恶性胶质瘤的细胞起源为少突胶质前体细胞(OPC)

著名学者骆利群最新Cell文章

时间：2011年8月11日

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摘要：来自俄勒冈大学分子生物学研究所，斯坦福大学生物系等处的研究人员利用先进技术发现了恶性胶质瘤的细胞起源为少突胶质前体细胞(OPC)，这不仅为恶性胶质瘤的治疗和临床诊断提供了新思路，而且也证明了这一重要的技术能用于确定其它许多类型肿瘤的细胞来源。这一研究成果公布在Cell 杂志上。

生物通报道：来自俄勒冈大学分子生物学研究所，斯坦福大学生物系等处的研究人员利用先进技术发现了恶性胶质瘤的细胞起源为少突胶质前体细胞(OPC)，这不仅为恶性胶质瘤的治疗和临床诊断提供了新思路，而且也证明了这一重要的技术能用于确定其它许多类型肿瘤的细胞来源。这一研究成果公布在Cell杂志上。

这项研究由著名华裔科学家，斯坦福大学教授骆利群，及其实验室成员，现俄勒冈大学助理教授宗辉（Hui Zong，音译）领导完成，其中骆利群教授在发育神经科学作出了重要贡献，他对于突触分枝以建立和维持神经回路领域的研究处于领先水平，其杰出成就的另外一个方面是神经追踪技术，骆利群教授改进了已沿用一百多年的经典方法，将对大脑发育研究产生极大的推动，HHMI特为此发了评论，称之为遗传学的重大进展。

恶性胶质瘤治疗一直是神经外科领域一道最棘手的研究课题，其发病率约占颅内原发肿瘤的50%，每年全球约有近60万中青年人死于该疾病。比如海洋生物学家Thor Heyerdahl (2002) 与电影批评家Gene Siskel (1999)等就是因为恶性胶质瘤死亡。

在这篇文章中，研究人员首先将胶质瘤病人体内发现的两种流行突变p53与NF1导入神

经干细胞(NSC)中，然后利用一种称为双标记嵌合分析（Mosaic Analysis with Double Markers，MADM）技术追踪了临床前肿瘤启动阶段，观察分析了肿瘤形成前启动情形，以及发展趋势与所有的变化情况。结果发现少突胶质前体细胞是恶性胶质瘤的细胞起源。

少突胶质前体细胞(oligodendrocyte progenitor cells, OPCs)是1993年发现的一类新的胶质细胞类型，是依据其表达NG2硫酸软骨素多聚糖蛋白的特性而命名。研究发现这种细胞与多种疾病密切相关。

研究人员发现在任何可见的肿瘤标志可被检出之前，变异的绿色少突胶质前体细胞的数量大大超过了其正常的红色对应物数量130倍，这说明少突胶质前体细胞是恶性胶质瘤形成的源性细胞。之后通过深入研究，将p53与NF1突变直接导入OPC，更进一步证明了少突胶质前体细胞是形成胶质瘤的细胞类型，这有助于研究新型检测肿瘤启始阶段的分子诊断方法。

这项研究利用到的MADM技术最初由骆利群等人在2005年的Cell杂志文章中提及，这一方法最初是用于研究发育生物学与建立疾病的小鼠模型。MADM技术可以用绿色荧光蛋白明确标示突变细胞，并且无论一个突变的绿色细胞何时产生，总是同时产生一个正常的红色细胞，这有助于科学家们观察临床前肿瘤启始阶段。

其实嵌合作用一直都是遗传学分析的有力手段，早期的果蝇嵌合分析是用X-ray诱导的，效率太低，而通过引入酵母FLP-FRT系统使得系统的嵌合分析成为可能8。在这个基础上骆利群通过引入GAL80-GAL4-UAS系统，使得嵌合分析可以精确到单个（或几个）神经元的尺度9，使我们可以在体内观察研究单个神经元的发育和功能以及和周围神经元的联系。之后詹裕农等应用这种技术使GFP在果蝇的少数感觉神经元中特异地表达，可以清晰地在活体内观察神经元的树突形态，因此能够用突变的办法筛选影响树突形态发生的基因10。这些实验技术的进步都将带来更多科学研究的新突破。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Mosaic Analysis with Double Markers Reveals Tumor Cell of Origin in Glioma Highlights

Modeling human glioma using mosaic analysis with double markers (MADM) Tracking lineage-specific aberrant growth at pretransformation stages Oligodendrocyte precursor cells (OPCs) are a cell of origin for glioma Cancer cell of mutation and cell of origin are distinct

Summary

Cancer cell of origin is difficult to identify by analyzing cells within terminal stage tumors, whose identity could be concealed by the acquired plasticity. Thus, an ideal approach to identify the cell of origin is to analyze proliferative abnormalities in distinct lineages prior to malignancy. Here, we use mosaic analysis with double markers (MADM) in mice to model gliomagenesis by initiating concurrent p53/Nf1 mutations sporadically in neural stem cells (NSCs). Surprisingly, MADM-based lineage tracing revealed significant aberrant growth prior to malignancy only in oligodendrocyte precursor cells (OPCs), but not in any other NSC-derived lineages or NSCs themselves. Upon tumor formation, phenotypic and transcriptome analyses of tumor cells revealed salient OPC features. Finally, introducing the same p53/Nf1 mutations directly into OPCs consistently led to gliomagenesis. Our findings suggest OPCs as the cell of origin in this model, even when initial mutations occur in NSCs, and highlight the importance of analyzing premalignant stages to identify the cancer cell of