欧盟GMP附录20

欧盟GMP附录20
标题：质量风险管理
2008年2月14日发布于布鲁塞尔
史
蛩文件自r 2005一
量始期2008年：

目 录
前言和应用范围……- (226)
1．引言……………- (226)
2．范围……………- (227)
3．质量风险管理的原则…… …………．- (227)
4．质量风险管理基本程序…- (227)
4.1 职责………- (227)
4.2启动质量风险管理程序………一 …．(228)
4.3风险评价… …．(228)
4.4风险控制…- (229)
4.5风险沟通……………． …．(230)
4.6风险审核…- (230)
5．风险管理方法学…………- …．(230)
6．将质量风险管理融入企业和监管的运作………- (231)
7．定义……………- (232)
8．参考文献………- (233)
附件I:风险管理方法和工具…………一- (233)
I．1基本的简化风险管理法………一- (234)
I．2失败模式影响分析(FMEA) 一- (234)
I．3失败模式、影响和危害性分析(FMECA) -- (234)
I．4故障树分析(m)…………一- (234)
I．5危害分析和关键控制点(HACCP) -- (235)
I．6危害的操作性分析(HAZOP) -…………- (235)
1.7初级危害分析(PHA) -- (235)
I．8风险的排序和过筛…． …．(236)
I．9支持性统计学王具……………．．- (236)
附件Ⅱ：质量风险管理的潜在应用…．．．…………… …．(236)
Ⅱ．1全面质量管理中采用质量风险管理……… …(237)
Ⅱ．2监管中采用质量风险管理……．Q………… …(238)
Ⅱ．3药品研发中采用质量风险管理…………… …(238)
Ⅱ．4厂房、设备和公共设施中采用质量风险管理………． …(238)
Ⅱ．5物料管理中采用质量风险管理…………… …(239)
Ⅱ．6生产中采用质量风险管理……。 …(240)
Ⅱ．7实验室控制和稳定性研究中应用质量风险管理……． - (240)
Ⅱ．8将质量风险管理用于包装和标签………… - (240)

FaiJ吕a{o应用范围
新的CMP附录20相当于ICH的Q9质量风险管理指南。它为质量风险管理的系统方
法提供了指导方针，以促进符合CMP和其他的质量要求。它包含了一些原则、可选用的
程序、方法和工具，以便在正式采用质量风险管理方法时，可供应用。
已修订了CMP第一部分第一章质量管理，在质量体系框架中增加了一小节——质量
风险管理，以保证前后一致。拟对指南的第二部分作类似的修订。GMP指南的其他部分
将来也可能调整，以充实质量风险管理的内容。
CMP第一部分和第二部分的一些章节修订后，质量风险管理成为生产企业质量体系
不可分割的组成部分。然而，附录20本身无意创建任何新的监管

要求，它只是提供了一
个国际公认的风险管理方法和工具的目录，以及有可能实际应用的清单，供生产企业选
用。
ICH Q9指南最初是为人用药品的质量风险管理而制订的，将它作为附录20来实施，
质量风险管理的程序、方法和工具也将给兽药领域带来好处。
GMP指南最初主要针对生产企业，而ICH Q9指南适用于其他的质量指南，并包括了
监2旨机构的特殊领域。但从一致性和完整性出发，已将ICH Q9指南完整地转为GMP的附
录20。
对法规方面进一步的考虑，例如”欧盟委员会现场检查和信息交换程序”和由欧洲药
品管理局(EMEA)出版的一些质量指南，将采取分步跟进方式来处理。
1.引言
在商业和政府的许多领域，如：金融、保险、职业安全、公众健康、药物安全持续监
控，以及政府对这些行业的监管部门，风险管理的原则得到了有效的应用。尽管当前在医
药企业中有一些应用质量风险管理的事例，但这是很有限的，并没有体现出风险管理的全
部价值。此外，质量体系对制药企业的重要性一直是公认的，而质量风险管理成为有效质
量体系的重要组成部分，这一点也变得更越来越明显了。
人们通常将风险定义为危害发生的概率和严重程度二者的结合。然而，要在不同的涉
险人之间就风险管理的应用达成共识是很困难的，因为每个涉险人对潜在的危害认识不
同，他们对每种危害发生的概率及其严重性会有不同的定位。对于制药业而言，尽管有各
种各样的涉险人，包括病人和医药从业人员、政府和企业，都应当将通过质量风险管理来
保护病人放在头等重要的位置。 ‘
药品，包括其成分的生产和使用必然要承担某种风险。质量风险只是全面风险的一个
组成部分。应当理解，药品应在整个生命周期以内保持其质量，即质量的关键属性与临床
试验中使用的相一致，这点十分重要。～个有效的质量风险管理方法，可提供一个前摄的
手段，来识别和控制在研发和生产过程中潜在的质量问题，以此确保病人获得高质量的药

品。此外，如果出现质量方面的问题，质量风险管理又能改善决策。有效的质量风险管理
有助于做出更好、更多明智的决定，增强监管部门对企业有能力处理潜在风险的信心，并
积极地消除直接监管中一定范围和程度的疏忽。
本附录的目的是提供一个系统的质量风险管理方法。它是一个基础或资源性的文件，
既独立于ICH其它质量文件，又支持那些文件，它补充制药行业和监管环境内现有的质量
规范、要求、标准和指南。本附录在质量风险管理的原则和某些工具方面提供了

特别的指
导方针，以使监管人员和企业能够根据风险的情况，就原料药和制剂在整个生命周期的质
量问题做出有效和协调一致的决策。它无意创建超过现行法规标准的任何新的要求。
使用正式的风险管理程序(使用公认的工具和／或内部程序，如SOPs)并不总是适当
的和必要的。电可采用非正式的风险管理程序（使用经验性工具和／或内部程序）。恰当地
使用质量风险管理能够促进企业履行职责，而不是回避义务，它并不能替代企业与监管部
门之间适当的沟通。
2.范围
本指南所提供的质量风险管理原则和方法的示例，可应用于药品质量的不同领域，如
原料药、制剂、生物制剂以及生物技术产品整个生命周期内研发、生产、销售，以及现场
检杳和资料递交／审核过程（包括药品、生物制品和生物技术产品的原料、溶剂、辅料、
包装和标签的使用）。
3．质量风险管理的原则
质量风险管理的两个主要原则为：
’应根据科学知识对质量风险进行评估，评估应与最终保护患者的目标相关联：
‘质量风险管理过程的投入水准、形式和文件，应与风险的级别相适应。
4.质量风险管理基本程序
质量风险管理是对药品整个生命周期进行质量风险的评估、控制、沟通、审核的系统
过程。质量风险管理的模式如图l所示。也可以使用其他的模式。框架中的每个组成部分
强调的重点因事而异，但一个细致而周到的程序可以把对一个具体风险相关因素细节的考
虑有机地组合起来。
在上图中并未标注决策点( Decisioi．node)，因为在过程中的任何时候都可以做出决
策。这些决策可能要返回到前一步去，寻找更多的信息，以调整风险模式，甚至可终止风
险管理的程序，如果获得的信息能说明终止的合理性。注意：在此流程图中的“不可接
受”不仅限于法定、立法的和法规的要求，而且包括需要重新回顾风险评估的程序。
4.1职责
质量风险管理活动通常，但并不总是，由一个多学科专家组成的小组来承担。在建立
质量风险管理小组时，除了具有丰富质量风险管理程席知识的人员以外，还应包括相关领
域（如质量、业务开发、工程、法规事务、生产操作、销售和市场、法律、统计学和临床
医学等部门）的专业人员。

（至多面险管理程匿]
__旦险识别
塾
——_厂—一
—瓦险评估
———_T————一
图l：典型质量风险管理程序图
决策人应该：
·负责协调其组织机构中跨越各职能和部门的质量风险管理活动；和
·保证质量风险管理程序的界定、开展及审核，并保证提供足

够的资源。
4.2启动质量风险管理程序
·应将质量风险管理设计成协调、促进并能科学地改善风险决策的系统过程。启动和
计划质量风险管理程序可能包括如下步骤：
界定问题和／或对风险的疑问，包括确定潜在风险的有关假设；
·收集有关潜在危害、损害或风险对人类健康影响的背景信息和／或数据；
·确定领导和必要的资源；
·就风险管理程序列出计划进度表一何时、做出何种水平的风险管理决定并可交付使
用。
4.3风险评价
风险评价包括危害的识别、对危害（定义见下）相关的风险的分析和评估。质量风
险评估的第一步是阐述一个明确界定的问题或风险疑问。如果所述的风险很明确，那就能
比较容易地确定此风险应采用的适当的风险管理工具（参见第5节的例子）和阐述风险所
需信息的类型。以下三个基本问题有助于明确地定定义风险并进行风险评估：
1)什么可能会出错？
2)出错的可能性（概率）有多大？
3)结果（严重性）是什么？
风险识别泵统地使用信息来寻找和识别所述风险疑问惑问题的潜在根源。这些信息
包括历史数据、理论分析、现有的判断、涉险人员的关注点。风险识别要搞清的问题是

“什么可能会出错，其可能的后果是什么”。这为质量风险管理程序的后续步骤奠定了l
础。
风险分析对已确定危害相关的风险进行分析、判断。它也是对危害发生的概率和?
重性进行定性和定量的过程。在某些风险管理工具中，检出危险的能力也属风险分析的目
素。
风险评估将已确定和分析的风险与给定的风险标准进行比较。风险评估需考虑三/l
基本问题的证据的力度（可靠及完善程度）。
对一个有效的风险评估而言，数据的耐用性（完善和可靠）十分重要，因为它决定了
结果的质量。当怀疑有合理的原始资料并有揭示内情的假设时，它将会提高风险评估结芽
的可信度和／或有助于确定评估的局限性。不确定性是由于对一个过程及其预期或没有和
期到可变性不完全认识。不确定性主要是因缺乏知识所致，如对制药科学和I艺理解、损
害的来源（例如，一项工艺失效的形式，造成可变性的原因）和问题检出概率等方面认谚
的不足。
风险评估的结果既可以是一种风险的定量评价，也可以是风险范围的定性描述。当冈
险定量评估时，可采用概率数表示。当定性评估如用“高”、“中”、“低”来表示时，则应
尽可能详细地对此做出说明。有时，用“风险记分”来进一步限定风险排列的次序。在风
险定量评估中，风险评份提供了

一种特定后果发生的可能性，列出了一组风险发生的详
情。因此，定量风险评价有助于评估某时发生的某种特定后果。某些风险管理工具则采用
一种相对的风险量度标准，将多个级别的可能性和严重性结合起来，形成相对风险的全面
评价。评分程序的中间步骤有时可采用定量的风险评价。
4.4风险控制
风险控制包括对降低和／或接受风险做出决策。风险控制的目的是将风险降到一个
可以接受的水平。风险控制的投入应该与风险的重要性相适当。决策者可以使用不同的程
序，例如效益成本分析，去了解风险控制的最佳水平。
风险控制的重点可能在以下几方面的问题：
·风险是否超出了可接受的水平7
·如何降低或消除风险7
·利益、风险和资源之间的恰当平衡点在何处7
·对确定的风险加以控制的结果，是否会引入新的风险？
风险降低当质量风险超过规定的（可接受的）水平时，风险降低将重点放在缓解或
避免风险的过程（见图1）上。风险降低包括为降低损害的严重性和可能性所采取的措
施。改善检出危害和质量风险的过程，也可作为风险控制策略的一部分。实施降低风险的
措施的可能会给系统引入新的风险，或使现有其它风险的严重性加大。因此，有必要对风
险评估进行回顾，以确定在实施降低风险的程摩后，风险可能出现的任何变化并对这种变
化进行评价。
风险接受系指做出接受风险的决定。风险接受可以是接受剩余风险的正式决定，或
是一个对剩余的风险没作规定的被动决策。对于某些类型的损害，最好的质量风险管理规
范也不能将其完全地消除。在这些情况下，应当认可已应用适当的质量风险管理策略，使

质量风险降低到可被接受的水平。这种可接受的水平取决于许多参数，应当根据实际情25
做出决定。
4.5风险沟通
风险沟通是指决策者和其他人员共享风险和风险管理的有关信息。各方可以在风隧
管理过程的任何阶段进行沟通（见图1：虚线箭头）。应充分交流质量风险管理过程的磊
果并有文件和记录（见图1：实线箭头）。涉险方之间的沟通包括：监管人员和企业、盈
业和病人、公司内部、企业和监管机构等等。应沟通的信息可能有：质量风险的存在、悄
质、形式、概率、严重程度、可接受性、控制、处理、可检出性或风险的其它方面。不捏
每项风险的接受都需要进行沟通。在企业和监管机构之间有关质量风险管理决策的沟通．
可能可以通过法规和指南中指定的渠道来实现。
4.6风险审核
风险管理应当是质量管理过程的一个持续

并行的组成部分。应当有一个机制，来审核
或监控各种事件。
应考虑到新的知识和经验，对风险管理程序的输出／结果进行审核。一旦质量风险管
理程序已经开始，就应当继续用这个程序来处理对初始质量风险管理的决定可能有影响的
事件，无论这些事件是计划内的（例如，产品结果的回顾性审核、检查、审计、变更控
制）还是计划外的（如失败根源的调查、召回）。应根据风险的级剐来确定风险回顾审核
的周期。风险回顾审核还可能包括对已接受风险决定的再次审议（见4.4节）。
5.风险管理方法学
质量风险管理支持一种科学和实用的决策机制。它提供了文件化的、明晰和重现性好
的方法，根据对风险发生的概率、严重性以及有时有的可检出性的最近知识，完成质量风
险管理过程的每个步骤。
从传统上看，质量风险的评估和管理采用非正式的方法，即经验的和／或内部的程序。
它根据观察到的资料、趋势和其它信息的汇总对风险进行评估和管理。这些方法持续不断
地提供有助于解决某一专题的有用信息，如投诉处理、质量缺陷、偏差和资源配置等。
此外，制药企业和法规监管人员可以采用公认的风险管理工具和／或内部程序(如
SOPs)来评定和管理风险。下面概要地列举了一些风险管理工具（详见附件1和第八章）：
·基本风险管理简易办法（流程图，检查表等）
‘失败模式和影响分析(FMEA：Failure Mode Effects Analysis)
”失败模式、影响及危害性分析(FMECA：Failure Mode，Effects and Criticality Analy-
sis) ．，
·故障树形图分析(I;TA：Fault Tree f/nalysis) ，
‘卮害分析和关键控制点(HACCP：Hazard Analysis and Critical ControJ Points)
‘危害的可操作性分析(HAZOP：Hazard Operability Analysis)
·基础危害分析( PHA：Preliminmy Hazard Analysis)
·风险排序和过滤

·辅助统计工具
可能需要对这类工具作适当调整，以用于原料药和制剂质量的特定领域。质量风险管
理方法和辅助统计工具可以联合应用(如盖然论风险评估Probabilistic Risk Assessment)。联
合应用提供了灵活性，促进了质量风险管理原则的应用。
质量风险管理的严格程度和形式应该反映现有的知识水平，且与所从事问题的复杂性
和危险程度相适应。
6.将质量风险管理融入企业和监管的运作
如果将质量风险管理组合到质量体系中（见附件Ⅱ），它就成为一个有助于做出科学
和实用决策的程序。如引言所述，质量风险管理的恰当应用并不使企业回避其履行法规要
求的职责。但是，有效的质量风险管理有助于

做出更好、更多明智的决定，，增强监管部门
对企业有能力处理潜在风险的信心，并积极地消除直接监管中一定范围和程度的疏忽。此
外，质量风险管理能让各相关方更合理地利用资源。
对企业和监管人员进行质量风险管理程序的培训，可以使其更好地理解决策过程，并
对质量风险管理的结果树立起信心。
应当将质量风险管理适当地融合到现有的操作和文件中去。附件Ⅱ列举了一些情境
的示例，在示例中，使用质量风险管理可提供相关信息，供各种制药操作使用。这些示例
仅说明目酌，不应将它看成一个权威或详尽的清单。它无意创建超越现行法规的任何新的
要求。
有关企业和监管操作的示例（见附件2）
·质量管理
有关企业运行和活动的示例（见附件2）
●研发
·厂房、设备和设施
．物料管理
‘．生产
·实验室控制和稳定性试验
·包装和标签
有关监管操作的示例（见见附件2）
·现场检查和评估活动
当需对一个地区持续做出各种监管决定时，对质量风险管理原则的共识和应用有助于
促进相互间的信任，并促进监管人员根据相同的信息资源，做出更为一致的监管决定。这
种协作对于制订和完善政策和指南可能是至关重要的，因为这类政策和指南结合和支持质
量风险管理的实践。
7.定义
决策人( Decision maker(s))
有能力和权力及时做出适当质量风险管理决策的人。
可检出性( Detectability)

发现或确定危害的存在、发生或事实的能力。
损害(Harm)
对健康的伤害，包括产品质量或有效性降低造成的伤害。
危害(Hazard)
伤害的潜在根源（ISO/lEC指南51）。 ，
产品的生命周期(Product Lifecycle)
产品从开始研发经上市直至产品废止的所有阶段。
质量(Quality)
一个产品、系统和过程的一组内在性质符合要求的程度（参见ICH Q6A对原料药和
药品“质量”的具体定义）。
质量风险管理(Quality risk management)
在整个产品生命周期内，对药品质量风险评估、控制、沟通和审核的系统过程i
质量系统(Quality system)
一个执行质量政策，确保实现质量目标的系统的所有方面的总和。
要求( Requirements)
患者和他们的代理人（例如，医疗保健从业人员、监管人员和立法人员）清楚或含蓄
的需要或期望。在本文中，“要求”不仅指法定的、立法的或法规的“要求”，而且包括对
此的需求和期望。
风险( Risk)
损害发生的概率和严重性的组合(ISO/JEC指南51)
风险接受(Ri'sk acceptance)
接受风险的决定(ISO

指南73)。
风险分析(Risk Analysis)
对碲定危害相关风险的评估
风险评估(Risk assessment)
在一个风险管理过程中，对支持风险决策的资料进行组织的系统过程。它包括危害的
确定、以及对受害风险的分析与评估。
风险沟通(Risk communication)
在决策者和其它涉险人之间分享有关风险和风险管理的信息
风险控制(Risk control)
执行风险管理决定的措施(ISO指南73)
风险评估(Risk evaluation)
使用定量或定性的方法将估计的风险与给定的风险标准相比较，以确定风险的重要
性。
风险识别（Risk Identification】
系统地使用信息来寻找和识别所述风险疑问或问题的潜在根源
风险管理(Risk management)
在风险的评估、控制、沟通和审核过程中，质量管理政策、程序和规范的系统应用
风险降低(Risk reduchon)

为降低损害发生的概率和严重性所采取的措施
风险审核(Risk review)
根据风险相关的新的（适用时）知识和经验，对风险管理过程的结果进行审核或监控
严重性(Severity)
对一种危害可能后果的估量
涉险人(Stakeholder)
影响风险、受风险影响或认为自己受到风险影响的任何个人、团体或组织。凑策人也
可能是涉险人。在本指南中，主要的涉险人为患者、医务从业人员、监管机构和制药企
业。
趋势( Trend)
表示某一（些）变量变化速度和方向的统计学术语
8.参考文献
o ICH Q8 Pharmaceutical development
. ISO/IEC Guide 73: 2002 - Risk Management - Vocabulary - Guidelines for use in Standanls
. ISO/IEC Cuide 51: 1999 - Safety Aspects - CuideLine for their inclusion in standanls
. Process Mapping by Lhe American Productivity＆Quality Center 2002, ISBN 1928593739
.tEC 61025 - Fault Tree Analysis (FI'A)
o IEC 60812 Analysis Techniques for system reliability - Procedures for failure mode and effects anal-
ysis(FMEA)
.Failure Mode and Effect Analysis, FMEA from Themy to Execution, 2nd Edition 2003,D.H.
Stamatis, ISBN 0873895983
.Cuidelines for Failure Modes and Effects Analysis (FMEA) for Medical Devices, 2003 Dyadem
Press ISBN 0849319102
. The Basics of FMEA, Robin McDermott, Raymond J.Mikujak, Michael R.Beauregard 1996 ISBN
0527763209
. o WHO Technical Report Series N0 908, 2003 Annex 7 Application of Hazard Analysis and Critical
Control Point( HACCP) methodology to pharmaceuticals.
.IEC 61882 - Hazard Operability Analysis (I-IAZOP)
o IS0 14971: 2000 - Application of Risk Manageinent.to. Medical Devices
o IS0 7870: 1993 - Control Charts1
o IS0 7871: 1997 - Cumulative Sum Chauts
o IS0 7966: 1993 - Acceptance Concrol Charts
. IS0 8258: 1991 - Shewhart Control Charts
7 。What is Total Qu

ality Control?;The Japanese Way,Kaoru lshikawa (hanslated by DavidJ.Liu,
1985, lSBN 0139524339
附件I：风险管理方法和工具
本附件意在提供质量风险管理主要工具及参考资料的大体情况，企业和监管人员在质

量风险管理中可能会使用和参考这些资料。引入这些参考资料有益于获得有关具体工具的
更多知识和细节。这不是一个完整的清单。注意，没有一种万能的工具可适用于质量风险
管理过程中的每一种情况，这点十分重要。
I．1基本的简化风险管理法
风险管理最常用的一些简单技术，就是把数据组合起来并依此做出决定，这包括：
、．流程图；
●核查表：
·绘制工艺图：
·因果分析图（又称石川馨图或鱼刺图）。
I．2失败模式影响分析(FMEA)
FMEA(见IEC 60812)提供了一个评估方法，以评估i艺可能的失败模式及其对结果
和／或产品性能可能的影响。一旦确定了失败的模式，就可以用降低风险来消除、降低或
控制潜在的失败。FMEA模式依赖于对产品和工艺的理解。从方法学上讲，FMEA将复杂
的工艺分析分解成一些易管理的步骤。这是一个有效的工具，它总结了主要的失败模式、
导致这类失效的因素以及失败可能的影响。
可能的应用领域
可以用FMEA将风险按优先次序进行排序，并用它监督风险控制活动的有效性。
FMEA可用于设备和设施，也可用于分析生产操作及其对产品和工艺的影响。它能识
别系统中的薄弱环节／操作。FMEA的输出／结果可作一个基础，指导设计、进一步骨析或
资源的调配。
I．3失败模式、影响和危害性分析(FMECA)
可将FMEA扩展，将后果严重性程度t每一种后果发生的概率及其可检出性调查并人
其中，形成失效模式、影响和危害性分析（FMECA；见IEC 60812）。为了能够进行这类分
析，就需要建立产品和工艺的质量标准。FMECA能够识别在什么地方需要增加一些额外
的措施，以最大限度地降低风险。
可能的应用领域
在制药企业中，与生产工艺相关的失败和风险主要应采用FMECA；然而，FMECA的
应用并不局限于此。FMECA的输出是对每个失效模式相关风险的“打分”，因此可以用它
将失败模式进行相对风险的排序。 ‘．
I．4故障树分析(FfA)
FI'A工具(见JEC 61025)是找出一个产品或iZ的功能性故障的方法。它每次只能
评价一个系统（或子系统）失败，但能通过对因果链的识别，将多种失效原因结合起来。
AND呈现故障树的模式。在故障树的每个层次上一『。组合都可以用逻辑运算符
（AND. OR等）描述。FTA根据专家对工艺理解来谀茹莩嚣翟翼关系。
可能的应用

领域

FI'A可用来建立查找失败根源的路径。可用于投诉或偏差的调查，以彻底查明投诉或
偏差的原因，并保证拟制订的改进措施能解决这些问题而不留后患（指解决了一个问题，
但导致了另一个不同的问题）。故障树分析是一个有效的工具，可用以评估多种因素如何
影响某一具体问题。FTA的结果包括对失败模式的一种形象的表述，无论对风险评估还是
对制订监管程序，它都是一个有益的工具。
I．5危害分析和关键控制点( HACCP)
HACCP是一个系统的、前摄的、预防性的工具，可用于保证产品质量、可靠性和安
全性（见WHO技术报告第908，2003，附件7）。它是结构化的方法，它应用技术和科学
的原理去分析、评价、预防和控制产品由于设计、研发、生产和使用过程中产生的风险或
危害的不良后果。
HACCP包括以下七个步骤：
(1)进行危害分析并确定工艺中每个步骤的预防性措施
(2)确定关键控制点；
(3)建立关键的限值；
(4)建立监督关键控制点的系统；
(5)确立关键控制点监控系统显示这些控制点失控时应采取的纠正措施；
(6)建立检查HACCP系统有效运作的系统；
(7)建立档案保存系统。
可能的应用领域
HACCP可用于识别和管理有关物理、化学和生物危窨（包括微生物的污染）相关的
风险。当对产品和工艺过程有相当全面的了解，能识别关键控制点时，HACC是一个很有
效的工具。HACCP分析获得风险管理的信息，它有助于促进对生产工艺以及产品生命周
期其它阶段关键点的监控。
I．6危害的操作性分析( HAZOP.)
HAZOP(见IEC 61882)以一种理论为基础，这种理论认为设计和操作偏差的趋势会
导致风险事件的发生。它是一个系统的集思广益的自由讨论技术，使用所谓“导词( guide
- word)”来识别各种危害。将“导词”（如：不、更多、不同于、部分的等等）用于相关
参数（如：污染、温度），以帮助识别正常使用中的偏差或对设计目标的偏离。它通常需
要有一个对工艺或产品的设计及应用有经验的团队。
可能的应用领域
HAZOP可用于原料药和制剂的生产工．艺，包括委托生产、加工，还可应用于原料药
和制剂的上游供应商、生产设备和设施。它主要还应用于制药企业工艺安全危害的评估。
与HACCP类似，HAZOP的分析得到的是一张风险管理关键操作的清单。它有助于生产工
艺中关键点的定期监控。
I．7初级危害分析(PHA) ．
PHA是一种分析工具，它根据以前危害或失效的经验和知识，来识别将来可钝引起

损害的危害、危险情况和事件，．也可用以评估一项给定活动、厂房、产品或系统

中危害发
生的概率。此工具包括：1）识别、确定风险事件发生的可能性；2）定性地对可能导致健
康损害或危害的程度进行评价；3）将危害发生的概率和严重性综合起来进行比较、排序；
4)确定可能的补救措施。
可能的应用领域
在条件不允许采用其它更为广泛的技术时，PHA对分析现有体系或区分危害的主次
可能是有用的。它可用于产品、工艺和厂房的设计，以及评估分析一类产品、一种产品和
具体产品的危害。PHA最适合于那些处于研发早期缺缺乏设计细节和操作程序信息的项
目，因此，它通常是进一步研究的先导。一般情况下，可以使用本节中列举的其它风险管
理工具对PHA中识别的危害做进一步评估。
I．8风险的排序和过筛
风险的排序和过筛是对风险进行比较和排序的工具。复杂系统的风险排序一般要求对
每一种风险的多种不同的定量和定性因素进行评价。它将一个基本的风险问题分解为尽可
能多的细节，以捕获风险的因素。再将这些因素组合成一个简单的相对风险记分，进行风
险的排序。以加权因数或截断的形式对风险记分过筛，以衡量风险的大小，或使风险排序
能适用于管理或政策的目标的需要。
可能的应用颌域
行业或监管部门可以用风险排序和过筛来决定对生产企业检查／审计的优先次序。当
风险及所需管理的风险后果复杂、多变，难以用一个简单的工具来处理时时，风险排序方
法就显得特别有用。在同一个组织框架内，当管理层需同时对风险作定性和定量的评估
时，风险排序也是很有用的方法。
I．9支持性统计学工具
统计学工具可以支持并促进质量风险管理。它提供了有效的数据评估方法，有助于确
定数据组的意义，有助于做出更为可靠的决策。制药企业采用较广的统计学工具如下：
．控制图，例如：
一 合格控制图(Acceptance Control Charts，见JS07966)；
一 有算术平均值和报警限度的控制图(见IS0 7873)；
一 累计总数图(see IS0 7871)；
一 休哈特控制图(SheWhan Control Chart，见IS0 8258)；
一 加权移动平均数(Weighted Movjng Average)。
‘．试验设计(Desipl of Experiments)
●柱状图( Histograms)
●帕累托图／直条构成线图( Pareto Charts)
●过程能力分
附件Ⅱ：质量风险管理的潜在应用 ·
企业及管理人员在应用质量风险管理的原理和工具，本附件旨茌识别它们的潜在应

用。然而，具体风险管理工具的选择完全取决于特定的事实和环境。
提供的例子只是示例说明性的，况且它们只是质量风险管理潜在应用的建议。本附录
无意创建任何超过现行法规

的新的要求。
Ⅱ．1全面质量管理中采用质量风险管理
文件
一～
对法规的展望和现行解释进行回顾性审查；
确定制订SOP、指南等的需求和／或内容。
培训和教育
根据员工的教育、经验和工作习惯，确定初期培训和／或后续培训课程的适当性，并
对以前的培训进行定期评估（如培训的有效性）。
对人员的培训、经验、资质和体能进行鉴别，以使人员能可靠地完成操作，且不给产
品质量造成不良影响。
质量缺陷
就可疑的质量缺陷、投诉、趋势、偏差、调查、超标结果等潜在的质量影响，确立一
个识别、评估和沟通的基础。
促进风险沟通，并和监管机构合作确定适当的措施，以处理重大的产品缺陷（例如召
回）。
审计／现场检查
考虑如下因素，确定内部和外部审计的频率和范围：
·现有法规的要求；
- ．企业或生产设施总体达标状态及历史；
·一个企业质量风险管理活动的完善程度和可靠性；
．生产地点的复杂性；
．生产工艺的复杂性；
·产品的复杂性及其对治疗的重要性；
·质量缺陷数及其严重性（例如召回）；
·以前审计／现场检查的结呆；
。建筑、设备、工艺、关键人员的主要变更；
．，生产某一产品的经验（如：频率、数量、批号）；
·官方控制实验室的检测结果。 ’ ’‘
定期的回顾审核
在产品质量回顾中，选择数据、评估和解释数据结果的趋势；一
对监测数据进行解释（例如为说明再验证或取样方式变更的理由而进行的评估）。
变更管理／变更控制
根据药品研发和在生产中积累的知识和资料进行变更管理；
；i
评价变更对最终产品有效性／实用性的影响；
评价厂房、设备、材料、生产工艺或技术转让的变更对产品质量的影响；
确定变更实施前采取的措施是否适当，如：增充试验、（再）确认、（再）验证或与监

管人员的沟通。
持续改进
在整个产品的生命周期内，促进工艺的持续改进。
Ⅱ．2监管中采用质量风险管理
现场检查和评估活动
促进资源合理分配，如现场检查的计划和检查频率、现场检查和评估的范围和深度
（见附件Ⅱ.1“审计”部分）；
评估质量缺陷、潜在召回、现场检查到的缺陷的严重程度等；
现场检查后，确定监管跟踪措施的类型和适合性；
对企业上报的资料，包括药品研发资料进行评价；
对所提议的变化或变更的影响进行评价；
确定那些风险需要在检查员和评估员之间沟通，以便更好了解风险情况

以及如何对其
进行控制(如参数放行、工艺分析技术- Process Analytical Te。llnology)。
Ⅱ．3药品研发中采用质量风险管理
设计产品品质及生产工艺，以稳定地实现产品预期的性能(见ICH Q8)；
在物料特性比较宽的范围内（如：粒径分布、水分含量、流动性）提高对产品性能的
知识的了解；提高对工艺选择和工艺参数知识的了解；
对原料、溶剂、原料药起始原料、原料药、辅料或包装材料的关键特性进行评估；
制定适当的质量标准，识别关键工艺参数并建立工艺控制（如：可利用药品研发中获
得有关质量特性的临床意义以及在生产过程对其控制能力的信息等）；
为降低魇量特性的波动性：
·减少产品和材料的缺陷；
·减少生产过程中的缺陷。
评价因扩大生产和技术转让需进行增补试验的必要性（如：生物等效性、稳定性）；
要利用“设计空间”的概念(见ICH Q8)。
Ⅱ．4厂房、设备和公共设施中采用质量风险管理
设施／设备的设计
在建筑和厂房设计中，确定合适的区域，例如：
·物料和人员的通道；
●最大限度地降低污染；
·兽虫害的控制措施；
●防止混淆、差错；
·敞开还是封闭式的设备：
·采用洁净室还是隔离操作技术；
·专用或隔离的厂房／设备。
确定适当的接触产品的设备、容器和材料（如：选不锈钢材料的级别、垫圈、润滑剂

的选择）；
选择合适的公共设施（如：蒸汽、气体、电源、压缩空气、加热、净化空调净化系
统、水）；
确定相关联设备有适当的预防性维修（如有必要的备件清单）。
厂房的清洁、消毒
保护产品免受环境危害，包括化学、微生物和物理危害（如确定适当的衣着、卫生要
求）；
保护环境（如：人员、潜在的交叉污染），以防止其危及正在生产的产品。
厂房／设备／设施的确认
确定厂房、建筑、生产设备、实验室仪器的确认的范围和程度（包括适当的校准方
法）。
设备的清洁和环境的控制
根据预定的用途（如：多用还是专用、单批生产还是连续生产），确定投入并做出决
策；
确定清洁验证的合格（具体的）限度标准。
校准／预防性维护
设立适当的校准和维护计划。
+ 计算机系统和计算机控制的设备
选择计算机硬件和软件的设计（如：模块、结构、公差范围）；
确定验证的范围，如：’
·识别／确定关键操作参数；
·选定择设计和要求；
·审核代码；
·检测方法和检测的范围；
·电子记录和签名的可靠性。
Ⅱ．5物料管理中采用质量风险管理

评估供应商和委托生产商
对供应商和委托生产单位进行全面的评估（如：质量审计、供应商质量协议）。
起始原料
评估与起始原料变化相关的差异和可能的质量风险（如老化、合成途弪）。
物料的使用
确定是否可以采用待检中的物料（如：用于企业内部下一步的加工）；
确定再加工、返工、退回物料使用的适当性。
仓储、物流和发运条件
为了确保适当的储运输条件（如：温度、湿度、容器设计），评价所做的安排是否适
当； ，
结合其它ICH指南的要求，确定储存和运输条件的变化对产品质量的影响（例如冷链
运输的管理）；

维护基础架构（如：保证适当运输条件的能力、临时贮存、危险物料和受控物质的处
理、清关）；
提供保证药品供货的信息（例如，将供应链的风险排序）。
Ⅱ．6生产中采用质量风险管理
验证
明确确认、认证和验证活动的范围和深度（如：分析方法、工艺、设备和清洗方法）；
确定后续活动（如：取样、监测和再验证）的范围和深度；
将关键和非关键的工艺步骤区别对待，以促进验证方案的设计。
在线取样和测试
评价在线控制测试的频率和范围（如在已批准控制条件下，论证减少测试的合理性）；
结合参数放行和实时放行，评估和论证过程分析技术( PAT)的合理性。
生产计划
确定适当的生产计划（如：专用的、分阶段的、同步生产工艺的次序）。
Ⅱ．7实验室控制和稳定性研究中应用质量风险管理
超标结果
在对超标结果的调查中，寻找、确定潜在的根源及纠偏措施。
重检期／有效期
评价中间体、辅料和起始物料贮存和测试频率的合理性。
Ⅱ．8将质量风险管理用于包装和标签
包装的设计
外包装的设计能保护内包装的产品（如：以防伪性保证产品的真实性；标签的可读
性）。
容器封封系统的选择
’确定容器封封体系的关键参数。
标签控制
根据不同产品的标签，以及同一标签不同版本之间混淆的可能风险，设计标簦控制程
序。