2021年转移性或不可切除胃癌的治疗现状与进展(全文)

2021年转移性或不可切除胃癌的治疗现状与进展（全文）
胃癌仍是全球癌症死亡的重要原因之一，东西方国家肿瘤的生物学差异增加了基于国际临床试验选择标准治疗的复杂性，全身化疗、放疗、手术、免疫治疗、靶向治疗在胃腺癌中均有一定疗效，而多学科治疗在胃癌治疗中有具有至关重要的作用。

胃癌的目前治疗现状、免疫和靶向治疗相关内容与最新进展。

治疗现状
01一线治疗
几种细胞毒药物在晚期胃癌中有效，包括氟尿嘧啶、铂类、紫杉烷类和伊立替康。

治疗方案的选择取决于患者的体力状况、并发症和药物的毒性。

与单药相比，联合治疗方案具有更高的有效率，并能改善患者生存。

虽然无一线标准治疗方案，氟尿嘧啶和铂类双药一般是大多数患者的基础治疗方案。

奥沙利铂被认为与顺铂同样有效，是目前大多数基础治疗方案的首选。

为获得更高的有效率、更长的PFS，对于身体状态较好并能够承受更高毒性的患者，可考虑氟尿嘧啶+奥沙利铂+多西他赛三药联合方案。

对于不适合强化疗的患者，可以考虑使用氟尿嘧啶、伊立替康或紫杉烷类单药。

对于HER2过表达或扩增患者，一线治疗应加入曲妥珠单抗。

对于PD-L1 CPS≥5患者，一线治疗可考虑加入纳武利尤单抗。

02二、三线治疗
对于转移性胃癌患者的二线治疗，细胞毒化疗可考虑一线治疗中未使用过的治疗方案。

几年前有研究显示，加入雷莫芦单抗可增强化疗的抗肿瘤活性。

III期REGARD研究显示，与安慰剂相比，雷莫芦单抗可使晚期胃腺癌患者的总生存期（OS）延长1.4个月。

III期AINBOW研究显示，二线紫杉醇+雷莫芦单抗和紫杉醇+安慰剂的中位OS分别为9.6个月和7.4个月。

在身体状态良好的晚期胃癌患者中，一线氟尿嘧啶+铂类治疗进展后，优选的二线治疗方案为紫杉醇+雷莫芦单抗；此外，也可考虑化疗单药或雷莫芦单抗单药。

III期研究已证实，tipiracil（5.7个月）对比安慰剂（3.6个月）可使难治性胃癌患者OS明显延长，目前已获FDA批准用于晚期胃癌的三线治疗。

免疫治疗
过去10年间，免疫检查点抑制剂已成为多个瘤种的新型治疗方案，包括PD-1单抗、PD-L1单抗、CTLA-4抑制剂。

01MSI-H/dMMR肿瘤及研究进展
一项研究中，癌症基因组图谱（TCGA）项目将胃癌分为4种亚型：高度微卫星不稳定（MSI-H）肿瘤、EBV阳性肿瘤、染色体不稳定肿瘤和基因组稳定肿瘤。

研究显示，在初治患者中，MSI-H患者占22%。

最近有一项研究显示，IV期患者MSI-H的发生率仅为3%。

在所有肿瘤类型中，dMMR 患者对PD-1抑制剂更有效。

KEYNOTE-158研究显示，11例胃癌患者（共24例）达到缓解，其中4例完全缓解，中位无进展期（PFS）达到11个月。

基于此，帕博利珠单抗获FDA批准用于既往治疗进展的不可切除或转移性MSI-H或错配修复缺陷（dMMR）实体瘤的治疗。

02其他研究进展
II期KEYNOTE-059研究纳入至少二线治疗失败后的晚期胃癌患者，总人群的客观缓解率（ORR）为11.6%，中位缓解持续时间（DOR）为8.4个月。

PD-L1 CPS≥1患者的ORR为15.5%，中位DOR为16.3个月。

基于此，帕博利珠单抗获FDA批准用于PD-L1 CPS≥1胃腺癌患者的三线治疗。

KEYNOTE-062研究探索了帕博利珠单抗±化疗对比化疗用于PD-L1 CPS≥1胃或胃食管交界处腺癌一线治疗的疗效和安全性。

结果显示，帕博利珠单抗对比化疗可延长患者OS，但无显著性差异。

帕博利珠单抗+化疗也并不改善CPS≥1或10患者的OS和PFS。

III期ATTRACTION-2研究旨在评估纳武利尤单抗对比安慰剂用于晚期
胃腺癌的三线及后线的疗效和安全性。

结果显示，纳武利尤单抗组和安慰剂组的中位OS分别为5.3个月和4.1个月。

这项研究是在亚洲人群中开展且未筛选PD-L1表达人群。

纳武利尤单抗已在日本获批用于化疗难治性胃癌的治疗。

III期CheckMate649研究评估了纳武利尤单抗+化疗或纳武利尤单抗+伊匹木单抗对比化疗用于转移性HER2-胃癌一线治疗的疗效和安全性。

初步分析结果显示，与化疗（11.1个月）相比，纳武利尤单抗+化疗（14.4个月）可显著改善PD-L1 CPS≥5患者的中位OS，最终分析显示，纳武利尤单抗+化疗组和化疗组的中位PFS分别为7.7个月和6.1个月。

同样，在所有随机化人群中也观察到OS获益。

这是一项具有改变临床实践意义的临床研究，建立了用于PD-L1 CPS≥5 HER2-胃癌患者新的一线治疗标准。

03免疫治疗生物标志物的相关探索
肿瘤突变负荷（TMB）
胃癌是一组对免疫治疗有不同应答的异质性疾病。

研究者正不断探索多种生物标志物是否能预测免疫治疗的应答或疗效，另一种正在探索的生物标志物是TMB。

TMB量化了每个基因组编码区的体细胞突变数量。

研究者推测，大量突变的肿瘤可以生成大量的新抗原，而导致T细胞浸润，可潜在增加对免疫治疗的应答。

基于一项回顾性分析，2020年6月，FDA批准帕博利珠单抗用于初始治
疗进展后不可切除或转移性TMB-H（≥10Mut/Megabase）实体瘤的治疗。

这项研究分析了KEYNOTE-158研究中的TMB-H患者，在790例可评估患者中，TMB-H（占13%）患者的ORR达到29%，中位DOR 未达到。

在KEYNOTE-061研究的探索性分析中，TMB与帕博利珠单抗治疗胃癌的临床结局呈正相关。

研究显示，与紫杉醇相比，帕博利珠单抗可为TMB ≥10患者带来OS获益，即使排除MSI-H患者仍有OS获益。

EBV
EBV是一种人类疱疹病毒，可能与包括胃腺癌在内多种恶性肿瘤相关。

EBV阳性胃癌是经TCGA鉴定的一种胃癌亚型，与CD8+ T细胞浸润、PD-L1、PD-L2表达相关。

因此，该亚型可能对PD-1抑制剂更敏感。

有研究显示，EBV阳性肿瘤对免疫检查点抑制剂有较强的应答，但仍需要进一步的前瞻性研究。

HER2+胃癌治疗进展
HER2过表达或扩增见于约15%~20%的晚期胃/胃食管交界处腺癌患者中。

与弥漫型或混合型胃癌相比，HER2+更常见于肠型胃癌。

曲妥珠单抗是一种靶向HER2受体的人源化单克隆抗体，可抑制下游信号激活，最终诱导抗体依赖性细胞毒性。

III期ToGA研究建立了化疗+曲妥珠单抗用于HER2+晚期胃腺癌患者的一线治疗标准。

与化疗相比，曲妥珠单抗+化疗可改善HER2+患者的中位OS。

尤其需指出的是，在事后分析中，与化疗相比，曲妥珠单抗+化疗可使HER2+免疫组化评分3+或
2+患者的中位OS延长4个月以上，两组的中位OS分别为16个月和11.8个月。

随后，多个HER2抑制剂用于胃癌的多项临床研究均以失败告终。

新型HER2抑制剂为HER2+胃癌带来了新希望。

研究显示，ZW25在多线治疗进展的HER2+肿瘤中显示出较好的抗肿瘤活性和良好的耐受性。

Margetuximab在HER2+肿瘤中也显示出较好的抗肿瘤活性。

目前，最具潜力的是抗体药物偶联物trastuzumab deruxtecan。

II期DESTINY-Gastric01研究显示，与化疗相比，trastuzumab deruxtecan 可改善HER2+胃/胃食管交界处腺癌患者的OS和缓解率，trastuzumab deruxtecan和化疗的中位OS分别为12.5个月和8.4个月，两组的缓解率分别为51%和14%。

免疫疗法也成功加入了抗HER2靶向治疗。

一项II期研究显示，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗在HER2+转移性胃腺癌中安全性良好。

值得注意的是，该联合方案的缓解率达到91%，中位OS达到27.3个月，结果提示，免疫治疗联合曲妥珠单抗可能发挥协同抗肿瘤作用，目前III期KEYNOTE-811研究正在开展以进一步验证其疗效。

抗血管生成药物治疗进展
雷莫芦单抗是一种靶向VEGFR-2单克隆抗体，研究已证实，单药或联合联合紫杉醇在胃癌二线治疗中均能带来OS获益。

仑伐替尼和瑞戈非尼均为多激酶抑制剂，研究显示，仑伐替尼+帕博利珠单抗在晚期胃癌一线治疗和二线治疗中的缓解率为69%。

I期研究显示，瑞戈非尼+纳武利尤单抗在胃癌患者中的安全性良好，且具有较好的抗肿瘤活性。