遗传性耳聋简介

遗传性耳聋包括非综合征性耳聋(nonsyndromic hearing impairment，NSHI)和综合征性耳聋(syndromic hearing impairment，SHI)。

NSHI是指除听力受损外基本无其他异常，SHI是指听力障碍只是构成全身多处临床症状之一的遗传综合征。

几乎所有NSHI和绝大部分SHI是孟德尔单基因遗传病，极少数NSHI和SHI是母系遗传的线粒体基因突变引起的，极个别罕见的SHI是由于大的染色体异常。

发达国家60%的耳聋由遗传缺陷引起，新生儿重度以上的先天性耳聋一半是遗传因素所致。

遗传性聋具有非常高的遗传异质性，据估计NSHI耳聋基因可能超过100个，SHI基因可能更多。

另外，老年性聋是多基因遗传病，由遗传因素和环境因素共同作用引起。

近5
年来，随着分子生物学和分子遣传学的迅猛发展、人类基因组计划的实施和完成及生物信息学这一新兴学科的出现，耳聋的基因研究取得了飞速发展。

一、遗传性非综合征性耳聋(NSHI)
非综合征性耳聋(NSHI) -般只表现单一的听觉症状。

NSHI按遗传方式可分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁遗传及线粒体遗传。

在学语前NSHI 的致病因素中，遗传因素占50%～60%，其中常染色体隐性遗传占75%～80%，常染色体显性遗传占20%～25%，X连锁遗传占1%～1.5%。

常染色体显性、隐性和X连锁遗传性耳聋分别以前缀DFNA、DFNB和DFN表示，根据定位的先后次序分型。

有些基因位点有两个致聋基因，有些致聋基因与常染色体显性和隐性遗传NSHI都有关。

在这些已克隆的耳聋基因中，最重要的基因是GJB2 (Cx26)基因，约so%的非综合征性耳聋病人是由该基因突变引起的。

1．常染色体显性遗传NSHI (DFNA)
在非综合征性耳聋中，DFNA占15%～20%，绝大部分表现为学语后进行性感音神经性聋。

DFNA1和DFNA6首先出现低频听力减退，其余以高频听力减退开始，逐渐发展为所有频率中一重度聋；DFNA3、DFNA8和DFNA12表现为学语前中一重度聋，听力保持稳定或轻微进行性下降，其余类型听力减退与年龄和频率有关，1000Hz以上频率每年T降1～5dB，1000Hz以下频率每年下降0. 2～0.5dB。

我国学者夏家辉等克隆出了DFNA2的致病基因GJB3。

2．常染色体隐性遗传NSHI (DFNB)
DFNB约占NSHI病人的80%，绝大部分表现为学语前非进行性重度以上的感音神经性聋。

接近一半的DFNB患者是GJB2 (Cx26)基因突变，该基因在高加索人种中的突变热点是第35位氨基酸（鸟苷酸）缺失(命名为35deIG)。

但该突变的频率在不同地区的白种人中也有较大变化，在欧洲地区，35delG占GJB2突变从28%～88%不等，北欧最低，从中欧向南欧逐渐增高。

北欧人口中35delG的杂合突变携带率为1/75，而在南欧为1/35，即35delG的携带率随地域有很大变化。

在犹太人种中，GJB2基因最常见的突变是167delT。

在日本人中，最常见的突变是235delC。

在不同人种中GJB2基因的突变热点被认为是先证者效应(founderef-fect)，即由共同的祖先遗传下来。

国内郑文波等报道来自浙江的耳聋病人GJB2基因235delC占总突变率的76%;王萍等报道235delC在东北散发先天性聋病人中的突变率为33.0%，在遗传性先天性聋中为26. 7%。

DFNB1基因GJB2在儿童语前聋中占20%，在儿童NSHI中占40%。

PDS突变的DFNB4患儿中50%表现有前庭导水管扩大，而内听道、耳蜗、前庭、中耳、听骨链无异常。

该类突变在儿童先天性聋中占10%。

3．X染色体连锁遗传NSI-II (DFN)
DFN基因已定位5型，克隆2型。

DFN3的POU3F4基因突变较常见，表现为镫骨固定的混合性聋，内耳道和前庭异常扩大，小耳蜗、半规管管径变小；高分辨卒CT检查显示蜗轴异常，可见蛛网隙下隙与外淋巴腔直接相通。

镫骨底板切除或前庭窗开窗后可发生外淋巴液“镫井喷”，有导致全聋的危险，为手术禁忌。

X 连锁遗传NSHI中DFN1和DFN6在儿童期开始出现进行性高频感音神经性聋，成年后为累及所有频率的重一深聋。

女性携带者为不完全显性表型，成年后开始出现双耳轻一中度高频听力减退，可呈进行性加重。

4．线粒体突变NSHI
目前发现2个线粒体基因突变与NSHI有关。

12S rRNA基因的1555A—G突变；tRNA Ser 基因的7445A—G突变或7472插入C，或7 511T—C突变。

线粒体遗传的特点在于，女性能将其线粒体DNA（mtDNA)传给儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传给下一代，故线粒体遗传也称母系遗传。

1993年，Prezant等发现mtDNA12S rRNA基因上核苷酸1555A—G突变与氨基糖苷类抗生素( AmAn)致聋的遗传易感性相关。

我国学者张丽珊(1999)曾对有AmAn致聋家族史的3名患者mtDNA进行了DNA序列分析，证实了Prezant等的结果。

最近对AmAn致聋散发患者的研究表明，AmAn致聋有明显的个体差异，带有1555G的个体对AmAn的耳毒作用具有高度易感性。

Reid等报道了一苏格兰家系，患者的症状为单纯感音神经性听力损失，先天听力正常，随年龄增加听力逐渐下降。

基因分析发现家族成员均有mtDNA异质性第7445A—G突变。

此外，Jaber等报道了一个遗传性耳聋的以色列一阿拉伯大家系，追溯五代，发现该家系共有一女性祖先。

患者在婴儿期和儿童期就有耳聋，且呈进行性加重，听力测验符合重一极度感音神经性听力丧失。

传统的基因分离分析提示，该家系的耳聋遗传方式非常符合期望的2一基因座模式，即一个常染色体隐性基因和一个线粒体基因同时发生突变。

遗传性综合征性耳聋
综合征性耳聋(SHI)除听力障碍外。

还伴有其他多种症状和体征。

在语前聋中，约30%为综合征性聋。

综合征性聋表型变化多样，其遗传背景也更为复杂。

迄今已报道涉及听力受损的综合征超过了400个，较常见的综合征性聋有Usher综合征、Waardenburg综合征、Pendred综合征、Alport综合征、Bran-chio-Oto-Renal综合征、Jervell-Lange-Nielsen综合征、Norrie综合征、Stickler综合征、Treacher Collins综合征和一些线粒体基因突变综合征。

有些综合征因临床表型的差异分为不同的亚型，不同的亚型都是由不同的基因致病。

根据临床表型将SHI分为三大类：合并色素异常的SHI、合并骨骼系统异常的SHI、合并其他畸形或病变的SHI。

三、其他耳聋相关基因研究
有人发现，听神经血管纹mtDNA在老年性聋患者中有4977bp缺失，而老年大鼠血管纹组织中mtDNA有4834bp缺失，可见mtDNA的缺失与老年性聋有某种相关性。

但不同老年性聋有不同的分子基础，所以并非所有老年性聋病人都出现mtDNA缺失。

mtDNA缺失可能与感音及血管纹性老年性聋有关，因为耳蜗毛细胞及血管纹上有更多线粒体。

研究发现淋巴细胞内mtDNA缺失在老年人进行性听力损失疾病中普遍存在，并且mtDNA缺失的出现率与感音神经性聋严重性相关联，即mtDNA缺失发生率，随着听力阈水平提高而明显增加。

在小鼠常染色体上已发现与年龄相关的耳聋基因(Ahl)。

在小鼠chl0上尚发现3个自发引起听力损失的隐性基因，与Ahl在同一区域，它们是Waltzer (V)、Jackson circler (Jc)和
Ames Waltzer (av)基因。

因此Ahl可能与这些突变的位点中之一相对应。

通过小鼠基因组数据发现V和Jc突变的位置与Ahl僮置非常相近。

最近发现一个影响Waddler聋杂合子对，使人在10周内便可致聋的进行性听力损失易感性基因-md-fw，定位于chl0上Ahl同样一区域，暗示Ahl与mdfw可能为同一基因。

小鼠chl0与人类非综合征性耳聋基因(DFNA10、DFNB8、DFNB12)和Usher综合征的ID基因所在的ch6q、chl0q及ch21q有保守同线性区，推测Ahl基因、V、Jc、av基因可能与一个或多个人类耳聋基因有同源性。

接近一半的DFNB患者是GJB2 (Cx26)基因突变，推测CX26可能也是人类老年性聋相关基因。

影响肿瘤形成的基因分为两大类：原癌基因和抑癌基因。

原癌基因特定的突变可以引起基因产物的过度增加或基因产物的活性过强，导致细胞过度增殖。

系基因产物作用于正常细胞而抑制细胞生长。

一个细胞如这类基因无活性、功能不正常或缺乏，可出现无限生长，形成肿瘤。

有很好的证据表明听神经瘤( Ans)起源于一个抑癌基因的失活，该基因为NF2基因，可调节Schwann细胞生长o NF2基因于1993年被鉴定，位于第22号染色体，长度为10Okb，含1 7个外显子，转录为4.5kb的mRNA，编码5 95个氨基酸的蛋白。

除了遗传性双侧听神经瘤外，在散发性听神经瘤中也发现了NF2基因突变。

有人依据症状发生的年龄、肿瘤发展的数量和类型以及疾病的持续时间将NF2患者分为重型(Wishart)和轻型(Gardner)两种亚型。

重型为2 5岁前发病，发展数个肿瘤（3个以上），需反复手术切除，存活时间通常小于50岁；而轻型为2 5岁以后出现症状，发展缓慢，存活时间多超过50岁。

Sainio等研究认为NF2基因突变可作为家族性NF2病的症状前诊断，用MRI筛选可显示症状前的前庭Schwann细胞瘤。

耳硬化症有遗传倾向，乡数学者认为属常染色体显性遗传。

患有耳硬化症的父母，其子女罹患耳硬化症的几率比一般人群高。

Van Den Bogaerk等(1998)在一印度耳硬化症家族发现了一个耳硬化症基因，命名为OTSC1，该基因定位于1 5号染色体上。

后来又在另一耳硬化症家族发现OTSC2，定位于染色体7q上。

近来通过对7个耳硬化症家族分析，多数发病个体复合OTSC1和OTSC2突变，但其中7人并非上述两种基因突变，因此推测至少还有另外一个耳硬化症基因存在。

四、耳聋基因治疗研究
基因治疗是利用分子生物学技术将目的基因导入体内进行治疗相关疾病的方法。

近10年来基因治疗研究得到迅速发展，基因治疗的范围从单基因缺陷性遗传病扩大到多基因遗传病及获得性遗传病。

感音神经性耳聋是耳鼻喉科常见病、多发病之一，该疾病严重影响着人类的健康，但该类疾病目前仍无有效治疗方法，基因治疗为攻克这一顽疾带来了一线希望。

（一）内耳基因治疗的常用载体
基因治疗的常用载体可分为两大类：病毒载体和非病毒载体。

病毒载体可分为以RNA 病毒为基础的逆转录病毒载体和以DNA病毒为基础的病毒载体，有腺病毒(Ad)、单纯疱疹病毒(HSV)、腺病毒相关病毒(AVV)等载体；非病毒载体包括脂质体载体等。

内耳基因治疗常用DNA病毒载体。

1．病毒载体
(1)腺病毒(Ad)载体：Ad为线性双链DNA病毒，长约36kb。

Ad载体通过Ad外壳的纤维蛋白及五角蛋白(penton)与对应的特异受体的相互作用而同靶细胞结合，并进入靶细胞，形成细胞吞噬小体。

失去外衣后，病毒DNA以附加小体的形式存在，保持自身性结构，不整人染色体，因此可避免永久性核型改变或插入突变的危险。

(2)单纯疱疹病毒(HSV)载体：HSV为绒性双链DNA病毒，长约150kb。

HSV载体具有转染神经系统细胞和其他类型细胞的特征，其最大优越性在于插入位点能负载较大片段，且能较长时间稳定表达外源基因，但该载体病毒也同时存在病毒复制可能及产生严重细胞毒性的弊端。

(3)腺病毒相关病毒(AVV)载体：AVV是一类单链DNA缺陷型病毒，它不能单独存在，只有在辅助病毒（腺病毒、疱疹病毒）存在的情况下，才能在其感染的宿主细胞中复制。

耳聋具有显著地遗传特征，在我国两千多万听障人群当中，遗传因素致聋的占60%，环境因素占40%。

因此，在我国防聋工程中，与聋人具有血缘关系的家族成员，要重点防范抗生素致聋、先天性耳聋以及大前庭导水管综合症。