果。
广东省食品药品监督管理局审评认证中心
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（一）省局审批事项审评情况及分析 1、变更药品有效期、包装材料/容器事项
（4）存在的主要问题----申报资料规范性问题
1）申报资料缺少研究关键信息，无法作出客观评价
①未表述稳定性试验条件 ②未提供试验用样品的信息，如规格、批号、批 量、生产场地、生产日期和试验开始时间等；
答：可共用同一份药检报告
在国家局说明书系统填报了说明书还需申报纸质备案吗？
答：在国家局说明书系统进行填报备案的说明书可不再申报纸质版备案， 但如果报了纸质版说明书，涉及到修改时，记得同时修改说明书系统中的
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说明书
广东省食品药品监督管理局审评认证中心
二、省局备案事项审评常见问题
（3）常见咨询问题 已取得变更企业名称、地址、增加规格的补充申请 批件还需备案说明书吗？
补正通知
制剂规格变更申请报告
一、申请单位基本信息申请单位名称：XX制药有限公司法定代表人：张三注册地址：XX省XX市XX区XX路XX号生产地址：XX省XX市XX区XX路XX号联系方式：电话：XXX-XXXX-XXXX，邮箱：*****************二、申请事项1. 申请变更的制剂名称：XX复方感冒颗粒2. 原规格：每袋5克3. 变更后的规格：每袋10克4. 变更理由：根据市场反馈及临床使用情况，为提高患者用药便利性和用药剂量准确性，特申请将XX复方感冒颗粒的规格由每袋5克变更为每袋10克。
三、变更内容1. 制剂处方变更：- 原处方：每袋XX复方感冒颗粒含主要成分XX、XX、XX等，辅料为蔗糖、淀粉等。
- 变更后处方：每袋XX复方感冒颗粒含主要成分XX、XX、XX等，辅料为蔗糖、淀粉等。
剂量为原剂量的两倍。
2. 制剂质量标准变更：- 原质量标准：按照《中国药典》2015年版一部标准执行。
- 变更后质量标准：按照《中国药典》2015年版一部标准执行，并根据变更后的规格调整含量测定方法。
3. 生产工艺变更：- 原生产工艺：采用粉末直接压片法。
- 变更后生产工艺：采用粉末直接压片法，并调整压片压力和速度，以保证变更后的规格要求。
四、变更依据1. 市场调研：根据市场调研结果，患者对XX复方感冒颗粒的规格需求较高，认为每袋5克的规格不便携带和使用。
2. 临床使用情况：临床医生反映，部分患者因剂量过小，疗效不佳，建议增加剂量。
3. 同类产品规格：市场上同类产品的规格多为每袋10克，便于患者使用。
五、变更风险评估1. 安全性风险：变更后的制剂在安全性方面与原制剂相同，主要成分和辅料均未发生变化，经实验室和临床试验验证，安全性无影响。
2. 有效性风险：变更后的制剂在有效性方面与原制剂相同，剂量调整为原剂量的两倍，经临床试验验证，疗效无差异。
3. 稳定性风险：变更后的制剂在稳定性方面与原制剂相同，生产工艺未发生变化，经实验室验证，稳定性无影响。
变更药品包装材料补充申请相容性试验基本技术考虑
变更药品包装材料补充申请相容性试验基本技术考虑张颖;王瑞红【摘要】本文对变更药品包装材料补充申请中药物相容性试验的实验目的、原则和内容进行阐述,为申报企业撰写申报资料提供参考,以期更好设计试验,控制药品质量,提高申报效率.【期刊名称】《黑龙江医药》【年(卷),期】2018(031)004【总页数】3页(P760-762)【关键词】药事法规;药品审评;变更药品药包材;药物相容性试验;质量控制【作者】张颖;王瑞红【作者单位】黑龙江省食品药品审核查验中心哈尔滨150076;黑龙江省食品药品审核查验中心哈尔滨150076【正文语种】中文【中图分类】R95变更直接接触药品的包装材料（以下简称药包材）是一类较为常见的药品补充申请事项。
由于包材新材料、新技术的更新，使申报已上市药品变更包材的企业逐渐增多，由于有些包材的的特性和申报剂型的原因，按照指导原则，在稳定性研究的基础上，需要做药物相容性试验。
但部分申请人在进行变更包材补充申请研究时，由于对产品质量要求的提高以及监管部门发布的相关指导原则和技术要求未给予足够的重视，导致在申报资料中涉及药包材与药物相容性试验研究不够充分，因此，本文对此进行探讨，供研究者参考。
1 药包材与药物相容性试验的目的药包材对药品的质量稳定性起着重要作用,因此药包材将直接影响用药的安全性。
药包材与药物相容性试验是指为考察药包材与药物之间是否发生迁移或吸附的现象，进而影响药物质量的试验而进行的一种实验[1]。
由于药包材的容器组成配方和所选择的原辅料及生产工艺的不同,会导致材料活性成分迁移,甚至发生吸附等化学反应,使药品失效或产生严重的副作用。
为此,原国家药监总局发布了《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（局令第13号），切实从根本上保证用药的安全性、均一性、有效性。
该文件要求在为药品选择包装容器或材料之前,须检验证实其是否适用于预期用途,充分评价其对药物稳定性的影响,评定其在长期的贮存或运输过程中(如与药物接触反应,对药物的吸附等),在不同温度、湿度、光线等环境条件下,容器(材料)对药物的保护效果和本身物理、化学特性和生物惰性,因而在使用药包材之前需做相容性试验[2]。
包装材料增补报告怎么写范文
包装材料增补报告怎么写范文
包装材料增补报告主要是对原有的包装材料进行调整，以适应市场需求或优化产品性能。
以下是一份较为常见的包装材料增补报告范文，仅供参考。
尊敬的领导：
根据我公司产品市场需求和客户反馈意见，我们在原有包装材料的基础上，对部分产品包装进行了调整。
现向阁下提交增补报告，具体情况如下：
一、增补产品及包装
1. 产品名称：XXX
2. 原包装材料：塑料袋（厚度0.03mm）
3. 新包装材料：纸质袋（厚度130g/㎡）
4. 增补原因：塑料袋环保性能不足，不符合公司的环保理念和社会责任观念。
另外，由于产品占比增长，出现了包装破损问题，不符合顾客要求。
5. 新包装材料性能分析：通过实验和检测，纸质袋的拉伸强度、耐温性、耐水性都符合公司要求，能够更好的保护产品，提高顾客满意度。
6. 新包装材料成本分析：新包装材料价格较旧袋略高，但成本折算在产品销售价格上的占比小，不会影响公司利润表现。
二、其他事项
1. 增补过程没有产生生产延误，新包装已进入测试和生产阶段。
2. 新包装材料及供应商已通过环保和质量检测，不存在任何质量问题。
3. 与上下游其他厂家的生产工艺和物流系统配合无缝。
此次包装材料增补符合公司的战略方向，不仅能满足客户需求，还能同时实现环保、成本和品牌形象的提升。
希望能得到阁下支持，谢谢！
此致
敬礼！
XXX公司
XXX年XX月XX日。
更换药品包装申请书
更换药品包装申请书尊敬的相关部门：您好呀！我想跟您说说关于药品包装更换的事儿呢。
咱都知道，药品是关系到大家健康的重要东西。
现在呀，我们的药品有个情况，就是目前的包装有些不太合适啦。
咱这个药品呢，一直以来都在市场上发挥着它的作用，帮助了很多生病的小伙伴恢复健康。
可是随着时间的推移，我们发现现有的包装存在一些小问题。
比如说，这个包装的外观设计吧，看起来有点老气啦。
您想啊，在现在这个看脸的时代，药品包装如果不够吸引人，可能就会被放在货架上被人忽略呢。
而且啊，这个包装在使用的时候也不是特别方便。
患者有时候在打开包装的时候会觉得很费劲，特别是那些身体不太方便的老人或者是生病比较严重的人，他们本来就身体不舒服，还要费好大劲儿才能打开药品，这多不好呀。
再说说这个包装的材料吧。
现在的包装材料虽然能够保护药品，但是呢，在环保方面就差了那么一点意思。
现在大家都在提倡环保，我们也想让我们的药品在各个方面都跟上时代的步伐呀。
如果能更换一种更环保的包装材料，那可就太棒啦，既保护了药品，又对环境友好，这不是一举两得的好事儿嘛。
另外呀，我们对新包装也有一些想法呢。
我们想把包装设计得更加人性化一点。
比如说，在包装上可以加上一些温馨的小提示，像怎么正确服用药品呀，服用药品的时候有哪些注意事项呀，这些小提示对于患者来说就像是一个贴心的小管家一样，能让他们更好地使用药品。
而且新包装的颜色可以更加明亮一些，让人一看就觉得很舒服，很有活力的感觉，这样也能给患者带来一种积极的心理暗示呢。
我们也知道，更换药品包装可不是一件小事儿，需要经过很多的程序和审核。
但是我们真的觉得这个事情很有必要去做。
这不仅仅是为了让我们的药品在市场上更有竞争力，更重要的是为了让患者能够有更好的用药体验。
我们保证，如果能够顺利更换药品包装，我们一定会严格按照相关的规定和标准来进行操作。
从包装的设计、生产到最后的成品检验，每一个环节都会严格把关，确保药品的质量不会因为包装的更换而受到任何影响。
更换药品包装申请书
更换药品包装申请书尊敬的相关部门：咱这药品包装啊，真的是到了不得不换的时候啦。
您知道吗，我们的药那效果是杠杠的，好多患者都受益呢。
可这包装，就有点拖后腿啦。
咱先说说这包装的外观吧。
现在的包装看起来就有点老气横秋的。
您看现在市面上那些药品，包装都设计得特别时尚、吸引人。
我们的药呢，包装就像是上个世纪的产物。
这就导致很多年轻人啊，在买药的时候，都容易忽略我们的药。
他们一看这包装，就觉得是那种很传统、很古老的药，可能都不会去深入了解它的功效。
可实际上呢，我们的药是很适合现代人群使用的，不管是年轻人因为工作压力大导致的小毛病，还是老年人的一些慢性疾病，都能起到很好的治疗作用。
再说说包装的实用性。
现在的包装在打开和使用过程中，特别不方便。
好多患者都跟我们反馈，说每次打开包装都像是在跟包装做一场艰难的斗争。
比如说，那个密封口特别难撕开，有的时候力气小了撕不开，力气大了呢，又容易把里面的药洒出来。
这多浪费呀，药可都是救命的东西呢。
而且，对于那些手不太方便的患者，像是有关节炎的老人或者受伤的人来说，打开这个包装简直就是个大难题。
这可不利于患者方便快捷地用药啊。
还有哦，包装的材质也有点问题。
它不是很环保呢。
现在大家都在倡导环保生活，我们的药品包装却还是那种比较传统的、不太环保的材质。
这既不符合社会发展的大趋势，也不利于我们药品树立一个好的形象。
要是能换成环保的包装材料，不仅对环境友好，也能让患者觉得我们是一个与时俱进、有社会责任感的药企呢。
我们药企也是很用心在做这个药的，一直致力于提高药品的质量，让更多的患者受益。
可这包装问题要是不解决，就像一个漂亮的姑娘穿了一身破衣服，怎么能吸引到大家的注意呢？我们希望能够更换药品包装，让它的外观更时尚、使用更方便、材质更环保。
这样的话，我们的药就能更好地走向市场，被更多的患者所接受，也能让更多的人受益于我们的药品呢。
您看啊，我们的这个想法是很真诚的，也是为了患者好，为了整个医药市场的发展好。
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变更制剂包装材料补充申请常见问题分析化药药学二部20120817 变更药品的包装材料（以下简称包材）是一类较为常见的补充申请事项。
随着新型包装技术和包装材料的不断涌现，变更制剂所用包材的补充申请数量呈逐年增加的趋势。
在日常审评工作中，我们发现部分申请人在进行变更包材补充申请研究时，对产品质量要求的提高以及监管部门发布的相关指导原则或技术要求未引起足够的重视，导致在申报资料中常常出现某些共性问题。
我们对近期变更包材补充申请中发现的共性问题进行了梳理和汇总分析，供研究者参考。
一、变更包材的研究基本思路在进行变更包材研究工作之前，首先需要对该产品的安全有效性、剂型和规格合理性进行立题审查。
在立题可行的前提下，应分析、评估是否需要对原处方工艺进行调整，并应结合处方、工艺的特点，包装材料的特性对变更后的产品进行详细的研究和验证工作，重点关注药品与包材的相容性研究。
对于注射液由玻璃瓶变更为塑料包装的情况，应进行提取试验、迁移试验、吸附试验及安全性评价，并充分验证变更包材未对药品的质量和安全性产生影响。
在此基础之上，应对变更后药品的质量、稳定性进行全面的考察，并与原研制剂或变更前产品进行比较，并关注质量标准的更新情况。
二、常见问题分析和建议1、药物与包装材料/容器的相容性研究药包材为药品提供保护，以满足其预期的安全有效性用途，但同时也与药品直接接触，应与药品有良好的相容性。
问题1、未提供药物与包材相容性试验研究资料。
建议：对于部分与包装材料发生相互作用可能性较高的高风险制剂如注射剂等，研究者应按照目前相关技术要求进行药物与包材相容性研究工作，并在申报资料中提供相关的研究资料，包括提取试验、迁移试验、吸附试验以及可能的毒理试验等。
问题2、未提供包材以及相关配件的粒料、组成成分以及添加物信息。
建议：包材以及相关配件的粒料、组成成分以及添加物信息对于评估相容性研究是否充分非常重要。
对于需要进行药品与包材相容性研究的品种，申请人应提供上述信息，并根据这些组成成分和添加物的信息进行后续的提取和迁移试验。
问题3、未说明药物与包材相容性试验采用的是加速试验还是长期留样试验样品，以及留样的时间。
建议：申请人应详细说明相容性研究所采用药品的贮藏条件和时间。
应对加速试验和长期留样试验末期样品进行迁移试验和吸附试验。
问题4、提供的变更后包装系统与药物相容性研究不充分。
如仅进行了提取试验，未采用含药制剂进行迁移试验；或者在不清楚包材以及配件的组成成分以及添加物信息情况下，仅对几种塑料包材中常用的抗氧剂进行迁移试验；或者方法学验证不全面。
建议：注射剂药物与塑料包装容器的相容性试验包括提取试验、迁移试验、吸附试验以及可能的毒理试验等。
申请人可参考《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》进行研究。
提取试验的目的是对包装材料中可能迁移的成分（称为可提取物，如塑料添加物、单体及其降解物等）进行初步的风险评估并明确潜在的目标浸出物，并依据该试验获得的可提取物种类和水平信息，建立灵敏的、专属的分析方法，以指导后续的浸出物研究（迁移试验）。
所以应在掌握包材以及配件的组成成分以及添加物信息基础上，采用多种溶剂，在较剧烈的条件下，对包装组件材料进行提取。
提取试验主要进行方法专属性、灵敏度等简单的方法学验证。
迁移试验的目的是考察药物制剂在正常生产、包装和贮藏条件下，包装材料中的组分和添加剂迁移进入制剂的程度。
迁移试验的方法学验证内容包括：准确度、精密度（重复性、中间精密度和重现性）、专属性、检测限、定量限，线性及范围和耐用性等。
由于痕量分析的特殊性，应特别关注分析仪器、各验证内容的可接受性。
对于含量较小的药物以及辅料（如抗氧剂、防腐剂），应进行吸附试验。
推荐选择该药品加速试验以及长期留样试验条件（温度和时间）进行吸附试验，主要对药品以及拟考察辅料的含量等进行检查。
2、处方工艺研究处方、工艺是药品研究的基础。
部分研究者往往会认为处方、工艺与包材变更的相关性不大，容易忽视对处方、工艺的研究。
问题1、未提供变更包材后的处方、工艺。
建议：药品的处方、工艺与变更药包材的研究有密切的相关性，是设计变更研究内容和评估变更研究是否充分的重要依据，申请人应提供详细的变更包材后的处方、工艺资料。
并应说明变更包材前后处方工艺是否有变更，如果有变更，应在申请变更事项中注明并进行相应的支持该变更的研究。
问题2、变更包材后样品的灭菌工艺研究资料不充分。
建议：由于不同包材适用温度不同，申请人应提供详细的变更包材后样品灭菌工艺的筛选和验证资料，说明变更包材后灭菌工艺的合理性，产品的无菌保障水平不应因变更包材而降低。
灭菌工艺验证应按照《化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求》（国食药监注[2008]7号文）中相关规定进行。
某些药物的性质不稳定，在溶液状态下容易发生氧化或水解等降解反应，应说明是否需要采用特殊保护性措施，并提供研究验证资料。
3、质量研究质量研究是包材变更研究的重点，研究者需要进行全面系统的质量研究。
应采用原研制剂或变更前样品，进行质量对比分析。
问题1、未关注质量标准的更新。
建议：质量标准是产品质量研究和控制的基础。
在进行质量研究前，需要关注该品种在国内外药典的收录情况，并对该品种的注册标准、中国药典、国外主流药典进行比较，同时参照相关的技术指导原则，对质量标准是否合理进行分析，评估质量标准是否符合当前技术要求。
如果国内外对该品种质控要求已经提高，申请人应采用质控水平较高的质量标准（特别是某些关键项目，如有关物质等）开展质量研究工作。
问题2、未进行质量对比研究。
建议：变更包材是在不降低产品质量为前提的变更，应与原研制剂或变更前产品进行质量对比研究，并全面涵盖有关物质、颜色、含量等关键项目以及与变更内容密切相关的研究项目，从而分析变更包材对产品质量的影响。
如果可获得原研制剂，应与原研制剂进行质量对比研究，特别关注与原研制剂进行杂质谱比较研究。
如果无法获得原研制剂，可与变更前样品进行质量对比研究，并参照《化学药物杂质研究技术指导原则》的要求对有关物质进行研究。
问题3、质量研究缺少部分关键质控项目。
建议：质量研究应全面涵盖有关物质、颜色、含量以及与变更内容密切相关的项目。
问题4、有关物质研究不充分，如缺少对单个未知杂质的限度控制，缺少对单个结构已知的特定杂质的限度控制，对样品中超过鉴定限度的未知杂质未按杂质研究技术指导原则进行研究等。
建议：参照原研企业的质控要求、中国药典、国外主流药典对同品种结构已知和结构未知的特定杂质、非特定杂质的控制要求进行研究。
如果在质量研究及稳定性考察中，样品检出超过鉴定限度的单一未知杂质，应与原研制剂进行比较，或者按杂质研究技术指导原则进行定性等相关研究。
问题4、未针对产品本身特性产生的特殊杂质进行研究。
建议：如甲硝唑、替硝唑等硝唑类产品，有文献报道在高温条件下甲硝唑、替硝唑等硝唑类产品可分解生成亚硝酸钠，且与温度相关明显，BP中甲硝唑注射液中已对亚硝酸盐进行了单独控制。
因此对此类品种的变更，质量研究中应对亚硝酸盐进行研究，并将其订入质量标准。
4、稳定性研究研究者需要对变更包材后的三批样品进行至少6个月加速试验及长期留样稳定性考察。
部分补充申请的稳定性研究资料存在如下问题：问题1、稳定性试验中，加速和长期试验的试验条件不符合相关指导原则。
建议：稳定性试验条件需参照SFDA发布的《化学药物稳定性研究技术指导原则》以及中国药典2010年版附录XIX C《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》的要求制定。
特别是对于半透性容器，如聚丙烯输液瓶、聚丙烯输液袋或三层或五层共挤输液用膜制袋等，需关注其在温湿度条件（如低湿）方面的特殊性。
另外，对于变更胶塞或容器接口的补充申请，应采用容器倒置等合适的放置条件考察药液与胶塞或容器接口接触条件下的产品稳定性。
问题2、稳定性研究考察项目不全面。
建议：药物稳定性试验应参照SFDA发布的《化学药物稳定性研究技术指导原则》以及中国药典2010年版附录XIX C《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》的要求，并在试验末期与变更前样品进行比较，考察指标要全面涵盖杂质、含量以及与变更内容密切相关的项目。
审评中常见的问题为稳定性研究中未对有关物质进行考察或考察不充分，例如未对单个杂质的变化趋势进行分析研究，或未分析杂质谱的变化情况等。
另外，对塑料包材，还应在常规检测项目基础上适当增加部分检测项目，如抗跌落、热合强度、水蒸气透过量等，以考察试验条件对塑料包材的影响。
问题3、对检测数据的特殊变化情况未进行分析。
建议：检测数据的特殊变化可能是由检测方法不适用、更换检测设备或者产品本身的质量问题所造成，例如杂质或含量的变化趋势不与时间呈对应关系，出现忽高忽低的现象，或稳定性试验中期突兀地出现较大的色谱峰，但在试验末期却未见该色谱峰。
研究者应对此种情况进行分析和研究，并与原研制剂或变更前产品的稳定性研究情况进行对比，以说明产品质量的可控性。
问题4、稳定性研究显示最大单个杂质已超过杂质指导原则的鉴定限，但未进行研究，也未与原研产品进行对比。
建议：依据《杂质研究技术指导原则》，对于检出的大于鉴定限的单一未知杂质，应与原研产品的杂质谱进行对比研究或进行结构确认研究，以此说明其存在的安全性。
问题5、某些关键项目未提供具体检测数据或者图谱。
建议：应提供关键质控项目，例如有关物质、含量或异构体等的具体检测数值和相应图谱，不应仅以符合规定进行描述，否则无法判断实测结果及变化趋势，从而无法评价产品质量。