表观遗传学在中医药研究中的应用

表观遗传学在中医药研究中的应用

作者：成细华饶春梅喻嵘任婷

来源：《中国中医药信息》2016年第01期

摘要：表观遗传学的改变已被认为是最有前途的疾病防治新战略。中医药通过表观遗传学调控基因表达，可参与细胞凋亡、增殖、分化及细胞周期调控、免疫、炎症、代谢等病理生理过程。本文对目前表观遗传学研究较为热门的DNA甲基化、组蛋白修饰和miRNA调控在中医药研究中的应用进行了概述。

关键词：表观遗传学；中医药；DNA甲基化；组蛋白修饰；miRNA调控；综述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.01.035

中图分类号：R2-05 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2016）01-0134-03

Application of Epigenetics in TCM Research CHENG Xi-hua， RAO Chun-mei， YU Rong，REN Ting （Hunan University of Chinese Medicine， Changsha 410208， China）

Abstract： Epigenetics change has been considered to be the most promising new strategy for disease control and prevention. TCM regulates gene expression through epigenetics， participating in pathological and physiological process including cell apoptosis， proliferation， differentiation，cell cycle regulation， immunity， inflammation， and metabolism. This article reviewed the application of DNA methylation， histone modification and the miRNA regulation in TCM research.

Key words： epigenetics； TCM； DNA methylation； histone modification； miRNA regulation； review

表观遗传学由Waddington CH[1]于1942年作为后生论和遗传学的合词而提出。1975年，Holliday R对表观遗传学进行了较为准确地描述，认为表观遗传学不仅在发育过程中，还在成体阶段研究可遗传的基因表达改变，这些信息可经有丝分裂、减数分裂在细胞和个体间世代传递[2]。2008年的冷泉港会议达成了关于表观遗传学的共识，即“染色体的改变所引起的稳定的可遗传的表现型，而非DNA序列改变”[2]。表观遗传学研究内容主要包括两类：一类为基因选择性转录表达的调控，有DNA甲基化、基因印记、组蛋

白共价修饰和染色质重塑；另一类为基因转录后的调控，包括基因组中非编码RNA、miRNA、反义RNA、内含子及核糖开关等。表观遗传学应用于中医药研究，则集中于DNA 甲基化、组蛋白共价修饰和miRNA领域。兹将近年来的相关研究总结如下。

1 表观遗传学与中医证候

表观遗传学是中医证候多样性的部分物质基础。牟氏等[3]对糖尿病肾病人群不同体质类型、不同证候及其与转化生长因子（TGF）-β1基因T869C多态性的内在关联及其交互作用进行分析，发现糖尿病肾病的部分体质和TGF-β1基因T869C多态性有相关性。对糖尿病肾病患者的证候与TGF-β1基因T869C多态性进行二分类logistic回归分析发现，无相关证候进入回归模型。说明与证候的动态性和受后天环境因素影

响较大有关，因此认为表观遗传学在探究中医证候实质中应具有重要地位[4]。刘氏等[5]研究了急性髓系白血病各证型患者ID4基因启动子区甲基化阳性率，由低到高依次为气阴两虚证、瘀血痰结证和毒热炽盛证，表明证型与表观遗传学变化存在一定联系。曾氏等[6]发现，肾阳虚组血浆中免疫相关基因FHIT、MAP2K6基因CpG岛甲基化水平高于健康组，

WNT5B、FRAT2、CSNK1D基因CpG岛甲基化水平低于健康组，说明以上基因启动子区甲基化状态与肾阳虚证相关。颜氏等[7]报道，hsa-miR-18a上调和hsa-miR-99b下调可能与阴虚火旺型口腔扁平苔藓发生相关。

2 DNA甲基化

DNA的甲基化是基因组DNA的一种主要表观遗传修饰形式。在脊椎动物中，DNA启动子区CpG岛成簇状存在，是DNA发生甲基化的主要位点，所以，研究DNA甲基化常与CpG 岛相关联，目前对DNA启动子区CpG岛异常甲基化的研究是表观遗传学的一个热点。血府逐瘀胶囊、四季三黄胶囊及其联合应用均具有降低血清三酰甘油水平、稳定动脉粥样硬化斑块的作用，其机制可能与提高血清中DNA甲基化水平和DNA甲基化转移酶（DNMTs）水平有关[8]。纳米脂质体槲皮素下调DNMTs1和组蛋白脱乙酰化酶1表达，降低p16INK4α甲基化水平，通过表观遗传核因子κB（NF-κB）信号途径而下调角质形成细胞增殖的NF-κB和白细胞介素（IL）-6炎症因子的表达[9]。黄氏等[10]用不同浓度白藜芦醇孵育体外培养的人胃癌SGC-7901细胞，结果白藜芦醇能以剂量依赖性方式抑制SGC-7901细胞增殖，随着浓度的增加，RASSF1A甲基化的水平逐渐减弱，非甲基化水平逐渐增多；同时，RASSF1A的mRNA 和蛋白表达水平明显上调。提示白藜芦醇对甲基化水平的调节可能是其抗癌的重要因素。郭氏[11]研究表明，消痰散结方能有效抑制胃癌细胞系及裸鼠原位移植瘤生长，其机制与逆转抑癌基因p16甲基化水平、增加p16 mRNA表达水平有关。林氏等[12]采用8.4%的益肾方剂和15.2%的健脾方剂处理生理性肾虚小鼠，显示益肾健脾方剂能明显提高生理性肾虚小鼠肝细胞DNA甲基化酶的活力，具有延缓衰老的作用，为从分子生物的角度探讨中医益肾健脾延缓衰老的机理提供了客观依据。多数研究表明，中药调节DNA甲基化，治法多属于补肾填精、益气健脾活血、化痰散结等方面[12]。

3 组蛋白修饰