广西医疗机构中药民族药制剂审评要点

广西医疗机构中药民族药制剂审评要点
为加强医疗机构中药民族药制剂的技术审评管理，规范我区医疗机构中药民族药制剂研究、申报与审评的技术要求，根据国家食品药品监督管理《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）（局令第20号）及《广西壮族自治区医疗机构中药民族药制剂注册管理实施细则（试行）》（以下简称细则），参照国家食品药品监督管理局关于中药新药研究的技术要求和相关指导原则，卫生部、国家中医药管理局、国家食品药品监督管理局〈关于加强医疗机构中药制剂管理的意见〉（国中医药医政发〔2010〕39号）的要求，结合我区医疗机构中药民族药制剂研发的实际情况，制定本审评要点。

其目的是指导注册申请人（医疗机构）进行中药民族药制剂的研究，系统整理总结试验数据及资料，按规定格式撰写申报资料,为我区中药民族药制剂的评价提供明确统一的要求。

在实际审评过程中，如遇本技术要求未涉及到的问题，应依据“科学、合理、可控、可行”的原则及国家食品药品监督管理局的相关规定，根据具体情况进行评价判断。

第一部分一般要求
一、医疗机构制剂概述
医疗机构中药制剂是医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定的中药处方制剂。

医疗机构民族药制剂是指在民族医药理论指导下或本自治区内少数民族传统上用于治疗某一疾病，且处方固定、工艺成熟的医疗机构自用制剂。

下列情况不纳入医疗机构中药民族药制剂管理范围：
（一）中药加工成细粉，临用时加水、酒、醋、蜜、麻油等中药传统基质调配、外用，在医疗机构内由医务人员调配使用。

（二）鲜药榨汁。

（三）受患者委托，按医师处方（一人一方）应用中药传统工艺加工而成的制品。

医疗机构制剂是临床用药的补充，尤其是一些特色制剂，在临床医疗中发挥了重要作用。

而许多中药、民族药品种也是由医疗机构中药、民族药制剂发展而来的。

所以，医疗机构制剂的存在有其合理性和必要性。

医疗机构制剂和工业企业生产的药品一样，直接关系到人民群众的生命健康安全，都必须实行严格的审批管理制度，但又有其自身的特点，表现在：它来源于临床实践，安全性和有效性有一定的临床基础；使用范围窄，只在本医疗机构内使用；批量小、周转快。

二、申报资料项目
根据《广西壮族自治区医疗机构中药民族药制剂注册管理实施细则》（试行）要求，医疗机构制剂中药民族药制剂注册申报资料项目如下：
（一）制剂名称及命名依据。

（民族药制剂附本民族医药术语对名称的表述）
（二）立题目的以及该品种的市场供应及需求情况。

（三）证明性文件。

（四）标签及说明书设计样稿。

（民族药制剂：附本民族医药术语表述的样稿）
（五）处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况。

（六）配制工艺的研究资料及文献资料。

（七）质量研究的试验资料及文献资料。

（八）制剂的质量标准草案及起草说明。

（九）制剂的稳定性试验资料。

（十）．样品的自检报告书。

（十一）辅料的来源及质量标准。

（十二）直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

（十三）主要药效学试验资料及文献资料。

（十四）急性毒性试验资料及文献资料。

（十五）长期毒性试验资料及文献资料。

（十六）临床研究方案。

（十七）临床研究总结。

三、需报送的资料项目
（一）新制剂
1、申请临床研究的：需报送1～16号资料。

2、申请制剂注册（配制）：需报送1～17号资料。

完成临床试验后，报送临床研究总结资料，同时报送按复核后的质量标准所作的连续3批样品自检报告书。

质量标准如有修订，必要时，应先将修订后的质量标准送原复核的食品药品检验所进行技术复核。

（二）已有同品种获得制剂批准文号的制剂（仿制）
应在申报资料立题目的中详细阐明仿制该制剂的理由及原因，可以免报资料项目13-17，但应提高被仿制剂的质量标准水平。

独家配制的医疗机构中药民族药制剂一般不批准仿制，确需仿制的，须经被仿单位的同意并签署相关技术转让协议。

（三）已注册的制剂改变剂型，不改变给药途径的（缓释、控释制剂除外）
可免报资料项目13－15。

四、免报部分研究资料的条件及范围
根据中医药、民族医药理论组方，利用传统工艺配制（利用传统工艺配制是指配制工艺与传统工艺基本一致，包括中药饮片经粉碎或仅经水提取制成的固体、半固体和液体传统剂型、现代剂型，也包括按传统方法制成的酒剂、酊剂，在制剂配制过程没有使原组方中治疗疾病的物质基础发生变化的），且该处方在本医疗机构连续使用5年以上（含5年），能够提供在本医疗机构连续使用5年以上的临床使用证明资料（如医师处方，科研课题记录，临床调剂记录等），并提供100例以上相对完整的临床病历或完整的临床用药观察记录，可免报资料项13－17。

对来源于民间验方或古方的中药民族药制剂，属利用传统工艺配制（同上），且该处方在本医疗机构连续使用3年以上（含3年），能够提供3年以来100例以上完整的临床用药观察记录等证明资料的，可免报资料项13－17。

经审查，符合免报资料规定的，医疗机构可按规定免报资料，但是，如果有下列情况之一的需报送资料项目14、15：（1）处方组成含有法定标准中标识有毒性及现代毒理学证明有毒性的药材；
（2）处方组成含有十八反、十九畏配伍禁忌的；
（3）处方中的药味用量超过药品标准规定的。

纳入毒性中药管理的28个品种：砒石（红砒、白砒）、砒霜、水银、生马前子、生川乌、生草乌、生白附子、生附子、生半夏、生南星、生巴豆、斑蝥、青娘虫、红娘虫、生甘遂、生狼毒、生藤黄、生千金子、生天仙子、闹阳（羊）花、雪上一枝蒿、红升丹、白降丹、蟾酥、洋金花、红粉、轻粉、雄黄。

关于十八反、十九畏配伍禁忌，可参考下面金元时期概括为“十八反”和“十九畏”的歌诀内容：
十八反：甘草反甘遂、大戟、海藻、芫花；乌头反贝母、瓜萎、半夏、白蔹、白及；藜芦反人参、沙参、丹参、玄参、细辛、芍药。

十九畏：硫黄畏朴硝，水银畏砒霜，狼毒畏密陀僧，巴豆畏牵牛，丁香畏郁金，川乌、草乌畏犀角，牙硝畏三棱，官桂畏石脂，人参畏五灵脂。

五、申报资料要求
（一）撰写原则
申请资料应当完整、规范，数据真实、可靠，文字使用中文简化字，术语、符号等应使用中医或有关标准的规范化用语。

力求系统反映中药民族药制剂研究开发的实施过程，真实客观整理各项试验数据及技术参数，以及采用的文献资料。

重点突出反映中药民族药制剂安全性、有效性、质量可控性的相关内容及数据。

引用文献资料应当注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等；未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件；外文资料应当提供中文译本。

中药制剂功能主治的表述必须使用中医术语、中医病名。

申报民族药制剂的，其制剂名称、处方中各药材及功能主治等应附相应民族的医药术语表述。

如：
制剂名称：解毒生血颗粒约勒朵
Jiedu kangbai Keli Ywlweddoeg 处方中各药材名称：白花蛇舌草（雅凛偶）139g 半枝莲(暖渗虽) 139g
龙葵（嚓鹿毫）83g 马齿苋（哑秀马）139g
功能主治:中医：清热解毒、化瘀散结、益气补血。

用于热毒壅盛，痰瘀互结、气血亏虚所致的急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性粒细胞白血病，配合用化疗药物或单用。

壮医：清热毒、散瘀结、补气血，通龙路、火路、调谷道、气道。

用于热毒、瘀毒所致及因病致虚的勒艾今（急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病），勒艾满（慢性粒细胞白血病），配合用化疗药物或单用。

（二）格式要求
统一用A4纸打印，字号一般采用简体中文4～5号，每一项申报资料有封面及内容，并单独装订。

封面必须标明资料项目编号、制剂名称、注册分类（新制剂、仿制制剂）、资料项目名称、试验单位名称（盖章）、试验单位地址、试验单位联系电话、试验负责人姓名（签字）、试验人员、试验起止日期、原始资料保存地点、联系人姓名、联系人电话（含手机）、注册申请人（盖章）（每一项申报资料封面格式见附件1）。

每套资料装入档案袋报送，一式三份。

封袋上标明制剂名称、申报阶段（临床研究、配制）、注册分类（新制剂、仿制制剂、改制型）、规格、注册申请人、联系人、联系电话（含区号）、手机号码、地址、邮政编码、注明为原件或复印件（档案袋封面格式见附件2）。

第二部分申报资料各项目要求
根据《细则》要求的医疗机构中药民族药制剂注册申报资料项目，现对其研究的技术要点进行分述。

一、制剂名称及命名依据
中药制剂名称包括中文名、汉语拼音名。

民族药制剂还应附本民族医药术语对名称的表述。

制剂的名称，应当按照国家食品药品监督管理局颁布的《中国药品通用名称命名原则》，并阐述命名的依据及理由。

制剂的名称应明确、简短、规范，不得使用商品名称，不得使用容易混淆或暗示疗效功能的名称，不得有夸大功能主治的命名，不用容易误解和混同的名称命名，不得使用个人姓氏或名字命名，不得使用代号和外文，如：不得使用“××1号”、“××2”号等名称。

命名时应查询国家食品药品监督管理局网站（）基础数据库和广西自治区食品药品监督管理局已批准的制剂品种目录，不应与已上市药品和区局已批准的制剂名称重复。

避免出现同名异方或同方异名。

仿制制剂名称应与被仿制剂一致。

二、立题目的以及该品种的市场供应及需求情况
立题目的的论述应该明确、具体。

着重阐述研发品种的临床需求和现有药物应用的局限性等。

申报资料一般可从品种基本情况、立题背景、有关该品种的知识产权等情况、该品种或类同品种的市场供应情况、综合分析及参考文献几方面来撰写。

品种基本情况一般应包括中药民族药制剂名称（通用名、汉语拼音、相应民族医药术语对名称的表述），处方组成，功能
主治，用法用量，主要不良反应等的概述。

申报临床研究时，应阐述拟用于临床的功能主治及用法用量；申报配制时，应标明临床研究的批件号及批准时间、临床批件中“审批结论”的具体内容及完成情况等。

立题背景一般应包括简述拟定功能主治的临床特点，主治病症可能的病因病机或发病机理、流行病学、危害性、临床表现和预后。

简述拟定适应症的治疗现状及常用治疗药物，包括该适应症目前常用的治疗方法（药物和非药物）及对药物治疗的需求。

简述目前常用治疗药物的情况，说明各类药物的处方组成、功能主治、临床作用特点，存在的主要不良反应以及临床应用的局限性。

简述申报品种的科学依据、临床意义和定位，如有效性、安全性、耐受性、依从性等方面的特点。

简述该品种国内是否有研究报道，是否有获得制剂批准文号等其他与立题有关的背景资料。

对上述资料进行综合分析，进一步阐明开发该品种的立题背景、科学依据和目的。

国内有关该品种的知识产权等情况简述与申报品种有关的专利情况，包括专利申请、授权、期限、法律状态等。

明确申报品种是否涉及侵权问题，是否存在知识产权障碍。

该品种或类同品种的市场供应及需求情况若为已批准上市的品种（即有药品批准文号的品种），市场又确无供应，应提供相关的证明文件（如生产企业不生产的证明材料等）。

若不是，应阐述类同品种的市场供应及需求情况，包括标准收载情况，国家食品药品监督管理局的批准情况等。

同时应当与国家
药品标准收载的功能主治相类似品种进行比较，内容包括：处方组成、理法特色和功能主治，并提供相应的查询资料。

综合分析在上述对申报品种立题背景、知识产权情况、市场供应情况分别阐述的基础上，从安全性、有效性、质量可控性、临床定位、临床应用的效益/风险比、药物经济学等方面对申报的品种进行综合分析与评价，进一步阐明申报品种的立题目的。

参考文献按文中引用的顺序列出有关的参考文献目录，必要时附原文。

三、证明性文件
证明性文件包括：
（一）《医疗机构执业许可证》复印件、《医疗机构制剂许可证》复印件；未取得《医疗机构制剂许可证》或《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的“医院”类别的医疗机构申请医疗机构中药民族药制剂，还应当提供以下资料：委托配制中药民族药制剂双方签订的委托配制合同、制剂配制单位《医疗机构制剂许可证》或《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。

其它委托进行试验的还应提供与受托单位签定的合同以及受托单位必要的资质证明。

（二）医疗机构制剂或者使用的处方、工艺等的专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书；
（三）使用的中药材或中药饮片提供来源证明文件，包括：药材产地、销售发票、供货协议、检验报告、质量标准等资料
复印件。

实施批准文号管理的中药材、中药饮片必须具有药品批准文号，并符合法定的药品标准。

（四）直接接触制剂的包装材料和容器的注册证书复印件；
（五）《医疗机构制剂临床研究批件》复印件，申报临床研究不提供；
四、标签及说明书设计样稿
应当按照国家食品药品监督管理局有关药品说明书和包装标签的管理规定印制，其文字、图案不得超出核准的内容，并需标注“本制剂仅限本医疗机构或经批准的医疗机构使用”字样。

如说明书和标签上不得印有各种宣传性的文字和标识，如“××认证”、“监制”、“荣誉出品”、“获奖产品”、“医保报销”、“现代科技”、“名贵药材”等。

（一）说明书
具体内容参见《广西医疗机构中药民族药制剂说明书撰写格式要求》
（二）标签
应当以说明书为依据，其内容不得超出说明书的范围，不得印有暗示疗效、误导使用和不适当宣传产品的文字和标识。

内标签应当包含制剂名称、功能主治、规格、用法用量、生产日期、产品批号、有效期、配制单位等内容。

包装尺寸过小无法全部标明上述内容的，至少应当标注制剂名称、规格、产品批号、有效期等内容。

外标签应当注明制剂名称、成份、性状、功能主治、规格、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项、贮藏、生产日期、产品批号、有效期、批准文号、配制单位等内容。

功能主治、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项不能全部注明的，应当标出主要内容并注明“详见说明书”字样。

对贮藏有特殊要求的药品，应当在标签的醒目位置注明。

标签中的有效期应当按照年、月、日的顺序标注，具体标注格式为“有效期至XXXX年XX月”或者“有效期至XXXX年XX 月XX日”；也可以用数字和其他符号表示为“有效期至XXXX.XX.”或者“有效期至XXXX/XX/XX”等。

有效期若标注到日，应当为起算日期对应年月日的前一天，若标注到月，应当为起算月份对应年月的前一月。

有效期的标注自生产日期计算。

标签中制剂名称应当显著、突出，其字体、字号和颜色必须一致，并符合以下要求：
（1）对于横版标签，必须在上三分之一范围内显著位置标出；对于竖版标签，必须在右三分之一范围内显著位置标出；
（2）不得选用草书、篆书等不易识别的字体，不得使用斜体、中空、阴影等形式对字体进行修饰；
（3）字体颜色应当使用黑色或者白色，与相应的浅色或者深色背景形成强烈反差；
（4）除因包装尺寸的限制而无法同行书写的，不得分行书写。

五、处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况
撰写处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况的目的在于说明已有研究基础对申报品种拟主治病证的安全性、有效性的支持程度，应反映其研究基础、研究目的、研究思路和研究过程。

应该突出中医药和民族医药特色，强调中医药和民族医药理论的指导作用和中医临床应用经验的支持作用。

处方组成列出处方组成、各药味剂量（一日用生药量），功能主治，拟定的用法用量。

应明确处方中各药味的标准来源，是否含有法定标准中标识有毒性及现代毒理学证明有毒性的药材，是否含有十八反、十九畏配伍禁忌，各药味用量是否超过标准规定。

根据本品的组方特点和中医药组方理论，确定其合理的功能主治，中药制剂的功能主治的表述使用中医术语、中医病名；民族药制剂的制剂名称、处方中各药材及功能主治等还应附相应民族的医药术语表述。

拟定的主治病证一般应注意对中西医疾病、病情、分期、分型、中医证候等方面的合理限定。

处方中各药味的名称，要使用《中国药典》或地方标准中的采用的正名。

《中国药典》未收载的品种，用省级标准中的正名。

炮制品需注明。

儿科专用药品，则应分年龄段逐一说明；外用药有特殊用量要求者，亦应说明。

申报民族药制剂的，处方中各药材还应附相应民族的医药术语表述。

未收入法定标准的药材，应先制订药材标准并按规定提交相关资料，与中药民族药制剂一并申报、审批。

至少应明确基源，提供安全性研究资料及药材质量标准。

处方来源应详细说明处方来源、应用、筛选或演变过程及筛选的依据等情况。

如为本院协定处方、临床经验方应提供处方的筛选或演变过程、临床应用经验、提供处方的科室、负责人等；其他来源的处方如古方、秘方、验方等应该详细说明其具体出处、演变情况以及在本院临床应用的相关情况。

临床应用经验应该根据实际应用情况提供有效性和安全性方面的信息。

已有标准的制剂应注明标准来源并提供质量标准复印件。

理论依据应用中医药和民族医药理论对主治病证的病因病机、治法进行论述，并对处方的基本配伍原则（如君、臣、佐、使等）及组成药物或成份加以分析，以说明组方的合理性。

应围绕制剂的研究目的，从主治病证、处方用药等方面进行古今文献综述，以进一步说明立题依据的科学性。

应注意引用文献资料的真实性及针对性，并注明出处，注意文献的可信度和资料的可靠性。

使用背景情况中药民族药制剂如来源于临床医生的经验方，应说明临床应用基础及使用历史。

使用背景情况应详细客观描述临床医生的姓名、处方起源，处方固定过程，应用剂型，用法用量、功能主治，固定处方使用起始时间，使用人群，合并用药情况，临床疗效情况等。

六、配制工艺的研究资料及文献资料
制备工艺研究资料一般应包括：制剂处方、制法、工艺流程、工艺合理性研究、中试资料及参考文献等内容。

工艺合理性研究应包括剂型选择、提取、分离与纯化、浓缩与干燥及成型工艺等。

研究资料的整理必须以原始实验结果和数据为基础。

要求数据准确、图表清晰、结论合理。

制备工艺流程图应直观简明地列出工艺条件及主要技术参数。

具体参见《广西医疗机构中药民族药制剂研究技术要求》。

七、质量研究的试验资料及文献资料
质量研究的试验资料主要阐述处方药味的理化性质及文献资料、与工艺质量有关的理化性质及文献资料、质量研究的试验项目及试验数据，并附相关照片及图谱。

医疗机构中药民族药制剂必须在处方固定和原料（净药材、饮片、提取物）质量、制备工艺稳定的前提下方可拟订质量标准草案，质量标准应确实反映和控制最终产品质量。

质量研究的内容一般包括“制剂名称、汉语拼音、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能与主治、用法与用量、禁忌、注意、规格、贮藏、有效期”等项目。

各项目的具体要求如下：（一）名称、汉语拼音
按《中国药品通用名称命名原则》的要求制订。

汉语拼音按现版新华字典进行相应标注。

不得使用商品名。

申报民族药制剂的，还应附本民族医药术语对名称的表述。

（二）处方
单味制剂不列处方，在制法中说明药味及其处方量；复方制剂处方中的药材名称及排列顺序按处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况项下要求书写。

处方量(指净药材量或炮制品粉碎后的净粉量)应以制成1000个制剂单位（如1000片，1000g，1000ml）的成品量为准。

制剂处方中规定的药量，系指制法项规定的切碎、破碎或粉碎后的药量。

申报民族药制剂的，处方中各药材还应附相应民族的医药术语表述。

1、处方中各组成的名称
中药材、提取物与辅料等的名称应规范。

（1）中国药典与其他国家药品标准已收载的，一律采用现行版规定的名称。

另应注意：
a. 如地方药材标准与国家标准异名同源者，应写国家标准的名称。

如：“北芪”应规范为“黄芪”；“沙参”应规范为“北沙参”；“双花”应规范为“金银花”；“贝母”应规范为“川贝母”；“生地”应规范为“地黄”。

b. 如地方药材品种名称与国家药品标准中所收载的品种为同名异源者，应另改名称。

c.中药材名称和来源应注意与现行版药典相一致。

如《中国药典》2000年版中黄柏的来源有川黄柏及关黄柏两种，而按《中国药典》2005年版“黄柏”仅指“川黄柏”，如用“关黄柏”投料则名称不可用“黄柏”表示。

类似的例子有：五味子（五味子、南五味子），葛根(野葛、粉葛)，金银花(忍冬、山银花)，前胡(白花前胡、紫花前胡)，紫草(软紫草、硬紫草)，土木香(土木香、藏木
香)，萆薢(粉萆薢、绵萆薢)，麦冬(麦冬、山麦冬)，大青叶(大青叶、蓼大青叶)，牛黄（牛黄、人工牛黄、培植牛黄）等。

d. 复方制剂中所含的中药材本身为复方且为法定成方制剂的，如神曲、广东神曲等，只需要列出该中药材的药名，不必列出其所含具体药味。

e. 国家食品药品监督管理局曾发文要求替换的或明确的药材均应按要求替换或明确。

如：以水牛角替换犀角；以木通替换关木通；以防己替换广防己、以土木香替换青木香。

f. 多来源药材，应固定基原。

（2）中国药典与其他国家药品标准未收载的药材可采用地方标准中使用的名称。

2、处方药味的排列
根据中医药理论，按“君臣佐使”顺序排列；非传统处方，也可按药物作用主次排列。

3、药引及辅料
处方中的药引（如生姜、大枣等），如为粉碎混合的应列入处方中；煎汁或压榨取汁泛丸的，不列入处方，但需在制法项注明药引的名称和用量。

一般辅料与添加剂，如：炼蜜、酒、蔗糖、饴糖、防腐剂等，亦不列入处方，可在制法中说明名称和用量。

4、处方中药材与炮制品的写法
处方中的药味，均指饮片，按现行版药典附录通则和药材正文项下的规定处理，不另加括号注明，如：肉桂按规定除去。