第五章--中试放大与生产工艺规程(新)ppt课件

2. 生产工艺规程是生产准备工作的依据
化学合成药物在正式投产前要做大量的生产准备工 作。要根据工艺过程供应原辅材料，应建立原辅材料、 中间体和产品的质量标准，还有反应器和设备的调试、 专用工艺设备的设计和制作等。
3. 是新建和扩建生产车间或工厂的基本技术条件
在新建和扩建生产车间或工厂时，必须以生产工艺规程 为依据。先确定生产品种的年产量；其次确定反应器、辅 助设备的大小和布局；进而确定车间或工厂的面积，以及 原辅材料的储运、成品的精制、包装等具体要求；最后确 定生产工人的工种、等级、数量、岗位技术人员的配备， 各个辅助部门如能源、动力供给等也都以生产工艺规程为 依据逐项进行安排。
C2H5
HNO3
C2H5 H2O
NO2
（1）每天应生产的对硝基乙苯的量为： 300× 1000/300=1000kg
（2）每天需投料乙苯：
x10.167 100103k5（g1纯乙苯） 15.117 0.52
x =1351/0.95=1422kg（工业品）
（3）每天副产邻、间位硝基乙苯：
1351
车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算， 其中余下36天作为车间检修时间。
工艺技术尚未成熟或腐蚀性大的车间一般采用300天 或更少一些时间计算。
连续操作设备按每年8000～7000h为设计计算的基础。
设备腐蚀严重或催化反应催化剂活化时间比较长，寿 命较短，停工时间较多的，根据具体情况决定设备的年 工作时间。
二、中试放大的重要性
确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反 应不会因为小试、中试放大和大型生产条件不同而又 明显变化，但各步最佳工艺条件，则随试验规模和设 备等外部条件的不同而有可能需要调整。 原封不动放大： 收率低于小规模实验收率，甚至得不到产品；
产品质量不合格； 发生溢料或爆炸等安全事故以及其它不良后果。
3、搅拌器型式与搅拌速 度的考查
药物合成反应中的反应大 多是非均相反应，其反应 热效应较大。中试放大时 必须根据物料性质和反应 特点注意研究搅拌器的型 式，考察搅拌速度对反应 规律的影响，特别是在固 －液非均相反应时，要选 择合乎反应要求的搅拌器 型式和适宜的搅拌速度。
4. 反应条件的进一步研究
二、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间
1、通常采用的物料衡算的基准有： ①以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定 型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居多。 ②以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。 ③以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。
2、每年设备操作时间
制药过程有效化的意义在于①降低成本；②过程最 优化；③质量保证；④安全生产。
根据国家药品监督管理局《新药评审办法》的规定，原 料药制备工艺的研究资料及文献资料是申报新药时提交的 第5号资料，对于原料药，应包括试制路线、反应条件、 工艺流程图、化学原料的来源及质量标准、中间体、产品 的精制及质量控制方法等，这些均是生产单位制订生产工 艺规程、岗位操作法或标准操作规程的依据。 GMP(1998年修订)第8章文件的第62条规定，产品生产 管理文件包括生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程。
第五章 中试放大与生产工艺规程
学习内容 Learning Contents
31 中试放大 2 物料平衡 3 生产工艺规程
第一节 中试放大
一、中试放大的目的
验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应 条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、 安装和车间布置等，为正式生产提供数据，以及 物质量和消耗等。
主产物 反生 应成 掉量 原折 料算 料 量成 量原 100%
原料转化率（X）、产物收率（Y）与选择性（φ） 之间的关系可表示为：
例：甲氧苄氨嘧啶生产中，由没食子酸经甲基化反应制 备三甲氧苯甲酸工序，测得投料没食子酸224.0kg，求转化 率、选择性和收率。
无水乙醇溶解，再加入非极性溶剂二氯甲烷，使杂 质结晶析出。
硝基苯电解还原生产对氨基苯酚，中试放大时存在铅 阳极的腐蚀问题，电解槽的定期拆洗等。
2、设备材质与形式的选择
开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式， 并考查是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备 材质的选择。
如：含水1％以下的二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小， 含水量达到5％以上时，对钢板有强腐蚀作用。可以 用铝板作反应容器。
5. 工艺流程与操作方法的确定
在中试放大阶段由于处理物料增加，因而有必要考虑 使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求， 特别要注意缩短工序、简化操作。
中试放大：PTC反应
中试生产，冷却较慢，Schiff碱分解慢，结晶析出困难。 趁热分出母液，反应罐内Schiff碱不经提纯直接用于下一步。
制药装备、材料来源和服务环境保护等要通过ISO 9000 国际标准体系的认证。 ISO 9000 体系是国际标准化组织发布的质量与质量保证 国际标准9000系列。 GMP质量体系和ISO 9000体系要有机结合起来。
制药过程有效化
制药过程有效化是按照GMP原则，系统地论证药品 生产步骤、过程、设备、原料和人员等因素，建立过程 信息汇集和评估的文件。 从工艺流程处于开发阶段开始，贯穿于整个生产阶段， 从而保证整个生产工艺流程能够达到预定的结果，并保 持一致性和连续性。
第二节 物料平衡
物料平衡是指产品理论产量与实际产量或物料的理 论用量与实际用量之间的比较。
通过物料平衡计算，得到进入与离开某一过程或设 备的各种物料的数量、组分以及组分的含量，包括产 品的质量、原辅材料消耗量、副产物量、“三废”排 放量，水、电、蒸汽消耗量等。
物料平衡是化工计算中最基本，也是最重要的内容 之一。通过物料平衡，可深入分析生产过程，定量了 解生产过程。
中试放大阶段的研究任务完成后，便可依据生产任务 进行基建设计，遴选和确定定型设备，设计和制作非定 型设备。 按照施工图进行生产车间或工厂的厂房建设、设备安 装和辅助设备安装等。
试车合格和短期试生产达到稳定后，即可着手制定生 产工艺规程。 生产工艺规程为生产一定数量成品所需起始原料和包 装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项和生产 过程控制的一个或一套文件。
三、中试放大的方法
经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、 中间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。 在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大 法，也是化工研究中的主要方法。
相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理 过程，有一定局限性。（非线性）
数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后 发展的主要方向。（数字工厂）
（6）反应生成的H2O：
13 511.8 02
y2
22.39 kg 10.167
❖ 最后将物料衡算列成表格：
学习内容 Learning Contents
31 中试放大 2 物料平衡 3 生产工艺规程
第三节 生产工艺规程
《药品生产质量管理规范》是使药品生产从原始生产走 向现代工业化生产的管理规范。
3. 收率（产率）
某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论产 量之比值，也以百分率表示。 收率一般要说明是按哪一种主要原料计算得到的。
产物实际得量 Y按某一主要原料 理计 论算 产的 1量0% 0
产物收得量折算成量原料
Y
原料投入量 100%
4. 选择性
各种主、副产物中，主产物所占比率或百分率可用 符号 φ 表示，则得：
分馏塔
中试放大条件： 氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，常压
盐酸用量多，加快反应速度，但产品质量和收率严重下 降。 盐酸较少，产量和质量较好，但反应温度或时间不相应 改变，也会影响收率。
o
o
小试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：100 ：3.6 中试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：50 ：2.2
x1
135115.1170.4382.72kg（邻位） 10.617
x2
135115.1170.0476.9kg（间位） 10.617
（4）每天需投料的混酸： y6.0 3 2 13 (1 5 0.0 1)52 26.4k 3g 6 1.0 1 6 7 0.32
（5）反应消耗HNO3： y111 3 0 5.6 16 1.3 7 0280.91 kg
一、生产工艺规程的主要作用
生产工艺规程是依据科学理论和必要的生产工艺试验， 在技术人员和生产工人在总结生产实践基础上制定的。 生产工艺规程的作用如下： 1. 生产工艺规程是组织工业生产的指导性文件 只有根据生产工艺规程安排生产、进行调度，才能 保持各个生产环节之间相互协调，按计划完成生产任 务。只有严格按照工艺规程组织生产，才能保证药品 质量，保证生产安全，提高生产效率，降低生产成本。
HO
OH
OH
+ NaOH
3(CH3)2SO4
MeO 2
OMe OMe
+ 3CH3OSO2OH
COOH
COOH
188
212
X2.0 52.010 % 08.2 9% 2.0 5
Y25.204.021210% 083.1%
188
24.0188
21210% 093.1%
25.02.0
5. 车间总收率
一个化学合成药物的生产过程由若干物理及化学 反应工序组成。 各种工序都有一定的收率，车间总收率与各工序 收率的关系为：
二、中试放大的重要性
当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后，一般都需 要经过一个比小型试验规模放大50-100倍的中试放大， 以便进一步研究在一定规模装置中各部反应条件变化规 律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。
新药开发中也需要一定数量的样品，以供应临床试验 和作为药品检验及留样观察之用。根据该药品剂量大小， 疗程长短，通常需要2-10kg数量，这是一般实验室条件 所难以完成的。