免疫耐受 ppt课件
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第十一章免疫耐受PPT课件
• 3、免疫耐受与正免疫应答均是免疫系统的 重要功能组成。
免疫耐受与免疫缺陷的区别
直接原因 诱生机制 特异性
免疫耐受
免疫缺陷
特异性免疫细胞被
免疫细胞发育缺
排除或不能被活化
损或增殖分化障碍
自身抗原—天然耐受 先天免疫缺损，X射
外来抗原—获得性耐受
线、免疫抑制药物， 抗淋巴细胞抗体等
针对特异抗原
无
第一节 免疫耐受的发现和诱导
形成机制
中枢耐受： 指在胚胎期及在T与B细胞发育过程中，
遇自身抗原所形成的耐受。
外周耐受： 指成熟T、B细胞在外周免疫器官遇到
内源性或外源性抗原，不产生免疫应答。
一、中枢耐受
• 指在胚胎期及T、B细胞发育过程中遇自 身抗原所形成的耐受。
• 机制：阴性选择 克隆清除 • 意义：T、B细胞阴性选择使正常机体得
二、机体因素与免疫耐受
机体免疫系统的发育程度
年龄（免疫系统成熟性） （胚胎期最易、新生期次之、成年期最难）
动物种属、遗传背景
遗传（动物种系）
免疫抑制措施
机体免疫抑制状态
诱导免疫耐受形成的条件是：
1、抗原因素 抗原性质、抗原剂量、抗原免疫途径、抗原表位 的特点等。
2、机体因素：免疫系统成熟性、动物种系 3、免疫抑制措施的应用
一、天然免疫耐受现象的发 现
Owen于1945年首先报道 了在胚胎期接触同种 异型Ag所致的免疫耐 受现象
血型嵌合体
异卵双生的牛
免疫耐受 有特异性
血型嵌合体小牛体内同时存在两种不同 血型抗原的红细胞，还能接受对方的皮肤移 植物，但不能接受其他无关小牛的皮肤移植
一、天然免疫耐受现象的发现
胚胎期 自身或外来的抗原刺激
免疫耐受与免疫缺陷的区别
直接原因 诱生机制 特异性
免疫耐受
免疫缺陷
特异性免疫细胞被
免疫细胞发育缺
排除或不能被活化
损或增殖分化障碍
自身抗原—天然耐受 先天免疫缺损，X射
外来抗原—获得性耐受
线、免疫抑制药物， 抗淋巴细胞抗体等
针对特异抗原
无
第一节 免疫耐受的发现和诱导
形成机制
中枢耐受： 指在胚胎期及在T与B细胞发育过程中，
遇自身抗原所形成的耐受。
外周耐受： 指成熟T、B细胞在外周免疫器官遇到
内源性或外源性抗原，不产生免疫应答。
一、中枢耐受
• 指在胚胎期及T、B细胞发育过程中遇自 身抗原所形成的耐受。
• 机制：阴性选择 克隆清除 • 意义：T、B细胞阴性选择使正常机体得
二、机体因素与免疫耐受
机体免疫系统的发育程度
年龄（免疫系统成熟性） （胚胎期最易、新生期次之、成年期最难）
动物种属、遗传背景
遗传（动物种系）
免疫抑制措施
机体免疫抑制状态
诱导免疫耐受形成的条件是：
1、抗原因素 抗原性质、抗原剂量、抗原免疫途径、抗原表位 的特点等。
2、机体因素：免疫系统成熟性、动物种系 3、免疫抑制措施的应用
一、天然免疫耐受现象的发 现
Owen于1945年首先报道 了在胚胎期接触同种 异型Ag所致的免疫耐 受现象
血型嵌合体
异卵双生的牛
免疫耐受 有特异性
血型嵌合体小牛体内同时存在两种不同 血型抗原的红细胞，还能接受对方的皮肤移 植物，但不能接受其他无关小牛的皮肤移植
一、天然免疫耐受现象的发现
胚胎期 自身或外来的抗原刺激
第十五章 免疫耐受.ppt
Induction of tolerance
an experiment of nature
Dizygotic twins in cows
Owen,1945
牛异卵双胎，构成血型嵌合体
Experimental induction of tolerance
Medawar 等的实验,证实了Owen 的观察，且揭示当体内的免疫细胞处于早期发育阶 段，人工可诱导其对“非己”抗原产生耐受。证实了Burnet 的推测，即在胚胎发育期， 不成熟的自身免疫应答细胞接触自身抗原后，会被克隆清除，形成对自身抗原的耐受。
表位不同：
天然鸡卵溶菌酶(HEL ）： N端氨基酸构成的表位(N端表位)能诱导Treg 细胞活化致免疫耐受； C 端氨基酸构成的表位，则诱导Th 细胞活化。
用天然HEL 免疫，因Treg 细胞活化，抑制Th 细胞功能，致免疫耐受，不能产生Ab； 如去除HEL 的N 端的3 个氨基酸，则去除其活化Treg 细胞的表位，而使Th 细胞活化， Th-B 细胞协同，B 细胞应答产生 Ab。
异种个体组织抗原等)
免疫原 特异性免疫应答 耐受原 无特异性免疫应答
第一节 免疫耐受的形成
胚胎发育期，不成熟的T 及B 淋巴细胞接触抗原 (自身/外来抗原)，形成对所接触抗原的免疫耐受， 出生后再遇相同抗原，不予/不易应答。这种免疫 耐受长期持续，不会轻易被打破。
在后天过程中，原本对抗原应答的T 及B 细胞克 隆，受多种因素影响，发生耐受，这类耐受能持 续一段时间，部分耐受可能随诱导因素的消失， 耐受亦逐渐解除，重新恢复对相应抗原的免疫应 答能力。
诱导耐受： 经鼻内、口服、静脉注射 > 腹腔注射 > 皮下及肌肉注射。
4、抗原持续存在，在无活化APC细胞提供共 刺激信号时，单纯被自身抗原反复刺激的 特异T细胞，易发生活化后凋亡，对自身抗 原的特异性耐受。
免疫耐受-免疫学教学课件
11
12
耐受原 （HGG）
不同时间
耐细受胞T＋正细常胞B
HGG
检测应答 （抗HGG）
HGG
耐细受胞B＋正细常胞T
检测应答 （抗HGG）
X射线照射受者
13
T细胞和B细胞耐受特点比较
抗原 诱导期 维持时间 耐受形成
T细胞 TDAg 剂量高 / 低
短 1—2天 长，数月至数年
易
B细胞 TI Ag 剂量高
35
建立免疫耐受
治疗移植排斥反应和自身免疫病等
1.口服免疫原
口服免疫原，可致局部肠道粘膜特异免疫， 而抑制全身免疫应答。
应用： 口服 自身碱性髓鞘蛋白(MBP)→缓解EAE 口服 热休克蛋白HSP65→诱导Treg细胞→
31
6. 免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答
✓脑及眼前房,胎盘等均为免疫隔离部位。 ✓产生免疫隔离部位的原因： 生理屏障；PD-1的负调控作用；抑制性细胞因子抑 制Th1类细胞功能。 ✓在免疫隔离部位的表达组织特异抗原的细胞，几 乎无机会活化自身抗原应答T细胞克隆，因而这些T 细胞克隆处于免疫忽视状态。 ✓正常发育的个体，主要靠外周耐受机制及免疫调 节维持对自身抗原的耐受；否则，致自身免疫病。
25
免疫忽视的机制：
1）组织特异性抗原浓度低，不足以活化初始T 2）免疫隔离组织，初始T细胞不能进入
免疫忽视的打破：
感染：病原体与自身抗原的分子模拟作用； (异嗜性抗原)
外伤：组织特异性抗原暴露增多； 相继APC活化、粘附分子表达增多，活化 初始T，效应TH1穿过隔离屏障致自身免疫病。 随感染的控制及消失，免疫忽视又可 恢复。
（一）抗原因素与免疫耐受
1.抗原剂量 1964年Mitchison的实验, BSA剂量在
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耐受原 （HGG）
不同时间
耐细受胞T＋正细常胞B
HGG
检测应答 （抗HGG）
HGG
耐细受胞B＋正细常胞T
检测应答 （抗HGG）
X射线照射受者
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T细胞和B细胞耐受特点比较
抗原 诱导期 维持时间 耐受形成
T细胞 TDAg 剂量高 / 低
短 1—2天 长，数月至数年
易
B细胞 TI Ag 剂量高
35
建立免疫耐受
治疗移植排斥反应和自身免疫病等
1.口服免疫原
口服免疫原，可致局部肠道粘膜特异免疫， 而抑制全身免疫应答。
应用： 口服 自身碱性髓鞘蛋白(MBP)→缓解EAE 口服 热休克蛋白HSP65→诱导Treg细胞→
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6. 免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答
✓脑及眼前房,胎盘等均为免疫隔离部位。 ✓产生免疫隔离部位的原因： 生理屏障；PD-1的负调控作用；抑制性细胞因子抑 制Th1类细胞功能。 ✓在免疫隔离部位的表达组织特异抗原的细胞，几 乎无机会活化自身抗原应答T细胞克隆，因而这些T 细胞克隆处于免疫忽视状态。 ✓正常发育的个体，主要靠外周耐受机制及免疫调 节维持对自身抗原的耐受；否则，致自身免疫病。
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免疫忽视的机制：
1）组织特异性抗原浓度低，不足以活化初始T 2）免疫隔离组织，初始T细胞不能进入
免疫忽视的打破：
感染：病原体与自身抗原的分子模拟作用； (异嗜性抗原)
外伤：组织特异性抗原暴露增多； 相继APC活化、粘附分子表达增多，活化 初始T，效应TH1穿过隔离屏障致自身免疫病。 随感染的控制及消失，免疫忽视又可 恢复。
（一）抗原因素与免疫耐受
1.抗原剂量 1964年Mitchison的实验, BSA剂量在
免疫耐受PPT课件
病原体抗原变异可引起免疫耐受。
病原体抗原变异，不仅使原有免疫力失效，也 会因变异而产生模拟抗原，这类抗原能与特异应 答的T及B细胞抗原受体结合，却不能产生使细胞 活化的第一信号，而使细胞处于免疫耐受状态。
编辑版ppt
21
（二）机体方面的因素与后天免疫耐受
每个个体的免疫应答状态受客观环境因素的影 响，呈动态变化。可根据个体所处的环境分析免 疫应答程度和耐受程度。
免疫耐受
（Immunological Tolerance）
编辑版ppt
1
内容提要
概述：免疫耐受 免疫耐受的形成和表现 免疫耐受的机制 免疫耐受与临床医学
编辑版ppt
2
➢免疫正应答——指机体免疫系统对外来抗原进行 应答，产生免疫应答的产物，破坏、清除抗原。
➢免疫负应答（不应答）——是指免疫系统对体内 组织细胞表达的自身抗原不应答，不产生应答产物， 不能将抗原破坏清除的免疫应答。
编辑版ppt
3
免疫原 耐受原
免疫应答 无应答
细胞免疫 体液免疫 正免疫应答
免疫耐受 负免疫应答
编辑版ppt
4
免疫耐受（immunological tolerance）：
指对抗原特异应答的T细胞与B细胞，在 抗原刺激下，不能被激活，不能产生特异 免疫效应细胞及/或特异性抗体，从而不能 执行正免疫应答的现象。
编辑版ppt
18
4、抗原持续存在和后天免疫耐受：
在无活化的APC提供的共刺激信号下，单纯被 自身抗原反复刺激的特异应答T细胞，易发生活化 后凋亡，致对自身抗原的特异耐受。
编辑版ppt
19
5、抗原表位特点和后天免疫耐受：
抗原不同部位的决定基，其作用不同，可诱导或抑 制免疫应答，能诱导Treg细胞活化的抗原表位，称为 “耐受原表位”。
病原体抗原变异，不仅使原有免疫力失效，也 会因变异而产生模拟抗原，这类抗原能与特异应 答的T及B细胞抗原受体结合，却不能产生使细胞 活化的第一信号，而使细胞处于免疫耐受状态。
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21
（二）机体方面的因素与后天免疫耐受
每个个体的免疫应答状态受客观环境因素的影 响，呈动态变化。可根据个体所处的环境分析免 疫应答程度和耐受程度。
免疫耐受
（Immunological Tolerance）
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1
内容提要
概述：免疫耐受 免疫耐受的形成和表现 免疫耐受的机制 免疫耐受与临床医学
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2
➢免疫正应答——指机体免疫系统对外来抗原进行 应答，产生免疫应答的产物，破坏、清除抗原。
➢免疫负应答（不应答）——是指免疫系统对体内 组织细胞表达的自身抗原不应答，不产生应答产物， 不能将抗原破坏清除的免疫应答。
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免疫原 耐受原
免疫应答 无应答
细胞免疫 体液免疫 正免疫应答
免疫耐受 负免疫应答
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4
免疫耐受（immunological tolerance）：
指对抗原特异应答的T细胞与B细胞，在 抗原刺激下，不能被激活，不能产生特异 免疫效应细胞及/或特异性抗体，从而不能 执行正免疫应答的现象。
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4、抗原持续存在和后天免疫耐受：
在无活化的APC提供的共刺激信号下，单纯被 自身抗原反复刺激的特异应答T细胞，易发生活化 后凋亡，致对自身抗原的特异耐受。
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5、抗原表位特点和后天免疫耐受：
抗原不同部位的决定基，其作用不同，可诱导或抑 制免疫应答，能诱导Treg细胞活化的抗原表位，称为 “耐受原表位”。
第十五章免疫耐受.ppt
第十五章免疫耐受
• 掌握免疫耐受的概念和特点
• 熟悉免疫耐受第一节 免疫耐受的概念和特点
• 免疫耐受（immunological tolerance）：
对抗原特异应答的T与B细胞，在抗原刺激 下，不能被激活产生特异免疫效应细胞， 从而不能执行正免疫应答效应的现象。
细胞对靶细胞的攻击
• 7.自身抗原肽拮抗剂的使用
二、打破免疫耐受
• 1.免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的
治疗
• 2.细胞因子及其抗体的合理使用 • 3.多重抗感染措施，防止病原体产生抗原
拮抗分子
小结
• 本章需重点掌握免疫耐受的概念，免
疫耐受与免疫抑制及免疫缺陷不同，是特 异性的。熟悉形成免疫耐受的机制，包括 中枢耐受和外周耐受。
思考题
• 1 试述免疫耐受的概念及特点？ • 2 免疫耐受的形成机制？
异卵双生的牛
免疫耐受实验的诱导
嵌合体（chimaeric）小鼠
High and low dose tolerance
Tolerance in T and B cells
Negative selection of B cells in bone marrow
T细胞克隆无能
B细胞克隆无能
• 具有免疫特异性，不同于免疫缺陷及免疫
抑制
第二节 免疫耐受的形成及表现
• 一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐
受
• 1.胚胎期嵌合体形成中的耐受 • 2.在胚胎期人工诱导的免疫耐受
第四节 免疫耐受与医学
• 一、建立免疫耐受 • 1.口服免疫原，建立全身耐受 • 2.静脉注射抗原，建立全身耐受性 • 3.移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受 • 4.脱敏治疗，防止IgE抗体产生 • 5.防止感染 • 6.诱导产生特异拮抗性免疫细胞，抑制效应免疫
• 掌握免疫耐受的概念和特点
• 熟悉免疫耐受第一节 免疫耐受的概念和特点
• 免疫耐受（immunological tolerance）：
对抗原特异应答的T与B细胞，在抗原刺激 下，不能被激活产生特异免疫效应细胞， 从而不能执行正免疫应答效应的现象。
细胞对靶细胞的攻击
• 7.自身抗原肽拮抗剂的使用
二、打破免疫耐受
• 1.免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的
治疗
• 2.细胞因子及其抗体的合理使用 • 3.多重抗感染措施，防止病原体产生抗原
拮抗分子
小结
• 本章需重点掌握免疫耐受的概念，免
疫耐受与免疫抑制及免疫缺陷不同，是特 异性的。熟悉形成免疫耐受的机制，包括 中枢耐受和外周耐受。
思考题
• 1 试述免疫耐受的概念及特点？ • 2 免疫耐受的形成机制？
异卵双生的牛
免疫耐受实验的诱导
嵌合体（chimaeric）小鼠
High and low dose tolerance
Tolerance in T and B cells
Negative selection of B cells in bone marrow
T细胞克隆无能
B细胞克隆无能
• 具有免疫特异性，不同于免疫缺陷及免疫
抑制
第二节 免疫耐受的形成及表现
• 一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐
受
• 1.胚胎期嵌合体形成中的耐受 • 2.在胚胎期人工诱导的免疫耐受
第四节 免疫耐受与医学
• 一、建立免疫耐受 • 1.口服免疫原，建立全身耐受 • 2.静脉注射抗原，建立全身耐受性 • 3.移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受 • 4.脱敏治疗，防止IgE抗体产生 • 5.防止感染 • 6.诱导产生特异拮抗性免疫细胞，抑制效应免疫
免疫耐受课件
机制：克隆消除（胚胎期/出生后未成熟T/B） 组织细胞共同的自身抗原表达于基质细 胞诱导胸腺和骨髓中的克隆消除
表达mIgM的未成熟B在骨髓及末梢 与自身抗原高亲和力结合而被消除
B细胞的克隆消除
T细胞的阴性选择
胸腺微环境中，分化T的TCR与微环境基质细胞表达的自身抗 原肽-MHC分子复合物呈高亲和力的T细胞凋亡
① 碱性髓鞘蛋白MBP为神经组织特异抗原
隐蔽抗原，正常小鼠处于对其耐受状态
② 人工建立对MBP特异识别的TCR转基因小鼠
体内有大量MBP特异性T细胞，但不发生EAE 因外周MBP抗原浓度低，中枢神经组织MBP浓度高 但初始T细胞缺少粘附分子，不能进入中枢神经组织， 不足以被活化------
免疫忽视
遗传因素： 小鼠：胚胎期 或 新生期 可致耐 灵长类、有蹄类：胚胎期才可致耐
状态
实验：成年动物如用铅板保护骨髓，照射破坏
外周成熟免疫细胞，可象新生期一样诱 导耐受
免疫抑制与抗原联合应用，
(放射线照射、抗淋巴细胞抗体，环孢素A等)
可诱发 成年耐受
第二节
免疫耐受机制
中枢耐受 外周耐受
一、中枢耐受 概念 在胚胎期及出生后在 T 与 B 细胞发育过程中， 遇自身抗原所形成的耐受。即 自身耐受。
高带耐受 TDAg/TIAg量过高
诱导应答细胞凋亡或Tr活化而致T / B耐受
低剂量→ 低带耐受 → 仅使T细胞耐受 高剂量 → 高带耐受 → T、B细胞均致耐受 TI-Ag 需高剂量才能诱导耐受； TD-Ag低剂量和高剂量均可诱导耐受。
T细胞和B细胞耐受特点比较
T 细 胞 抗原 诱导期 维持时间 耐受形成 TDAg 剂量高 / 低 短 1 —2 天 长，数月 易 B 细 胞 TI Ag 剂量高 长 数十天 短，数周 难
免疫耐受 PPT课件
免疫耐受的研究热点
一. 有关免疫耐受的各种理论 1. 克隆选择学说 2. 危险信号假说---免疫系统并不能区分
“自我”与“非自我”成分,而只是区分 危险信号 3. ＤＮＡ全息识别假说---攻击还是耐受 则由多因素决定
二. Ｆａｓ/ＦａｓＬ在免疫耐受建 立中的作用
三 ＨＬＡ --Ｇ与妊娠耐受 四 ＣＤ4+Ｔh2在免疫耐受中的作用 五 临床应用免疫耐受的诱导
(3)抑制性Ｔ细胞的主动抑制作用及Ｔh1/ Ｔh2的平衡倾斜也起到一定作用。
口服耐受的机理及应用进展
ＯＴ的形成机制 : 1.克隆清除(凋亡 ) 2.克隆无反应性 3.主动抑制 4.旁观者抑制 影响ＯＴ形成的因素 :
IL12可阻止ＯＴ的形成, IL 4则可促进诱 导ＯＴ
ＯＴ在治疗免疫性疾病中的应用
打破免疫耐受
一.免疫原及免疫应答分子用于治疗肿 瘤如肿瘤多肽疫苗、B7基因转入肿 瘤细胞
二. 细胞因子及其抗体 IFN-γ、GM-CSF、抗TGF-β抗体
三.抗感染防止病原体产生抗原拮抗 分子
研究免疫耐受的意义
一. 理论方面 为阐明免疫应答和免疫调节的机制提 供依据
二. 医学上的应用 (一) I 超敏反应 1. 使用细胞因子调节Th1、Th2 细胞的
3. 抑制细胞的作用 Ts细胞产生TGF-β ,抑制Th细胞及CTL功能。
4. 免疫隔离部位抗原在生理条件下不致 免疫应答机制：
1. 生理屏障 2.抑制性细胞因子的作用，如 TGF-β、IL-4、IL-10
B细胞中枢耐受机制
1. B细胞与自身细胞膜抗原交联导 致"克隆排除"
2. B细胞与可溶性自身抗原结合导 致细胞“无能” IgM停滞在胞内, 而不表达于膜表面。
医学免疫学15章免疫耐受精品PPT课件
•B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原 •B细胞耐受持续时间短（数周） •多为高带耐受
11
2、抗原类型
蛋白单体
不易被APC细胞提呈
T细胞不被活化
蛋白聚体
易被APC细胞提呈
T、B细胞活化
12
3、抗原免疫途径 • 口服>静脉>腹腔>皮下>皮内 • 口服抗原易导致全身耐受，但可形成黏膜免疫
应答，------耐受分离现象（机制未明）
31
（四）细胞因子的作用 （五）信号转导：负调控信号
32
（六）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答
13
4、抗原表位特点
不同部位的表位，或诱导Th或诱导Tr（耐受原表 位），可诱导或抑制免疫应答
5.抗原变异
产生模拟表位，结合TCR/BCR ，不能产生第一信号
14
(二)宿主因素与免疫ຫໍສະໝຸດ 受1.遗传因素MHC相关
2.年龄
胚胎期>新生儿期>成年期
3.免疫抑制措施 化疗、放疗、免疫抑制剂等
15
第二节 免疫耐受机制
Self-reactive T cell clones
Corresponding tissue specific
Ags
Too low
No response No clonal deletion No clonal anergy
26
Self-reactive T cell clones
Corresponding tissue specific
抗原特异性T/B克隆 后天 形成免疫耐受 对相同抗原不引起应答
4
一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受 Owen的观察 于1945年首先报道了在胚胎期
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2、抗原类型
蛋白单体
不易被APC细胞提呈
T细胞不被活化
蛋白聚体
易被APC细胞提呈
T、B细胞活化
12
3、抗原免疫途径 • 口服>静脉>腹腔>皮下>皮内 • 口服抗原易导致全身耐受，但可形成黏膜免疫
应答，------耐受分离现象（机制未明）
31
（四）细胞因子的作用 （五）信号转导：负调控信号
32
（六）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答
13
4、抗原表位特点
不同部位的表位，或诱导Th或诱导Tr（耐受原表 位），可诱导或抑制免疫应答
5.抗原变异
产生模拟表位，结合TCR/BCR ，不能产生第一信号
14
(二)宿主因素与免疫ຫໍສະໝຸດ 受1.遗传因素MHC相关
2.年龄
胚胎期>新生儿期>成年期
3.免疫抑制措施 化疗、放疗、免疫抑制剂等
15
第二节 免疫耐受机制
Self-reactive T cell clones
Corresponding tissue specific
Ags
Too low
No response No clonal deletion No clonal anergy
26
Self-reactive T cell clones
Corresponding tissue specific
抗原特异性T/B克隆 后天 形成免疫耐受 对相同抗原不引起应答
4
一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受 Owen的观察 于1945年首先报道了在胚胎期
免疫耐受ppt课件
（二）克隆无能及不活化 1.不成熟DC提呈的自身抗原，DC不充分表达B7及MHC II类 分子，不产生IL-2而致T细胞克隆无能。
2.组织细胞不表达B7等协同刺激分子而致T细胞克隆无能。
3. B细胞也存在克隆无能 无能B细胞寿命较短，易由FasL+Th细胞诱导其表达 Fas，而致细胞凋亡、克隆清除。
2. 动物的种属和品系
不同种属： 大鼠和小鼠：胚胎期和新生期易建立免疫耐受； 家兔、有蹄类和灵长类：胚胎期可诱导免疫耐受。 同一种属不同品系： HGG(0.1mg) C57BL/6小鼠 产生耐受性； HGG(1.0mg) A/J小鼠 产生耐受性； HGG(10mg) BALB/c小鼠 产生耐受性。
第三节 免疫耐受与临床医学
一、建立免疫耐受
（一）口服免疫原，建立全身免疫耐受 口服免疫原，可致局部肠道黏膜免疫，而抑制全身免疫 应答，再经静脉途径给以相同抗原时，不能诱导免疫应答。
（二）静脉注射抗原，建立全身免疫耐受
（三）移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受 （四）脱敏治疗，防止IgE型Ab产生 （五）防止感染 自身免疫病常因感染而诱发
3.免疫抑制措施
主要有： ① 亚致死量X线全身照射，杀灭绝大多数淋巴 细胞； ② 胸导管引流，除去循环中的淋巴细胞； ③ 用抗淋巴细胞单克隆抗体破坏相应淋巴细 胞； ④ 应用大剂量免疫抑制剂(如环磷酰胺、环孢 酶素A或FK506)，抑制免疫应答。
第二节 免疫耐受机制
免疫耐受按其形成时期不同，分为中枢耐受和外周耐受。两 类耐受诱因及形成机制不同。 中枢耐受(central tolerance)：是指在胚胎期及出生后T 与B细胞发育的过程中，遇到自身抗原所形成的耐受。 外周耐受（peripheral toleran不产生正免疫应答。
免疫耐受-临床完整课件
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------免疫耐受-临床完整课件第十五章免疫耐受免疫耐受的形成免疫耐受机制免疫耐受与临床医学在一定条件下机体免疫系统接触某种抗原刺激后所表现出的特异性免疫无应答或低应答状态，称为免疫耐受 (immunological tolerance) 。
免疫耐受包括天然免疫耐受和获得性免疫耐受。
耐受原 (Tolerogen): 指诱导免疫耐受形成的抗原。
同一种抗原物质既可以是耐受原，也可以是免疫原，主要取决于抗原的理化性质、剂量、进入途径、机体遗传背景和生理状态等因素。
免疫耐受具有高度特异性，不同于免疫抑制或免疫缺陷所致的非特异性的低反应或无反应状态。
3 第一节免疫耐受的形成4 在胚胎发育期所形成的免疫耐受，通常长期持续，不易被打破。
后天形成的免疫耐受，能持续一段时间，但可能随诱导因素的消失而逐渐消除。
一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受 5 1. 胚胎期嵌合体形成中的耐受 2. 在胚胎期人工诱导的免疫耐受 6 7 二、后天接触抗原所致的免疫耐受 8 （一）抗原因素 1. 抗原剂量 (1) 低带耐受及高带耐受低带 (low zone) 耐受：抗原剂量过低，不足以激活T 、B 细胞。
1 / 8高带 (high zone) 耐受：抗原剂量过高，则诱导应答细胞凋亡，或可能诱导Treg 活化。
9 低带与高带耐受的主要特征低带耐受高带耐受参与细胞 T细胞T、B细胞产生速度快慢持续时间长短抗原种类 TD-Ag 任何抗原 10 (2) B 细胞耐受及T 细胞耐受 11 通常，TI-Ag 需高剂量才能诱导 B 细胞耐受，而TD-Ag 在低剂量与高剂量均可诱导耐受。
低剂量TD-Ag 可诱导T 细胞耐受；高剂量TD-Ag 同时诱导T 、B 细胞耐受。
免疫耐受精PPT课件
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第二节 外周耐受的机制
• 外周耐受：
成熟的T、B细胞遇内源性或外源性抗原， 不产生免疫应答，而显示免疫耐受。
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（一）克隆清除（clone deletion）
自身反应性T细胞遇到自身抗原并与之高亲和力结合， 导致此类T细胞克隆清除。
（二）免疫忽视(immunological ignorance)
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9
自身抗原：
1)普遍存在的自身抗原：存在于体内各组织细胞上。 也表达在胸腺基质细胞，诱导克隆消除。
2)组织特异性抗原:存在于特定组织细胞上。如胰岛 素，甲状腺蛋白，腮腺蛋白。
• 如何表达在胸腺内？
• 通过胸腺髓质上皮细胞内表达的自身免疫调节因
子（autoimmune regulator, AIRE) 驱使胸腺 上皮细胞表达组织特异性抗原。
• AIRE基因突变：自身免疫性多内分泌病-白色念
珠菌病-外胚层营养不良症。
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10
(二）B细胞中枢耐受的建立
1.自身反应性B细胞在骨髓中的阴性选择导致 克隆清除。
2.自身反应性B细胞在骨髓中识别自身抗原后, 重排轻链的VJ基因（ receptor editing， 受体编辑），产生新的BCR，不再对自身 抗原产生应答。
自身抗原亲和力低或浓度低，不足以活化自身反应性 T、B细胞。这种免疫忽视可以被打破。
• 异嗜性抗原：存在于人、动物及微生物等不同种属之
间的共同抗原。溶血性链球菌的表面抗原成分与人肾 小球基底膜及心肌组织存在共同抗原。链球菌感染引 发心肌炎或肾小球肾炎。
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（三）新方法的应用 1.使用第二信号阻断剂 (1)CTLA4-Fc(Ig)融合蛋白 与B7结合 阻断B7-CD28结合 (2)抗CD40L 与CD40L结合 阻断CD40-40L结合 2.抑制DC的功能 3.提高移植物FasL的表达 4.胸腺内移植异种抗原可导致机体对此抗原的全 身耐受
制抗体产生。 ④大量抗id抗体的存在可诱导Treg产生抑制性细胞
因子。
21
5. 淋巴细胞移行限制 （1）未活化的自身反应性淋巴细胞仅表达L-选择
素和CD45RA等黏附分子不能穿过血管壁进入外周 组织,自身反应性淋巴细胞很少有机会接触外周 组织中的自身抗原。 （2）与自身抗原接触的B细胞失去进入淋巴滤泡的 能力，从而失去产生针对自身抗原的抗体能力。
中枢免疫器官（胸腺和骨髓）内未成熟的T、B淋巴 细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐 受。
1.T细胞的中枢耐受：阴性选择 2.B细胞的中枢耐受：与自身抗原具有高亲合力的 未成熟B细胞被克隆清除或处于无反应性(anergy)状态。
11
“异位基因表达”示意图
12
未成熟B细胞在骨髓内的凋亡
机体在后天外界因素的影响下，对所有抗原的免 疫应答能力下调或丧失。 三、免疫缺陷(Immunodeficiency)
非特异性低应答或无应答状态。
6
四、耐受原——引起免疫耐受的抗原 自身组织抗原 天然诱导耐受； 非自身抗原(如细菌、病毒、毒素、异种个体 组织抗原等) 免疫原 特异性免疫应答 耐受原 无特异性免疫应答
13
（二）外周耐受机制 在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇到自
身或外源性抗原形成的耐受。
产生机制： 1.自身反应性淋巴细胞的克隆无能； 2.活化诱导自身反应性淋巴细胞死亡； 3.调节性T细胞的作用； 4.独特型网络的致耐受作用； 5.淋巴细胞移行限制。
14
1.自身反应性淋巴细胞的克隆无能 T和B细胞的活化需要包括来自抗原、共刺激
26
27
低带耐受和高带耐受的主要特征
低带耐受
高带耐受
诱生抗原 参与细胞 产生速度 持续时间
小剂量TD抗原 T细胞 快，1天 长,120～135天
大剂量TD或TI抗原 T和B细胞 慢，8～15天 短，40～50天
28
> 腹腔注射 > 皮下及肌肉注射。
4.抗原在体内的持续时间 抗原持续刺激 免疫耐受； 抗原消失 免疫耐受逐渐消退。
5.佐剂的作用 不加佐剂易致耐受，添加佐剂易诱导免疫应答。
30
（二）机体方面的因素 1.免疫系统的成熟程度： 免疫系统越成熟越不易诱导耐受。 2.动物的种属和品系： 不同动物建立耐受的难易度不同。 3.免疫抑制措施的影响： 免疫抑制状态有利于耐受的建立。
19
3.调节性T细胞的作用 外周自身反应性T，B细胞的活化受调节性T
细胞的抑制，维持自身耐受。
调节性T细胞的抑制作用
20
4.独特型网络的致耐受作用 可能机制： ①大量抗id抗体能造成独特型阳性B细胞耗尽。 ②独特型抗体可作用于T、B细胞上的独特型抗原决
定簇，使T、B细胞耐受。 ③自身抗id抗体还可与B细胞上的抗原受体结合而抑
五、分类 1.固有性免疫耐受 2.适应性免疫耐受
7
第一节 天然免疫耐受的形成机制
一、固有免疫系统的免疫耐受 —两种机制 吞噬细胞缺乏识别自身抗原的受体
某些细胞存在抑制性受体或抑制性结构
（一） 吞噬细胞对自身抗原的耐受 吞噬细胞 (甘露糖受体） 识别微生物(甘露糖) 杀死微生物； 不识别正常细胞（无相应甘露糖或被遮盖）
3．人工诱导免疫耐受形成的意义，条件。人工 终止免疫耐受。
【教学方法】 多媒体辅助授课，结合自学。
【授课学时】 1学时。
5
概述
一、免疫耐受（Immunological tolerance） 机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原的
特异性无应答现象。 二、免疫抑制(Immunological Suppression)
22
23
第二节 影响适应性免疫耐受形成的因素
一、人工诱导耐受
24
(一)抗原方面 1.抗原的性质 (1)结构简单、分子小、亲缘关系近 易诱 发免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。 (2)蛋白质的聚合体为良好的免疫原，非聚合、单 体物质常为耐受原。 (3)表位不同 鸡卵溶菌酶（天然，含N端表位） 诱导Ts细 胞活化 致免疫耐受； 鸡卵溶菌酶（去除N端3个氨基酸） 诱导Th 细胞活化 辅助B细胞产生Ab。
8
（二）NK细胞对自身抗原的耐受 ——存在KAR和KIR,只杀伤病毒感染细胞
和肿瘤细胞，不杀伤正常细胞。 病毒感染细胞 KIR识别分子(如 MHC-I类分子)
表达减少 抑制性信号不足 被NK细胞杀伤。
（三）补体系统 正常自身组织表面可表达多种抑制性分子，
抑制补体活化的进行。
9
二、适应性免疫系统的免疫耐受 （一）中枢免疫耐受机制
第十七章 免疫耐受
1
本章教学大纲 【目的要求】 1．掌握 免疫耐受的概念。 2．熟悉 免疫耐受形成的机制，人工诱导免疫耐
受形成的条件。 3．了解 免疫耐受的研究历史，人工诱导耐受和
终止耐受。
【教学内容】 1．免疫耐受和免疫抑制的概念和区别，以及免疫耐受
的研究历史。 2．特异性免疫耐受形成的机制（中枢免疫和外周免疫
分子和细胞因子等多种刺激信号的作用。其中 某种活化刺激信号的缺失或无功能，均可导致T、 B细胞不能活化，处于无能状态。
（1）T细胞克隆无能
15
（2）B细胞克隆无能 在无T细胞辅助情况下,自身反应性B细胞
对外周可溶性自身抗原处于免疫无能状态。
B细胞克隆无能 18
2.活化诱导自身反应性淋巴细胞死亡 (activation induced cell death, AICD)
25
2.抗原的剂量 (1)低带耐受（low zone tolerance）
抗原剂量过低，不足以激活T，B细胞所致的 耐受。小剂量TD-Ag致T细胞耐受。 (2)高带耐受（high zone tolerance）
Ag剂量过高，抑制性T细胞被活化，产生抑 制性细胞因子抑制免疫应答。大剂量TD-Ag和TIAg致T细胞和B细胞耐受。
耐受）。
2
精品资料
• 你怎么称呼老师？
• 如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你 是否会认为老师的教学方法需要改进？
• 你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？ • 教师的教鞭
• “不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我 笨，没有学问无颜见爹娘 ……”
• “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
（三）新方法的应用 1.使用第二信号阻断剂 (1)CTLA4-Fc(Ig)融合蛋白 与B7结合 阻断B7-CD28结合 (2)抗CD40L 与CD40L结合 阻断CD40-40L结合 2.抑制DC的功能 3.提高移植物FasL的表达 4.胸腺内移植异种抗原可导致机体对此抗原的全 身耐受
制抗体产生。 ④大量抗id抗体的存在可诱导Treg产生抑制性细胞
因子。
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5. 淋巴细胞移行限制 （1）未活化的自身反应性淋巴细胞仅表达L-选择
素和CD45RA等黏附分子不能穿过血管壁进入外周 组织,自身反应性淋巴细胞很少有机会接触外周 组织中的自身抗原。 （2）与自身抗原接触的B细胞失去进入淋巴滤泡的 能力，从而失去产生针对自身抗原的抗体能力。
中枢免疫器官（胸腺和骨髓）内未成熟的T、B淋巴 细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐 受。
1.T细胞的中枢耐受：阴性选择 2.B细胞的中枢耐受：与自身抗原具有高亲合力的 未成熟B细胞被克隆清除或处于无反应性(anergy)状态。
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“异位基因表达”示意图
12
未成熟B细胞在骨髓内的凋亡
机体在后天外界因素的影响下，对所有抗原的免 疫应答能力下调或丧失。 三、免疫缺陷(Immunodeficiency)
非特异性低应答或无应答状态。
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四、耐受原——引起免疫耐受的抗原 自身组织抗原 天然诱导耐受； 非自身抗原(如细菌、病毒、毒素、异种个体 组织抗原等) 免疫原 特异性免疫应答 耐受原 无特异性免疫应答
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（二）外周耐受机制 在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇到自
身或外源性抗原形成的耐受。
产生机制： 1.自身反应性淋巴细胞的克隆无能； 2.活化诱导自身反应性淋巴细胞死亡； 3.调节性T细胞的作用； 4.独特型网络的致耐受作用； 5.淋巴细胞移行限制。
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1.自身反应性淋巴细胞的克隆无能 T和B细胞的活化需要包括来自抗原、共刺激
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低带耐受和高带耐受的主要特征
低带耐受
高带耐受
诱生抗原 参与细胞 产生速度 持续时间
小剂量TD抗原 T细胞 快，1天 长,120～135天
大剂量TD或TI抗原 T和B细胞 慢，8～15天 短，40～50天
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> 腹腔注射 > 皮下及肌肉注射。
4.抗原在体内的持续时间 抗原持续刺激 免疫耐受； 抗原消失 免疫耐受逐渐消退。
5.佐剂的作用 不加佐剂易致耐受，添加佐剂易诱导免疫应答。
30
（二）机体方面的因素 1.免疫系统的成熟程度： 免疫系统越成熟越不易诱导耐受。 2.动物的种属和品系： 不同动物建立耐受的难易度不同。 3.免疫抑制措施的影响： 免疫抑制状态有利于耐受的建立。
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3.调节性T细胞的作用 外周自身反应性T，B细胞的活化受调节性T
细胞的抑制，维持自身耐受。
调节性T细胞的抑制作用
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4.独特型网络的致耐受作用 可能机制： ①大量抗id抗体能造成独特型阳性B细胞耗尽。 ②独特型抗体可作用于T、B细胞上的独特型抗原决
定簇，使T、B细胞耐受。 ③自身抗id抗体还可与B细胞上的抗原受体结合而抑
五、分类 1.固有性免疫耐受 2.适应性免疫耐受
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第一节 天然免疫耐受的形成机制
一、固有免疫系统的免疫耐受 —两种机制 吞噬细胞缺乏识别自身抗原的受体
某些细胞存在抑制性受体或抑制性结构
（一） 吞噬细胞对自身抗原的耐受 吞噬细胞 (甘露糖受体） 识别微生物(甘露糖) 杀死微生物； 不识别正常细胞（无相应甘露糖或被遮盖）
3．人工诱导免疫耐受形成的意义，条件。人工 终止免疫耐受。
【教学方法】 多媒体辅助授课，结合自学。
【授课学时】 1学时。
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概述
一、免疫耐受（Immunological tolerance） 机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原的
特异性无应答现象。 二、免疫抑制(Immunological Suppression)
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第二节 影响适应性免疫耐受形成的因素
一、人工诱导耐受
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(一)抗原方面 1.抗原的性质 (1)结构简单、分子小、亲缘关系近 易诱 发免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。 (2)蛋白质的聚合体为良好的免疫原，非聚合、单 体物质常为耐受原。 (3)表位不同 鸡卵溶菌酶（天然，含N端表位） 诱导Ts细 胞活化 致免疫耐受； 鸡卵溶菌酶（去除N端3个氨基酸） 诱导Th 细胞活化 辅助B细胞产生Ab。
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（二）NK细胞对自身抗原的耐受 ——存在KAR和KIR,只杀伤病毒感染细胞
和肿瘤细胞，不杀伤正常细胞。 病毒感染细胞 KIR识别分子(如 MHC-I类分子)
表达减少 抑制性信号不足 被NK细胞杀伤。
（三）补体系统 正常自身组织表面可表达多种抑制性分子，
抑制补体活化的进行。
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二、适应性免疫系统的免疫耐受 （一）中枢免疫耐受机制
第十七章 免疫耐受
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本章教学大纲 【目的要求】 1．掌握 免疫耐受的概念。 2．熟悉 免疫耐受形成的机制，人工诱导免疫耐
受形成的条件。 3．了解 免疫耐受的研究历史，人工诱导耐受和
终止耐受。
【教学内容】 1．免疫耐受和免疫抑制的概念和区别，以及免疫耐受
的研究历史。 2．特异性免疫耐受形成的机制（中枢免疫和外周免疫
分子和细胞因子等多种刺激信号的作用。其中 某种活化刺激信号的缺失或无功能，均可导致T、 B细胞不能活化，处于无能状态。
（1）T细胞克隆无能
15
（2）B细胞克隆无能 在无T细胞辅助情况下,自身反应性B细胞
对外周可溶性自身抗原处于免疫无能状态。
B细胞克隆无能 18
2.活化诱导自身反应性淋巴细胞死亡 (activation induced cell death, AICD)
25
2.抗原的剂量 (1)低带耐受（low zone tolerance）
抗原剂量过低，不足以激活T，B细胞所致的 耐受。小剂量TD-Ag致T细胞耐受。 (2)高带耐受（high zone tolerance）
Ag剂量过高，抑制性T细胞被活化，产生抑 制性细胞因子抑制免疫应答。大剂量TD-Ag和TIAg致T细胞和B细胞耐受。
耐受）。
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精品资料
• 你怎么称呼老师？
• 如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你 是否会认为老师的教学方法需要改进？
• 你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？ • 教师的教鞭
• “不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我 笨，没有学问无颜见爹娘 ……”
• “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”