塞来昔布胶囊的研究与开发的进展与思考

塞来昔布胶囊的研究与开发的进展与思考

[摘要]目的：通过对塞来昔布胶囊的研究与开发进展的了解，思考新药研发过程。方法：查阅相关文献资料，理顺塞来昔布胶囊的研发过程并加以总结，最后对新药的研发过程加以思考和讨论。结果：新药研发具有高风险、高投入、高周期的特点，其研发过程有四部分：一是基础研究，二是药理毒理研究，三是临床研究与统计学分析，四是药学资料（CMC）研究。结论：一个新药的诞生是一个非常复杂的过程，存在着包括新药研发的能力和研发组织能力不高在内的许多可预知和不可预知的因素。但在国家鼓励新药研发的政策下，发挥各个单位的团队合作精神，严格实验，谨慎研究，对新药的研发具有积极的意义。

[关键词]塞来昔布胶囊，研究与开发，药理毒理研究

塞来昔布由美国Pharmacia和Pfizer公司共同研发。塞来昔布是一种新一代化合物，具有独特的作用机制即特异性地抑制环氧化酶2（COX-2），可通过抑制COX-2阻止炎性前列腺素类物质的产生，达到抗炎、镇痛及退热作用，急性期或慢性期骨关节炎和类风湿性关节炎的症状和体征。

1现状概述

塞来昔布是非甾体类抗炎药物，临床上主要用于治疗骨关节炎、类风湿关节炎及家族性腺瘤息肉的辅助治疗。塞来昔布自1999年2月在美国上市后迅速得到了广泛使用，创下了当年新药上市处方量的最高纪录，被誉为“最成功上市的品牌药物”，现已跃居全球抗风湿药物的第一品牌。

2002年全球抗风湿类药品总销售额95亿美元，其中西乐葆（塞来昔布胶囊）30亿美元占32%的份额。罗非昔布（万乐）于1999年在美国上市，在5年的时间里服用人数超过8000万，目前全球上市的厂家已达80多个。

2003年全球销量达25亿美元。但2004年9月30日美国默沙东制药公司宣布罗非昔布（万络）退出全球市场，因该药会增加服用者心脏病和中风的发病率。因而塞来昔布独树一帜。COX-2特异性抑制剂已占据全球抗风湿药总销售额的半壁江山，其在抗风湿药中的治疗作用越来越得到肯定。2000年9月国家食品药品监督管理局批准辉瑞制药公司的西乐葆（塞来昔布胶囊）进口分装并在中国上市。

最近塞来昔布用于家族性结肠息肉的新适应症FDA通过，用于老年痴呆症的研究已进入二期临床阶段。

2研发历程

塞来昔布胶囊在1998年首次首次被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎，从FDA官网公布的申请内容来看，美国Pharmacia和Pfizer公司对该胶囊进行的研究包括原料药物的药效学和药物代谢动力学研究、药理毒理资料研究、临床试验研究，最后做出综合分析评价。

2．1药效学研究

塞来昔布可诱导环氧化酶-2（COX-2）生成，因而导致炎性前列腺素类物质的合成和聚积，尤其是前列腺素E2，可引起炎症、水肿和疼痛。而塞来昔布可通过抑制环氧化酶- 2阻止炎性前列腺素类物质的产生，达到抗炎、镇痛及退热作用。空腹给药的塞来昔布吸收良好，约2～3小时达到血浆峰浓度，胶囊口服后的生物利用度为口服混悬后生物利用度的99%(混悬液为口服利用的最佳剂型)。在整个治疗剂量范围内，塞来昔布具有线性、且与剂量成正比的药代动力学特征。

2．2药代动力学研究

本药的血浆蛋白结合率与浓度无关，在治疗血浆浓度时，血浆蛋白结合率约为97%。本品的

清除主要通过肝脏进行，少于1%剂量的药物以原形从尿中排出。多剂服药后清除半衰期为8～12小时，清除率约为500mL/分。连续给药5天内达到其稳态分布容积均值，约为500L/70kg，表明塞来昔布在组织中的广泛分布。临床前研究表明本药可通过血脑屏障。发表于柳叶刀杂志上使用新观察终点的西乐葆®（塞来昔布）新研究提升了对NSAIDs相关的胃肠道副反应的认识。有超过4400名关节炎患者参与了使用西乐葆（塞来昔布）胶囊与使用双氯芬酸联合奥美拉唑的头对头CONDOR对比研究。

2．3药理学研究

塞来昔布胶囊原研发公司进行了包括对肝脏、肾脏、皮肤等器官的药理作用，在肝脏方面包括黄疸型和致命的暴发型肝炎，肝坏死和肝功能衰竭(有些将会致命)。在本品的对照临床研究中，肝脏实验室指标的临界增高的发生，在塞来昔布胶囊治疗组为6%，安慰剂组为5%；出现显著的ALT或AST的升高，在塞来昔布胶囊治疗组为0.2%而安慰剂组为0.3%。2．4毒理学研究

塞来昔布胶囊原研发公司进行了包括生殖毒性和生育毒性等一系列的毒理学研究：在口服剂量150mg/kg/day时(按AUC0-24计，暴露剂量约与临床剂量200mg每日两次的2倍相当)，可观察到胚胎异常的发生率增加，如:肋骨融合，胸骨节融合和胸骨节畸形。在两项关于大鼠的研究中，其中一项研究发现在口服剂量30mg/kg/天时(按AUC0-24计，暴露剂量约与临床剂量200mg每日两次的6倍相当)，有剂量依赖的膈疝发生的增加。没有妊娠妇女应用本品的研究。只有当考虑潜在的益处大于对胎儿的危害时才可考虑在妊娠期使用本品。2．5临床研究

塞来昔布胶囊原研发公司进行了包括青少年，成人和老年人的一系列临床研究：在各临床研究接受本品治疗的全部患者中，有超过3300例是65－74岁的患者，而有约1300例是75岁以上的。老年患者和年轻患者在药物的疗效和安全性方面未见明显的差异。在以肾小球滤过率(GFR)，BUN和肌酐检测肾功能，以出血时间，和血小板聚集试验检测血小板功能的临床研究中，发现在老年和年轻的志愿者中无差异。但是，服用其他非甾体抗炎药(NSAIDs)，包括选择性COX-2抑制剂，老年患者发生致命性胃肠道事件和急性肾功能衰竭的自发性上市后报告多于年轻患者。

3综合评价与讨论

辉瑞公司已经在纽约宣布了当天发表在柳叶刀杂志上的该研究结果，数据显示有胃肠道风险的关节炎患者服用西乐葆（塞来昔布）胶囊，其上消化道和下消化道不良反应的发生率显著低于同时服用双氯芬酸联合奥美拉唑的患者。这一差异是由明确或假设的胃肠道损伤引起的血红蛋白和/或红细胞压积显著地降低来判定的。CONDOR研究（使用塞来昔布对比使用双氯芬酸联合奥美拉唑，在有胃肠道风险的骨关节炎患者与类风湿关节炎患者中的研究）是第一个使用这一新型复合型观察终点的大型研究。

辉瑞公司基础医疗部门负责临床拓展的高级副总裁Briggs Morrison 博士表示：“CONDOR研究的结果扩展了人民对使用NSAIDs治疗关节炎疼痛时胃肠道不良反应方面的认识。帮助患者恢复健康是辉瑞公司的首要任务。我们愿意继续资助类似CONDOR研究这样带来重要结论的科研项目，这样的研究可以在医生作出治疗决定时提供有用的信息。”CONDOR研究的主要成果于2010年5月2日在新奥尔良市举行的2010年消化病周(DDW®)上进行了首次发布。CONDOR研究的进一步数据结果将在2010年罗马欧洲风湿病年会上进行发布。

一个新药的诞生是一个非常复杂的过程，存在许多可预知和不可预知的因素：这些因素主要包括：一是目前新药研发的能力和研发组织能力不高，研发机构把握创新的风险和能力明显不够，二是对新药的评审手续繁琐，耗时太大，人力资源的分配和审批任务严重不匹配。三是对新药的审批模式的改变和审批要点的增加需要投入更多的人力资源。然而，在经济危机的的大环境下，全球的药物创新在探索新的模式，各国的药品评审机构和制药企业也在进行