论建立基于网络生物学的现代中药创制方法学
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本文简要介绍网络生物学 及网络药理学, 构思 了网络中 药药理学, 进而提出建立基于网络生物 学的现代中 药创制方 法学, 以发现和设计 基于网 络调 控的创 新药 物, 最后对 其在 中医药现代化研究中 应用前景作了展望。 1 网络生物学与网络药理学概述
随着生物科技和信息技术 的创新发展, 人们对 生命活动 的分子机制研究逐步 深入, 研究焦点已 从单个分子 转向分子 间相互关系及其所 构成的 复杂网络 上 ( 包括 代谢 网络、基因 调控网络和 信号 转导 网络 等 ) 。 2004年, Barab si等首 次提
当代医学 研究发现, 肿瘤、糖 尿病、心血 管疾病等疾病是 由多个遗传与 非遗传 因素 共同 综合引 发 [ 1-2] 。因此 , 单 靶点 药物难以有效地治 疗这 类多 因素复 杂性 疾病 [ 3] 。由于 现行 的新药研发方法主要针对单一 靶点设计药物, 这就 导致临床 缺乏可治愈上述疾病 的药物。为此, 人 们开始反思 单分子单 靶点的新药研发模式是否存在 问题 [ 4-5] 。新近兴起 的网络生 物学 ( ne tw ork b io logy ) [ 6] 及 网络 药理 学 ( netwo rk pharm aco logy) [ 7]是生命科学领 域在研 究方 法学上 的一 次重大 突破, 为 多靶点药物发现和创制开辟了 新路, 并 为创制现代 中药提供 了可资借鉴的新思路 。
分 析生物 网络的 目的是 尽可能客 观准确 地找出 具有特 定生物功能的关键节点和子结 构。常用的 网络分析算 法有: 网络节点间最短 路径计 算、最大 节点流 量路 径搜寻 、节 点重 要性排序等。最初, 人们常根据联接数 目多少来判 定节点的 重要程度, 但随着对 网络结 构研 究的不 断深 入, 有学者 提出 了 中 间 态 集 中 度 ( betw eenness cen trality ) 和 联 接 集 中 度 ( b ridg ing centra lity) 等指标来 判定 关键 节点 [ 19]。此 外, 比较 分 析也是常 用的网 络分析 方法。它通 过对 2 个或多 个网络 进行比较, 以发现不同生理条件下或不 同时间点网 络结构的 差异, 从而找出相对稳定的结构与功能模块。 2 多靶点药物创制方法学
[ 摘要 ] 简要介绍网络生物学及网络药理学的概念与研究 方法, 进而提出建立基于网络生物 学的现代 中药创制方 法学, 并构思了网络中药药 理学, 最后对其在中医药现代化研究中的应用前景作 了展望。
[ 关键词 ] 网络生物学; 网络药理学; 多靶点药物设计; 网络中药药理学
中 医药 具有 几千 年的 用药 经验 及 50年 的现 代研 究基 础, 是发现和创制新药的重要源泉。中 药工业历经 多次技术 变革和跨越已跻身于现代制药 工业之列, 并成为国 家战略性 新兴产业。目前, 中药 新药 的研 发模式 存在 过于依 赖经 验、 现代科技基础薄 弱、缺乏药 物设 计手段、研 发水 平和质 控标 准较低、实验工作量 大等诸 多问 题, 所研制 的新 药往往 作用 靶点和作用机制不够 清楚明确。因此, 如何将中医 配伍理论 与现代科技 手段 相 结合, 创 新 发展 现代 中 药新 药创 制 方法 学, 已成为我国医药科技领域的重大战略需求。
[ 稿件编号 ] 20100915017 [ 基金项目 ] 国家自然科 学基金 重点项 目 ( 30830121) ; 国家重 点基 础研究发展计划 ( 973) 项目 ( 2005CB 523402) [ 通信 作者 ] * 程 翼宇, Te:l ( 0571 ) 87951138, E-m ai:l ch engyy@
网络生物学研 究的 一般方 法是: 在 科学假 说的 基础 上, 从大量文献、数据库和实验数据中抽提多种性质 要素 ( 基因、 蛋白质、药理性质等 ); 以性 质要 素为节 点, 通过 计算节 点间 相互关系, 构建性质 相互关 联网 络模型, 从 而推 演各性 质要 素间未知 的相 互 联系。这 一 研究 方法 融 合了 生 命科 学、数 学、信息科学、药物化学等学科 知识, 形 成多学科和 多层次的 生物信息平台。
中药蕴含着巨大的 新药创制潜力, 传统方剂是 发现多靶 点药物的不竭 源泉。运 用网络 药理 学方法 从传 统中 药中发 现药效物质组 , 进而针对多个靶标设计 治疗复杂多 因素疾病 的药物, 构建具有中国特色的多靶点药 物创制方法 学是中药 现代化研究领 域的崭新方向, 可望发展 形成基于网 络调控的 创新药物设计 理论。 3 基于网络生物学的现代中药创制方法学
z ju edu cn
228
出网络生物学 [ 6]。随后, H opk ins提出了网络药理 学 [ 8], 试图 通过网络方法分析药物 与靶点及疾病间的相 互关系, 进而设 计能够同时作 用于多个靶点的创新药物。从 广义上讲, 网络 生物学和网络 药理学的 基本思 想都 是用复 杂网 络模 型描述 研究对象的生 物学或药理学性质, 通过 网络模型分 析因果关 系, 从而认识生命活动规律或药物对 机体的作 用机制等。这 类方法使用海量计算来 虚拟筛选及设计新药 , 因此 可显著增 加多靶点药物 的筛选命 中率, 降 低实验 工作 量, 提高 新药研 发效率。 1 1 网 络生物学在医药领域的应用 网络生物学 提供了从 网络角度研究复杂病理 进程的新思路, 因此在疾病 发生发展 机制研究方面 得到越 来越多 的应 用, 并可用 于发 现新药 靶。 Erg n等通过对基因网络的反向分析找出了与前列 腺癌迁移 和致死率相关 的关键基因 [ 9]; L im 等 通过系统 分析蛋 白交互 作用网络, 找到 了可 能导 致神 经退 行性 反 应的 蛋白 [ 10] ; M a ' ayan等建立了美国 FDA 批 准药 物与 靶点 间的 双向 网络, 并 将靶点放入蛋白交互作 用网络进行分析, 结果提示 药靶大都 分布在网络中 的 一些 特定 位置 [11]。 此外, 网 络生 物学 也为 研究药物毒性 作用提供了新途径, 如 X ie等通过分析蛋白-配 体网络, 揭示了胆固醇酯转运蛋白抑制 剂产生副作 用的分子 机制 [ 12] 。
第 36卷第 2期 2011年 1月
V ol 36, Issue 2 January, 2011
学术探讨
论建立基于网络生物学的现代中药创制方法学
王毅 1, 高秀梅2, 张伯礼 2, 程翼宇1*
( 1 浙江大学 中药科学与工程学系, 浙江 杭州 310058; 2 天津中医药大学, 天津 300193)
1 2 基 于网络药理学的新药发现方法 采用网络 药理学发 现新药的 方 法主 要 有 2 种 形 式: 一 是 老 药 新用 方 式, 如 K e iser等通过建立 3 665种已上市药物 和临床研究 新药的药 物-靶点网络, 用药物 化学 结构 的相 似性 来预 测药 物与 靶标 间的关系, 从而发 现并 验证 了 23个 药物 的新 靶标 [பைடு நூலகம்13] ; 另一 种方法是通过挖掘网络 中关键节点和功能模 块, 研 发单分子 多靶点药物或 多分子多靶点的复方制剂 [ 14-15] 。 1 3 网 络生物学研究方法简述 微阵列芯 片 ( m ic roA rray )、 蛋白质芯片 ( pro tein chips)及酶母双杂交筛选系统 ( yeast twohybr id screens)等 高 通量 分 析 技术 使 人 们 能够 迅 速 获 得细 胞、组织、器官或模式生 物的基因、蛋白 表达以及蛋 白质间相 互作用数据。生物 学和 基础医 学研 究产生 的大 量科 学数据
一个典型的网络由许多节 点和联接节点 的边组成, 其中 节点表示研究体系中 不同的个体, 而边 用来表示个 体间的关 系。与互联网、社交网 络等 其他 网络类 似, 构建生 物网 络首 先需要确定节点 和联 接所 表达的 含义。通 常将 节点定 义为 药物分子、靶蛋白或 基因等, 而 节点 间的联 接反 映蛋白 质与 DNA 相互作用关 系 ( 转录调 控关 系 )、药 物分 子与 靶蛋 白相 互作用关系、药物与疾病的相关性或药 物分子结构 间的相似 度等。例如, 在 Y ildir im 等构 建的 药物-靶 标网 络中, 节 点是 药物分子和靶 标, 而联 接则 是 D rugBank 数据 库中 描述 的药 物与靶标间 相互 关系 [16]。 生物 网络 构建 方式 目前 有 2 种: 一是利用公共数据 库中 提供的 代谢 网络和 基因 调控网 络图 等 ( 如 KEGG, http: / /www genome jp /kegg /) 进行 修 改; 另一 种是在获取节点间联接强度 数据后, 采用 Cytoscape, Pa jek等 生物网络绘图软 件构 建新 的网络 图。一些 常用 的相似 性度 量常被用来计算节点 间联接强度, 如采 用 T anim oto 系数来描 述药物分子结构的相 似性 [ 17] 。也有学 者提出 了一些 新的相 似性计算方法, 如 K e iser等提出基于化 学结构的靶 标相似性 算法 SEA ( sim ilar ity ensem ble approach) , 通过 配体 分子 间的 结构相似性来描述不 同靶点药理作用的相似性 [ 18] 。
第 36卷第 2期 2011年 1月
V ol 36, Issue 2 January, 2011
已被整理收录到 许多公 共数据 库中, 如 NCB I的 OM IM 数据 库 ( on line m ende lian inheritance in m an)已经收集了 众多疾病 的相关基因数据; UCLA 的 D IP数据 库 ( database of interac ting prote ins) 集 中 了 已 验 证 的 蛋 白 质-蛋 白 质 相 互 作 用 数 据; D rugbank数据库则提供包括 FDA 批 准的 1 350 个小分 子药 物在内的近 4 800个药物 分子及 其靶标 数据, 这些免 费或商 业数据库为开展网络 生物学研究奠定了坚实基础。
中医治病 讲究辨证 论治, 注重 从整 体把握 病因、病 机以 及病症的系统变化, 以对机体功能状 态做出综 合判断。而方 剂配伍则注重 君臣佐使, 通过多味中药 的药性药味 相互配合 来实现对机体 失衡状 态的 承制调 平。这种 治病 理念 体现了 多成分、多靶点和网 络调控 治疗 策略, 可为 创制 基于 网络调 控的多靶点药 物提供启示和方法学指导。
目前, 国外多靶点 药物 设计策 略有 两类: 一是 将多 个单 一成分药物 进行组 合, 设计 复方 制剂。如 Com binato rX 公司 对 1 000多个美国 FDA 已批准 上市 药物进 行大 规模 系统性 组合 筛选, 从中找 出了几 十对小 分子药 物组合 物, 现 有 3种 进入临床研究 [ 23] ; 另 一是 寻找 可选 择性 作用 于多 靶点 的小 分子 化合物, 通过 将 2个 配体分 子的药 效团进 行嫁接, 设计 多靶点药物。如有学 者设 计了 乙酰胆 碱酯 酶和 5-羟 色胺转 运体的双重抑 制剂, 表现出同时对 2个 靶蛋白良好 的抑制作 用 [ 24] 。
机体是一个十分复杂的网 络系统, 它通过层次 与层次之 间、网络与网络之间、系 统与系 统之 间的联 系和 整合来 产生
生物学功能 [ 20] 。人们已认识到, 肿瘤、糖尿病 等疾病 的发生 及发展涉及到 机体调控网络中多 个基因 和信号 通路 [ 21]。针 对这些 复 杂 多 因 素 疾 病, 国 际 上 近 年 出 现 了 多 组 分 治 疗 ( m ulticom ponent therapeu tics) [22] 和 多 靶 点 治 疗 ( m ult-i ta rget the rapeutics) [4] 等多 靶 点药 物 设计 理 念, 这 与 中药 的 多组 分、多靶点、多途径整合 调节 治病特色不谋而合。
随着生物科技和信息技术 的创新发展, 人们对 生命活动 的分子机制研究逐步 深入, 研究焦点已 从单个分子 转向分子 间相互关系及其所 构成的 复杂网络 上 ( 包括 代谢 网络、基因 调控网络和 信号 转导 网络 等 ) 。 2004年, Barab si等首 次提
当代医学 研究发现, 肿瘤、糖 尿病、心血 管疾病等疾病是 由多个遗传与 非遗传 因素 共同 综合引 发 [ 1-2] 。因此 , 单 靶点 药物难以有效地治 疗这 类多 因素复 杂性 疾病 [ 3] 。由于 现行 的新药研发方法主要针对单一 靶点设计药物, 这就 导致临床 缺乏可治愈上述疾病 的药物。为此, 人 们开始反思 单分子单 靶点的新药研发模式是否存在 问题 [ 4-5] 。新近兴起 的网络生 物学 ( ne tw ork b io logy ) [ 6] 及 网络 药理 学 ( netwo rk pharm aco logy) [ 7]是生命科学领 域在研 究方 法学上 的一 次重大 突破, 为 多靶点药物发现和创制开辟了 新路, 并 为创制现代 中药提供 了可资借鉴的新思路 。
分 析生物 网络的 目的是 尽可能客 观准确 地找出 具有特 定生物功能的关键节点和子结 构。常用的 网络分析算 法有: 网络节点间最短 路径计 算、最大 节点流 量路 径搜寻 、节 点重 要性排序等。最初, 人们常根据联接数 目多少来判 定节点的 重要程度, 但随着对 网络结 构研 究的不 断深 入, 有学者 提出 了 中 间 态 集 中 度 ( betw eenness cen trality ) 和 联 接 集 中 度 ( b ridg ing centra lity) 等指标来 判定 关键 节点 [ 19]。此 外, 比较 分 析也是常 用的网 络分析 方法。它通 过对 2 个或多 个网络 进行比较, 以发现不同生理条件下或不 同时间点网 络结构的 差异, 从而找出相对稳定的结构与功能模块。 2 多靶点药物创制方法学
[ 摘要 ] 简要介绍网络生物学及网络药理学的概念与研究 方法, 进而提出建立基于网络生物 学的现代 中药创制方 法学, 并构思了网络中药药 理学, 最后对其在中医药现代化研究中的应用前景作 了展望。
[ 关键词 ] 网络生物学; 网络药理学; 多靶点药物设计; 网络中药药理学
中 医药 具有 几千 年的 用药 经验 及 50年 的现 代研 究基 础, 是发现和创制新药的重要源泉。中 药工业历经 多次技术 变革和跨越已跻身于现代制药 工业之列, 并成为国 家战略性 新兴产业。目前, 中药 新药 的研 发模式 存在 过于依 赖经 验、 现代科技基础薄 弱、缺乏药 物设 计手段、研 发水 平和质 控标 准较低、实验工作量 大等诸 多问 题, 所研制 的新 药往往 作用 靶点和作用机制不够 清楚明确。因此, 如何将中医 配伍理论 与现代科技 手段 相 结合, 创 新 发展 现代 中 药新 药创 制 方法 学, 已成为我国医药科技领域的重大战略需求。
[ 稿件编号 ] 20100915017 [ 基金项目 ] 国家自然科 学基金 重点项 目 ( 30830121) ; 国家重 点基 础研究发展计划 ( 973) 项目 ( 2005CB 523402) [ 通信 作者 ] * 程 翼宇, Te:l ( 0571 ) 87951138, E-m ai:l ch engyy@
网络生物学研 究的 一般方 法是: 在 科学假 说的 基础 上, 从大量文献、数据库和实验数据中抽提多种性质 要素 ( 基因、 蛋白质、药理性质等 ); 以性 质要 素为节 点, 通过 计算节 点间 相互关系, 构建性质 相互关 联网 络模型, 从 而推 演各性 质要 素间未知 的相 互 联系。这 一 研究 方法 融 合了 生 命科 学、数 学、信息科学、药物化学等学科 知识, 形 成多学科和 多层次的 生物信息平台。
中药蕴含着巨大的 新药创制潜力, 传统方剂是 发现多靶 点药物的不竭 源泉。运 用网络 药理 学方法 从传 统中 药中发 现药效物质组 , 进而针对多个靶标设计 治疗复杂多 因素疾病 的药物, 构建具有中国特色的多靶点药 物创制方法 学是中药 现代化研究领 域的崭新方向, 可望发展 形成基于网 络调控的 创新药物设计 理论。 3 基于网络生物学的现代中药创制方法学
z ju edu cn
228
出网络生物学 [ 6]。随后, H opk ins提出了网络药理 学 [ 8], 试图 通过网络方法分析药物 与靶点及疾病间的相 互关系, 进而设 计能够同时作 用于多个靶点的创新药物。从 广义上讲, 网络 生物学和网络 药理学的 基本思 想都 是用复 杂网 络模 型描述 研究对象的生 物学或药理学性质, 通过 网络模型分 析因果关 系, 从而认识生命活动规律或药物对 机体的作 用机制等。这 类方法使用海量计算来 虚拟筛选及设计新药 , 因此 可显著增 加多靶点药物 的筛选命 中率, 降 低实验 工作 量, 提高 新药研 发效率。 1 1 网 络生物学在医药领域的应用 网络生物学 提供了从 网络角度研究复杂病理 进程的新思路, 因此在疾病 发生发展 机制研究方面 得到越 来越多 的应 用, 并可用 于发 现新药 靶。 Erg n等通过对基因网络的反向分析找出了与前列 腺癌迁移 和致死率相关 的关键基因 [ 9]; L im 等 通过系统 分析蛋 白交互 作用网络, 找到 了可 能导 致神 经退 行性 反 应的 蛋白 [ 10] ; M a ' ayan等建立了美国 FDA 批 准药 物与 靶点 间的 双向 网络, 并 将靶点放入蛋白交互作 用网络进行分析, 结果提示 药靶大都 分布在网络中 的 一些 特定 位置 [11]。 此外, 网 络生 物学 也为 研究药物毒性 作用提供了新途径, 如 X ie等通过分析蛋白-配 体网络, 揭示了胆固醇酯转运蛋白抑制 剂产生副作 用的分子 机制 [ 12] 。
第 36卷第 2期 2011年 1月
V ol 36, Issue 2 January, 2011
学术探讨
论建立基于网络生物学的现代中药创制方法学
王毅 1, 高秀梅2, 张伯礼 2, 程翼宇1*
( 1 浙江大学 中药科学与工程学系, 浙江 杭州 310058; 2 天津中医药大学, 天津 300193)
1 2 基 于网络药理学的新药发现方法 采用网络 药理学发 现新药的 方 法主 要 有 2 种 形 式: 一 是 老 药 新用 方 式, 如 K e iser等通过建立 3 665种已上市药物 和临床研究 新药的药 物-靶点网络, 用药物 化学 结构 的相 似性 来预 测药 物与 靶标 间的关系, 从而发 现并 验证 了 23个 药物 的新 靶标 [பைடு நூலகம்13] ; 另一 种方法是通过挖掘网络 中关键节点和功能模 块, 研 发单分子 多靶点药物或 多分子多靶点的复方制剂 [ 14-15] 。 1 3 网 络生物学研究方法简述 微阵列芯 片 ( m ic roA rray )、 蛋白质芯片 ( pro tein chips)及酶母双杂交筛选系统 ( yeast twohybr id screens)等 高 通量 分 析 技术 使 人 们 能够 迅 速 获 得细 胞、组织、器官或模式生 物的基因、蛋白 表达以及蛋 白质间相 互作用数据。生物 学和 基础医 学研 究产生 的大 量科 学数据
一个典型的网络由许多节 点和联接节点 的边组成, 其中 节点表示研究体系中 不同的个体, 而边 用来表示个 体间的关 系。与互联网、社交网 络等 其他 网络类 似, 构建生 物网 络首 先需要确定节点 和联 接所 表达的 含义。通 常将 节点定 义为 药物分子、靶蛋白或 基因等, 而 节点 间的联 接反 映蛋白 质与 DNA 相互作用关 系 ( 转录调 控关 系 )、药 物分 子与 靶蛋 白相 互作用关系、药物与疾病的相关性或药 物分子结构 间的相似 度等。例如, 在 Y ildir im 等构 建的 药物-靶 标网 络中, 节 点是 药物分子和靶 标, 而联 接则 是 D rugBank 数据 库中 描述 的药 物与靶标间 相互 关系 [16]。 生物 网络 构建 方式 目前 有 2 种: 一是利用公共数据 库中 提供的 代谢 网络和 基因 调控网 络图 等 ( 如 KEGG, http: / /www genome jp /kegg /) 进行 修 改; 另一 种是在获取节点间联接强度 数据后, 采用 Cytoscape, Pa jek等 生物网络绘图软 件构 建新 的网络 图。一些 常用 的相似 性度 量常被用来计算节点 间联接强度, 如采 用 T anim oto 系数来描 述药物分子结构的相 似性 [ 17] 。也有学 者提出 了一些 新的相 似性计算方法, 如 K e iser等提出基于化 学结构的靶 标相似性 算法 SEA ( sim ilar ity ensem ble approach) , 通过 配体 分子 间的 结构相似性来描述不 同靶点药理作用的相似性 [ 18] 。
第 36卷第 2期 2011年 1月
V ol 36, Issue 2 January, 2011
已被整理收录到 许多公 共数据 库中, 如 NCB I的 OM IM 数据 库 ( on line m ende lian inheritance in m an)已经收集了 众多疾病 的相关基因数据; UCLA 的 D IP数据 库 ( database of interac ting prote ins) 集 中 了 已 验 证 的 蛋 白 质-蛋 白 质 相 互 作 用 数 据; D rugbank数据库则提供包括 FDA 批 准的 1 350 个小分 子药 物在内的近 4 800个药物 分子及 其靶标 数据, 这些免 费或商 业数据库为开展网络 生物学研究奠定了坚实基础。
中医治病 讲究辨证 论治, 注重 从整 体把握 病因、病 机以 及病症的系统变化, 以对机体功能状 态做出综 合判断。而方 剂配伍则注重 君臣佐使, 通过多味中药 的药性药味 相互配合 来实现对机体 失衡状 态的 承制调 平。这种 治病 理念 体现了 多成分、多靶点和网 络调控 治疗 策略, 可为 创制 基于 网络调 控的多靶点药 物提供启示和方法学指导。
目前, 国外多靶点 药物 设计策 略有 两类: 一是 将多 个单 一成分药物 进行组 合, 设计 复方 制剂。如 Com binato rX 公司 对 1 000多个美国 FDA 已批准 上市 药物进 行大 规模 系统性 组合 筛选, 从中找 出了几 十对小 分子药 物组合 物, 现 有 3种 进入临床研究 [ 23] ; 另 一是 寻找 可选 择性 作用 于多 靶点 的小 分子 化合物, 通过 将 2个 配体分 子的药 效团进 行嫁接, 设计 多靶点药物。如有学 者设 计了 乙酰胆 碱酯 酶和 5-羟 色胺转 运体的双重抑 制剂, 表现出同时对 2个 靶蛋白良好 的抑制作 用 [ 24] 。
机体是一个十分复杂的网 络系统, 它通过层次 与层次之 间、网络与网络之间、系 统与系 统之 间的联 系和 整合来 产生
生物学功能 [ 20] 。人们已认识到, 肿瘤、糖尿病 等疾病 的发生 及发展涉及到 机体调控网络中多 个基因 和信号 通路 [ 21]。针 对这些 复 杂 多 因 素 疾 病, 国 际 上 近 年 出 现 了 多 组 分 治 疗 ( m ulticom ponent therapeu tics) [22] 和 多 靶 点 治 疗 ( m ult-i ta rget the rapeutics) [4] 等多 靶 点药 物 设计 理 念, 这 与 中药 的 多组 分、多靶点、多途径整合 调节 治病特色不谋而合。