《肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治专家共识(2019年版)》要点

《肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治专家共识（2019

年版）》要点

中性粒细胞减少是化疗药物最常见血液学毒性，其降低的程度和持续时间与化疗药物的类型、剂量、联合用药以及患者本身的因素相关。严重的中性粒细胞下降一方面会增加侵袭性感染的发生风险。中性粒细胞减少患者的感染通常进展迅速，由于在这种情况下患者不能产生强有力的炎症反应，可能仅表现为发热等非特异性表现，但严重者可导致脓毒综合征、感染性休克、甚至死亡等严重并发症，导致住院时间的延长、广谱抗生素的应用和治疗费用的增加。另一方面严重的中性粒细胞减少合并发热、感染常常会导致化学药物的减量或化疗延迟，最终影响抗肿瘤治疗疗效。因此正确评估化疗导致的中性粒细胞减少发生风险，早期识别粒细胞减少性发热和感染发生风险，进行合理的预防和治疗，对减少肿瘤治疗并发症的发生、提高抗肿瘤治疗整体疗效、降低死亡风险具有极其重要的意义。

1 化疗导致的中性粒细胞减少诊断及分级

化疗导致的中性粒细胞减少是指使用骨髓抑制性化疗药物后引发外周血中性粒细胞绝对值（ANC）的降低，即基于实验室的血常规结果提示ANC<2.0×109/L。化疗导致中性粒细胞减少的谷值通常出现在化疗后7～14天。根据NCI-CTCAE5.0标准将中性粒细胞减少分为4级：1级：1.5×109/L≤ ANC<2.0×109/L，2级：1.0

×109/L≤ANC<1.5×109/L，3级：0.5×109/L≤ANC<1.0×109/L，4级：ANC<0.5×109/L。为了避免检测方法所致的误差，对检测结果存疑时可多次复查血常规确认。

2 化疗所致的中性粒细胞减少的特点

化疗引起的骨髓抑制可分为急性骨髓抑制与潜在骨髓损伤两类。化疗致造血祖细胞（HPCs）发生耗竭时，即出现急性骨髓抑制，此时HSCs启动自我更新并增殖分化成HPCs从而维持造血系统稳态。然而，当化学药物引起HSCs自我更新能力障碍时，将会继发潜在骨髓损伤。现有的多数化学药物如烷化剂类、蒽环类、嘧啶类似物、亚硝脲类、丝裂霉素C、甲氨蝶呤等对骨髓细胞具有骨髓毒性作用，常引发HPCs耗竭而致急性骨髓抑制。

中性粒细胞最低值与使用药物种类和剂量相关。

3 粒细胞减少性发热的定义和风险评估

3.1 粒细胞减少性发热的定义

粒细胞减少性发热（FN）是指严重的中性粒细胞降低合并发热。严重的中性粒细胞降低指ANC的绝对计数<0.5×109/L或预计48h内下降至ANC<0.5×109/L；发热是指单次口腔温度测定≥38.3℃或≥38.0℃持续超过1h。

3.2 FN发生风险评估

FN的发生风险与特定化疗药物的骨髓毒性、剂量强度、是否联合化疗以及患者本身的因素相关。在首次化疗前应进行FN发生风险评估。

3.3 化疗相关因素

表1和表2列出了目前常见的可能引起FN发生的高危或中危化疗方案。

3.4 与FN发生相关的患者因素

除化疗方案外，患者本身的因素亦是影响FN发生风险的重要因素。特别是接受中危化疗方案者，患者相关因素对FN总风险的评估，是否需要预防性使用预粒细胞集落刺激因子（G-CSF）起到了非常关键的作用。即使是接受低危方案化疗的患者，同样也需要对患者的临床因素进行全面详尽的评估，以准确地判定患者总体FN的发生风险。

患者因素主要包括：1）年龄>65岁且接受全量化疗；2）既往接受过化疗或放疗；3）持续中性粒细胞减少症；4）肿瘤侵犯骨髓；5）近期手术和/或开放性创伤；6）全身体能状况较差，合并其他疾病，如肝（血清胆红素超过正常值2倍以上）、肾（肌酐清除率≤50mL/min）、心、肺、内分泌等基础疾病；7）营养状况差；8）慢性免疫抑制状态，如HIV感染，器官移植和移植后的长期免疫抑制等。

4 预防性使用G-CSF

4.1 临床获益

预防性使用G-CSF可降低小细胞肺癌、乳腺癌、肉瘤、非小细胞肺癌和非霍奇金淋巴瘤患者化疗相关的中性粒细胞减少症的发生率、持续时间和严重程度。对于淋巴结阳性乳腺癌和侵袭性

淋巴瘤患者，骨髓生长因子支持的剂量密集方案与常规化疗方案相比，可提高无病生存时间（DFS）和/或总生存时间（OS）。此外，预防性使用G-CSF可降低乳腺癌患者中性粒细胞减少相关住院的风险。

预防性使用G-CSF的目的主要是预防或减轻化疗后粒细胞下降的程度，或缩短粒细胞下降的时间，从而减少FN、严重感染和死亡的发生风险。

4.2 中性粒细胞减少症的一级预防

所谓一级预防是指首次使用具有骨髓抑制的化疗药物后24h 预防性使用G-CSF治疗。

以下情况应考虑G-CSF的一级预防：

1)接受FN高危化疗方案的患者推荐预防性使用G-CSF。

2）接受FN中危化疗方案患者，如果伴有上述一个及以上患者风险因素（上文“3.4”内容），推荐一级预防；

3）根治性/辅助性化疗，为保障化疗剂量，减少因FN导致的化疗药物减量而影响疗效；

4）接受辅助/根治性剂量密集方案化疗患者，如高危乳腺癌接受双周AC-T方案、尿路上皮癌接受新辅助剂量密集MVAC方案等。

以下情况不推荐G-CSF一级预防：

1）接受FN中危化疗方案患者，不伴有患者风险因素者；

2）接受FN低危化疗方案患者；

3）接受姑息性化疗患者G-CSF预防治疗的价值仍不明确，需要医生与患者间进行相关风险-效益的讨论。

4.3 中性粒细胞减少症的二级预防

二级预防是指第二周期和后续周期化疗前对患者进行风险评价，如果既往化疗周期中在未预防性使用G-CSF的情况下发生过FN或剂量限制性中性粒细胞减少性事件（剂量限制性中性粒细胞减少性事件是指中性粒细胞计数最低值或治疗当日计数影响原化疗计划的剂量。），下次化疗后应预防性使用G-CSF。

对于预防性使用过G-CSF后仍发生FN的患者推荐降低化疗剂量或者改变化疗方案。

4.4 短效G-CSF和长效G-CSF的预防

G-CSF的预防使用可选择普通短效剂型rhGCSF多次注射，或者半衰期更长的聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液（PEG-rhG-GSF）单次注射。

基于已有临床证据，PEG-rhG-GSF可用于3周或2周化疗方案后中性粒细胞下降的预防，每周化疗方案不推荐使用。使用长效G-CSF预防通常无需检测血常规。特别说明：1）同步放化疗患者不推荐预防性使用G-CSF；2）粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（沙格司亭）不推荐用于FN的预防。

5 对中性粒细胞减少患者的治疗性使用G-CSF