肿瘤遗传(中山大学附属肿瘤医院 关新元 10)[可修改版ppt]
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绝大多数的恶性肿瘤(>95%)是散发性肿瘤。目前所 确定的家族性肿瘤包括家族性乳腺癌、鼻咽癌、前列腺 癌及结直肠癌 。另外,食道癌和肝癌也有较强的遗传 倾向。
遗传物质的改变
1、癌基因的激活 癌基因的激活可以因基因拷贝扩增或基因
调控的改变而引起。
基因拷贝扩增(hsr)
基因拷贝扩增(DM)
Guan et al. Cancer Research 61:3806-9, 2001
遗传性乳腺癌(HBC)
HBC占全部乳腺癌的5%-10%。已被克隆的遗传性乳腺癌 相关的基因有BRCA1和BRCA2。
遗传性鼻咽癌
遗传性鼻咽癌相关的易感基因已被曾益新院士科研组定位 在4p15.1-4q12区。
Genome-Wide Association Study (GWAS)
6p has been found to be associated with NPC
家族性腺瘤性息肉病(FAP)
一般在20岁左右发病,表现为多发性大肠腺瘤,如不治 疗,部分腺瘤会恶变。1987年,Bodmer等通过遗传连锁 分析将FAP基因定位于5q。1991年APC基因被克隆。
遗传性非息肉型结直肠癌(HNPCC)
病人对大肠癌的易感性与MMR的基因突变有关。MMR基因主 要功能是对错配的碱基进行修复。MSH2是第一个被克隆的 HNPCC相关的基因。
Detection of DNA copy loss by CGH and array-CGH
Down-regulation of PLCD1 is frequently detected in ESCC
Fu et al. Cancer research 2007
Inactivation of PLCD1 in KYSE30 cells was caused by DNA copy loss and methylation in PLCD1 promoter region
Hs.572 Orosomuco1id
ORM1 13.95 4源自文库60 3.65 9q34.1-q34.3
Hs.278625 Complement component 4B
C4B 2.68 3.38 3.23 6p21.3
Hs.297681 Serine (or c,ysteine ) proteinase inhibitor A-1 SERPINA1 3.94 3.49 2.05
肿瘤遗传(中山大学 附属肿瘤医院 关新
元 10)
肿瘤与遗传的关系
肿瘤的发生与发展是一个漫长的多步骤过程,其中每一步都是 由于遗传物质的改变而引起的。
Hu et al., Oncogene, 2004
根据基因突变发生在不同的细胞,肿瘤可以分为散发性 肿瘤和家族性肿瘤。如基因突变发生在体细胞,可导致 相应部位的肿瘤,这些肿瘤都属于散发性肿瘤。如基因 突变发生在生殖细胞,则可导致家族性肿瘤。
14q32.1
Hs.278613 Interferon, alpha inducible protein 27 Hs.93764 Carboxypeptidase A4 Hs.172182 Poly(A) binding protein, cytoplasmic 1
IFI27 CPA4 PABPC1
遗传性癌综合症
视网膜母细胞瘤(RB)
1971年,Knudson根据视网膜母细胞瘤的发生,提出 了“两次击中理论”。1978年,Yunis 根据13q14区 带在视网膜母细胞瘤中的缺失,将Rb基因定位于 13q14 。1986年Friend等克隆了Rb基因。
着色性干皮病(XP)
XP是一种核苷酸切除修复缺陷所致的疾病,7个与其 发病相关的基因已被克隆。
肿瘤易感基因与肿瘤发生的关系
1、DNA修复缺陷与基因组不稳定性 2 、G1/S checkpoint调控失调 3、细胞凋亡机制缺陷 4、启动子甲基化与基因关闭
如何区别散发性和家族性肿瘤
家族史 发病年龄明显提前 易感基因突变
家族一
45 38
41
家族二
74
77
如何寻找肿瘤易感基因 ?
最常用的方法是通过遗传连锁分析将候选基因定位 于某一染色体的特定区带,一般会涵盖十几到几十 个Mb。然后通过定位克隆找到易感基因。该方法 的最大限制在于必须收集到好的家系。
家族性肿瘤的早期诊断与治疗
Hu et al. Oncogene, 2004
基因调控的改变
Hu et al., Oncogene, 2004
Primary HCC: Metastatic HCC:
Hu et al., Oncogene, 2004
6/53 cases (11%) 24/53 (45%)
遗传物质的改变
2、抑癌基因的失活 抑癌基因的失活可以因基因突变、基因拷贝缺 失、启动子甲基化关闭基因表达及miRNA抑 制基因表达等引起。
Symbol Trial 1Trial 2Trial 3 Chr. Location
VIM 2.61 6.25 6.49 10p13 CLU 2.20 3.83 4.37 8p21-p12
Hs.123655 Natriuretic peptide receptor C
NPR3 2.78 3.00 4.08 5p14-p13
0.10
0.22 0.47
0.23
0.36 0.38
0.12
0.17 0.24
14q32 7q32 14q32.1
Ratio > 2 means OVER-expression in H2M against H2P Ratio < 0.5 means UNDER-expression in H2M against H2P
基因拷贝扩增引起癌基因表达增高
Hu et al., Int. J. Cancer, 2004
基因调控的改变引起癌基因表达增高
cDNA Microarray Results
Unigene No.
Description ( Genes / EST )
Hs.297753 Vimentin
Hs.75106 Clusterin
遗传物质的改变
1、癌基因的激活 癌基因的激活可以因基因拷贝扩增或基因
调控的改变而引起。
基因拷贝扩增(hsr)
基因拷贝扩增(DM)
Guan et al. Cancer Research 61:3806-9, 2001
遗传性乳腺癌(HBC)
HBC占全部乳腺癌的5%-10%。已被克隆的遗传性乳腺癌 相关的基因有BRCA1和BRCA2。
遗传性鼻咽癌
遗传性鼻咽癌相关的易感基因已被曾益新院士科研组定位 在4p15.1-4q12区。
Genome-Wide Association Study (GWAS)
6p has been found to be associated with NPC
家族性腺瘤性息肉病(FAP)
一般在20岁左右发病,表现为多发性大肠腺瘤,如不治 疗,部分腺瘤会恶变。1987年,Bodmer等通过遗传连锁 分析将FAP基因定位于5q。1991年APC基因被克隆。
遗传性非息肉型结直肠癌(HNPCC)
病人对大肠癌的易感性与MMR的基因突变有关。MMR基因主 要功能是对错配的碱基进行修复。MSH2是第一个被克隆的 HNPCC相关的基因。
Detection of DNA copy loss by CGH and array-CGH
Down-regulation of PLCD1 is frequently detected in ESCC
Fu et al. Cancer research 2007
Inactivation of PLCD1 in KYSE30 cells was caused by DNA copy loss and methylation in PLCD1 promoter region
Hs.572 Orosomuco1id
ORM1 13.95 4源自文库60 3.65 9q34.1-q34.3
Hs.278625 Complement component 4B
C4B 2.68 3.38 3.23 6p21.3
Hs.297681 Serine (or c,ysteine ) proteinase inhibitor A-1 SERPINA1 3.94 3.49 2.05
肿瘤遗传(中山大学 附属肿瘤医院 关新
元 10)
肿瘤与遗传的关系
肿瘤的发生与发展是一个漫长的多步骤过程,其中每一步都是 由于遗传物质的改变而引起的。
Hu et al., Oncogene, 2004
根据基因突变发生在不同的细胞,肿瘤可以分为散发性 肿瘤和家族性肿瘤。如基因突变发生在体细胞,可导致 相应部位的肿瘤,这些肿瘤都属于散发性肿瘤。如基因 突变发生在生殖细胞,则可导致家族性肿瘤。
14q32.1
Hs.278613 Interferon, alpha inducible protein 27 Hs.93764 Carboxypeptidase A4 Hs.172182 Poly(A) binding protein, cytoplasmic 1
IFI27 CPA4 PABPC1
遗传性癌综合症
视网膜母细胞瘤(RB)
1971年,Knudson根据视网膜母细胞瘤的发生,提出 了“两次击中理论”。1978年,Yunis 根据13q14区 带在视网膜母细胞瘤中的缺失,将Rb基因定位于 13q14 。1986年Friend等克隆了Rb基因。
着色性干皮病(XP)
XP是一种核苷酸切除修复缺陷所致的疾病,7个与其 发病相关的基因已被克隆。
肿瘤易感基因与肿瘤发生的关系
1、DNA修复缺陷与基因组不稳定性 2 、G1/S checkpoint调控失调 3、细胞凋亡机制缺陷 4、启动子甲基化与基因关闭
如何区别散发性和家族性肿瘤
家族史 发病年龄明显提前 易感基因突变
家族一
45 38
41
家族二
74
77
如何寻找肿瘤易感基因 ?
最常用的方法是通过遗传连锁分析将候选基因定位 于某一染色体的特定区带,一般会涵盖十几到几十 个Mb。然后通过定位克隆找到易感基因。该方法 的最大限制在于必须收集到好的家系。
家族性肿瘤的早期诊断与治疗
Hu et al. Oncogene, 2004
基因调控的改变
Hu et al., Oncogene, 2004
Primary HCC: Metastatic HCC:
Hu et al., Oncogene, 2004
6/53 cases (11%) 24/53 (45%)
遗传物质的改变
2、抑癌基因的失活 抑癌基因的失活可以因基因突变、基因拷贝缺 失、启动子甲基化关闭基因表达及miRNA抑 制基因表达等引起。
Symbol Trial 1Trial 2Trial 3 Chr. Location
VIM 2.61 6.25 6.49 10p13 CLU 2.20 3.83 4.37 8p21-p12
Hs.123655 Natriuretic peptide receptor C
NPR3 2.78 3.00 4.08 5p14-p13
0.10
0.22 0.47
0.23
0.36 0.38
0.12
0.17 0.24
14q32 7q32 14q32.1
Ratio > 2 means OVER-expression in H2M against H2P Ratio < 0.5 means UNDER-expression in H2M against H2P
基因拷贝扩增引起癌基因表达增高
Hu et al., Int. J. Cancer, 2004
基因调控的改变引起癌基因表达增高
cDNA Microarray Results
Unigene No.
Description ( Genes / EST )
Hs.297753 Vimentin
Hs.75106 Clusterin