_桥本甲状腺炎免疫机制的研究及其意义

桥本甲状腺炎免疫机制的研究及其意义徐　魁1,张木勋2(1.咸宁学院附属第一医院内科,湖北咸宁437100;2.华中科技大学同济医院内分泌科)中图分类号:R581.4 文献标识码:C 文章编号:1008-0635(2010)01-0085-05 桥本甲状腺炎(H T)是一种器官特异性免疫疾病,属于自身免疫性甲状腺病(A I T D)的一种,为甲状腺炎中最常见的一种类型,约占甲状腺疾病的7.3%～20.5%,可进展成甲状腺功能减退,男女患病比例为1∶6～1∶10。

但其发病机制不明确,目前认为主要与遗传及免疫有关。

本文概述H T免疫机制的研究及意义。

1　H T的临床特点H T多见于30～50岁的妇女,也是儿童散发性甲状腺肿的常见原因。

2/3以上的病人出现甲状腺肿大及结节。

甲状腺中度肿大、质地坚硬是许多H T患者的首发症状。

患者常有咽部不适或者轻度下咽困难,有时有颈部压迫感。

临床50%的H T病例出现甲减,少数病例表现甲亢,也有的患者甲状腺功能正常。

实验室检查T P O A b和T g A b滴度显著增高。

病理检查显微镜下实质成分之间有大量淋巴细胞浸润,常有淋巴滤泡形成,伴有生发中心,浆细胞浸润明显,纤维组织浸润。

2　H T发病的免疫机制普遍认为,H T由于抑制性T细胞存在遗传性缺陷,允许辅助性T淋巴细胞与特异性抗原相作用抵抗甲状腺上皮细胞,诱导抗体依赖、细胞介导的细胞毒作用的免疫机制。

2.1　细胞免疫细胞免疫是器官特异性自身免疫最为突出的发病特点。

自身免疫过程从辅助T细胞激活开始。

T细胞激活需要双重信号,第一激活信号来自T细胞与A P C表面表达的M H C,第二信号来自A P C表面表达的共刺激分子。

C D40-C D40L、B7-1/C D28及I C A M-L F A-1等多对粘附分子是T细胞活化中重要的协同刺激系统,没有协同刺激信号的参与则导致T细胞无反应性或细胞凋亡,产生外周耐受。

H T甲状腺上皮细胞本身可以成为抗原递呈细胞,异常表达抗原、递呈抗原,为T细胞激活提供第一信号。

同时表达协同刺激信号,提供第二信号,激活T细胞。

H L A-D R、C D40及B7-1等分子在甲状腺细胞表面的表达将影响甲状腺细胞的抗原提呈能力、自身反应性细胞的活化及细胞因子的分泌,进而影响免疫反应的发生、发展,导致H T的发生与发展。

现在多种研究表明H T患者表达人白细胞抗原(H L A-D R)的T淋巴细胞增多,甲状腺上皮细胞共同表达主要组织相容性复合物M H C-I I和协同刺激因子,提供T细胞活化所需的两种信号。

B o t t a z o G F等[1]研究证实A I T D患者的甲状腺细胞异常表达M H C-I I类抗原、粘附分子IC A M-1、V C A M-1,这表明甲状腺细胞通过H L A-D R等抗原的表达成为A P C主动地参与自身免疫过程。

T细胞各亚群(C D4+T,C D8+T)的克隆性增殖、分化及功能的发挥,辅助性T细胞(T h)与细胞毒性T细胞、T h细胞与B细胞之间的相互作用则有赖于C D40/C D40L及I C O S/G L50等共刺激信号的参与及相互调节[2]。

张琴、付勤等[3]发现C D40在儿童H T高表达,T细胞共刺激分子C D54、C D40和B7-1的异常表达与儿童自身免疫性甲状腺炎的发病有关,并可扩大和加重免疫损伤。

B a t i i f o r a M等[4]研究证实,B7-1表达在H T的T F C表面,T F C表达B7-1能够为T淋巴细胞向T h1型分化提供局部的共刺激信号。

共刺激分子B7-1/C D28在H T的发生和发展中起重要作用,它促进甲状腺局部浸润性T细胞向T h1细胞分化,分泌T h1型细胞因子介导破坏甲状腺滤泡的免疫应答过程。

阻断B7-1/C D28信号以干预治疗自身85　咸宁学院学报(医学版)2010年第24卷第1期〔J o u r n a l o f X i a n n i n g U n i v e r s i t y(M e d i c a l S c i e n c e s)〕免疫性疾病目前已获得了成功,在E A E小鼠经B7-1单克隆抗体或C T L A-4I g G干预治疗,可以预防E A E的发生,C T L A-4I g G对复发或者急性期的E A E也有一定疗效,B7-1/C D28在H T中表达且有作用,从而为H T的免疫干预治疗提供了理论依据。

另外,P e s c e G等[5]发现共刺激分子C D80在H T甲状腺组织和培养的甲状腺细胞中有较高水平的表达。

刘东方等[6]发现C D54、C D80、H L A-D R在G r a v e s病和H T高表达。

C D54的表达使外周血淋巴细胞与甲状腺细胞结合并发生作用,引起甲状腺毒性反应及腺体的损害。

因此,甲状腺上皮细胞在T激活发挥重要作用。

目前H T发病机制普遍认为是遗传与环境相互作用的结果。

以往证实A I T D易感基因位于H L A-D R基因位点,目前证实H T易感基因具有多态性。

J a c o b s o n E M等发现无H L A-D R易感基因,同时具有C T L A-4、C D40、P T P N22(络氨酸磷酸酶22蛋白)、甲状腺球蛋白、T S H R(促甲状腺素刺激受体)基因与A I T D易感性有关[7];K u c h a r s k a A 等[8]发现波兰儿童H TC T L A-4与位于49外显子1基因多态性有关;B a nY等[9]对264位日本A I-T D患者和179位日本健康人研究,发现C T L A-4基因(C T60中的G等位基因)与A I T D易感性有关。

辅助性T细胞依其分泌的细胞因子种类分为T h1和T h2,T h1细胞主要分泌I L-2、I F N-γ、T N F-β等,T h2细胞主要分泌I L-4、I L-5、I L-6、I L-10等。

T h1细胞主要参与细胞免疫及迟发性超敏性炎症的形成,T h2细胞的主要功能为刺激B细胞增生并产生抗体,与体液免疫有关。

在H T中,外周血T h1细胞占优势。

T细胞在淋巴因子、甲状腺各种抗原及抗原连续肽作用下,发生有丝分裂,产生大量T淋巴细胞发生特异性的细胞毒作用,造成固有甲状腺细胞大量溶解。

而H T的病理特点为大量淋巴细胞浸润,甲状腺组织破坏。

2.2　体液免疫成熟的B细胞遭受特异性抗原发生活化,增值并分化成浆细胞产生抗体。

B细胞活化需要两个信号,第一信号是B细胞特异性识别并结合抗原,第二信号由多个粘附分子对的相互作用,其中最重要的是C D40与C D40L。

M y s l i w i e c J等[10]通过E L I S A和R I A方法研究,发现甲状腺功能减退H T和甲状腺功能正常H T血清的C D40和S C D40L明显增高,S C D40与a T P O和S F a s正相关,与F a s L呈负相关,认为C D40/C D40L在H T中起重要作用,F a s介导凋亡参与其中。

H T含有多种自身抗体,抗体与靶细胞结合通过介导补体溶解细胞,或通过调理作用促进细胞吞噬,最常见为过氧化物酶抗体(T P O A b)、甲状腺球蛋白抗体。

T G A b与T P O A b是细胞毒性的。

T P O A b可以结合补体,补体激活产物如膜攻击物(M A C)可以引起甲状腺细胞损伤,即产生补体依赖的细胞毒性作用(C D C),另外T P O A b与T P O结合后可抑制T P O的酶活性,使甲状腺激素合成减少。

C a r l A等[11]发现甲状腺肿大与高水平T P O-A b及T G A b有关,D e M o r a e s A V等[12]给139位G r a v e s患者抗甲状腺药物治疗,其中13例患者停药后出现甲减,发现这些自发性甲减患者在A T D 治疗晚期有更高滴度T P O A b,甲状腺球蛋白无明显改变,这似乎说明T P O A b在甲状腺破坏中有一定作用。

W e n W B等[13]研究中国陕西126位甲状腺疾病患者和292位正常人,发现T R A b(促甲状腺受体抗体)高水平可预测G r a v e s复发,H T抗体阳性率T M A b(微粒体抗体)占94.6%,T G A b(甲状腺球蛋白)占76.3%,T R A b占20.4%。

T G A b/ T M A b的升高在H T普遍存在并能预测其复发。

还有一种T g-T P O抗体,它对T g和T P O抗体均有特异结合力,T g-T P O的产生是由于T P O与T g分享了同源抗原决定簇,其功能还不清楚。

本病还存在T S H受体阻断性抗体(T S H R-A b b l o c k),与该病发生甲状腺功能减退有关,有些患者还存在甲状腺刺激阻断性抗体(T S B A b),甲状腺结合抑制免疫球蛋白(T B I I)、T G P O自身抗体。

2.3　细胞因子细胞因子是由免疫细胞和某些非免疫细胞经刺激而合成、分泌的一类生物活性物质。

作为细胞间信号传递分子,主要介导和调节免疫应答,对甲状腺上皮的生长与分化起重要调节作用,细胞因子通过改变免疫活性细胞及甲状腺滤泡上皮细胞的某些功能,参与H T的发生与发展。

在H T,淋巴细胞与甲状腺上皮细胞均分泌许多细胞因子。

许多学者认为H T的病理特征和甲状腺功能低下与体内出现T h1细胞优势群分泌的细胞因子有关。

H i d a k a Y等[14]用高灵敏度E L I S A法测定6例H T、74例G D和27例正常血清中I L-12的水平,结果H T患者I L-12血清水平(385.2±164.5n g/L)明显高于与正常人对照组(163.9±66.8n g/L)。

I L-12可诱导T h0细胞分化86咸宁学院学报(医学版)2010年第24卷第1期〔J o u r n a l o f X i a n n i n g U n i v e r s i t y(M e d i c a l S c i e n c e s)〕　成T h1细胞。

D r u g a r i n D等[15]观察了51例H T患者和15例健康者单核细胞分泌的细胞因子和T 细胞的激活,发现H T患者中I L-12、肿瘤坏死因子-α(T N F-α)、T N F-γ水平较健康对照组明显增加。

.Z h a n g J A等[16]通过E L I S A方法发现I L-18、I L-12在G r a v e s病和H T血清中高表达且与甲状腺功能正常的H T有明显相关性。

上述说明了H T 以T h1细胞优势群体为主,也表明T h1细胞分泌的炎症因子参与自身免疫性甲状腺炎发生。