Th17细胞与人类肿瘤的关系研究进展
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虽然 TGF-β和 IL-6 是诱导小鼠初始 CD4+T 淋巴 细胞向 Th17 细胞分化的关键启动因子，但在 IL-6 缺 陷（IL-6-/-）的小鼠体内，有研究者发现 IL-21 可以
作者单位：①苏州大学附属第一医院肿瘤科（江苏省苏州市 215006）；②苏州大学生物医学院肿瘤细胞与分子免疫学实验室 通信作者：陶敏 mtao@medmail.com.cn
Th17 细胞可分泌多种细胞因子，包括 IL-17A、 IL-17F、IL-21、IL-22 等［6］。其中 IL-17 是 Th17 细胞 发挥生物学效应的主要细胞因子，IL-17 是一个细胞 因子家族，包括 6 个家族成员（IL-17A-F）。IL-17A 即通常所说的 IL-17，是 Th17 细胞的标志性细胞因 子，在自身免疫病、炎症、肿瘤以及移植排斥反应中 发挥重要作用［7］。IL-17D 和 IL-17E 可以抑制 Th17 细 胞的分化，减轻或抑制 Th17 细胞引起的炎性反应［8］。 IL-21 作为 Th17 细胞自分泌因子以正反馈形式作用 于 Th17 细胞，构成放大环路，使 Th17 细胞的分化从 起始阶段进入放大阶段［9］。IL-22 是 IL-10 家族成 员，参与 Th17 细胞的效应功能［10］。 2 Th17 细胞与肿瘤微环境
关键词 肿瘤 Th17 细胞 IL-17 doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2011.11.022
Correlation between Th17 Cells and Human Tumors
Xiujuan XU1, Shoubao MA2, Min TAO1 Correspondence to: Min TAO, E-mail: mtao@medmail.com.cn 1Department of Oncology, The First Affiliated Hospital of Soochow University, Suzhou 215006, China 2Laboratory of Tumor Cell and Molecular Immunology, Soochow University Biomedicine School, Suzhou 215006, China
肺癌、肝癌、胃癌、肠癌等常见肿瘤患者癌组织 的肿瘤浸润性淋巴细胞中，Th17 细胞明显上升，提示 Th17 细胞可能广泛存在于肿瘤患者体内。在这些肿 瘤组织中发现 Th17 细胞及 IL-17 的水平与微血管、 淋巴管密度成正比，研究发现其可以作为血管生成 因子在体内或体外促进血管上皮细胞的转移和形成 微血管，由此提示促进肿瘤血管的生成是 Th17 细胞 重要的促肿瘤机制［13］。然而在一些肿瘤中，Th17 细 胞及其分泌的细胞因子水平下降，如非霍奇金淋巴 瘤，因为恶性 B 淋巴细胞可以促进 Treg 细胞的生长， 从而抑制了 Th17 细胞的分化发育 。 ［14］ 对于 Th17 细 胞及其细胞因子的抗肿瘤机制，目前倾向于独立的 T 细胞理论，即通过扩增组织中树突状细胞及其他免 疫细胞，从而招募肿瘤特异性 CD8+T 细胞，达到杀伤 肿瘤的目的［15］。 3 Th17 细胞及其细胞因子在肿瘤中的临床意义
1 Th17 细胞概述
Harrington 等 在 ［1-2］ 研究自身免疫性疾病中发现 一种可分泌 IL-17 的 CD4+T 细胞—辅助性 T 细胞 17 （T helper17 cells，Th17），该细胞不依赖于 Th1 和 Th2 细胞分化发育相关的细胞因子 IL-12、IFN-γ和 IL-4， 也 不 依 赖 于 其 特 异 性 转 录 因 子 T-bet 和 GATA-3。 Th17 细 胞 具 有 独 特 的 分 化 发 育 机 制 ，在 TGF-β 和 IL-6 同时存在时，经由 STAT-3 通路活化 Th 细胞型细 胞的特异性转录因子 RORγt，诱导初始 CD4+细胞分 化为 Th17 细胞，并分泌特征性细胞因子 IL-17［3］。
Keywords Tumor; Th17 cell; IL-17
免疫微环境与肿瘤的发生发展密切相关，机体 对肿瘤细胞的排斥主要依赖于体内的 T 细胞。CD4+T 细胞在肿瘤免疫应答中起重要的辅助作用，根据其 分泌产生的细胞因子谱不同，传统将 CD4+Th 细胞分 为 Th1 和 Th2 两类。Th17 细胞是新发现的辅助性 T 细胞亚群，其具有独特的分化发育机制，并分泌特征 性细胞因子 IL-17。Th17 细胞在自身免疫病、炎症以 及移植排斥反应中发挥重要的作用，近年研究发现， Th17 细胞在肿瘤发生发展中具有重要的临床意义， 目前已证实肿瘤患者外周血、癌组织中存在 Th17 细 胞及其分泌的细胞因子，但其在肿瘤中的作用争议 较多。本文对 Th17 细胞在人类肿瘤中的研究作一 综述。
Th17 细胞存在于多种肿瘤患者外周血、肿瘤组 织中，包括头颈部、呼吸系统、消化系统、血液系统等
多个系统的常见肿瘤，并可能成为肿瘤评估疗效、判 断预后、指导治疗的有效指标。
研究发现，除了免疫性疾病、炎症反应等疾病外， Th17 细胞在许多肿瘤中也有明显升高。Zhang 等 应 ［16］ 用流式细胞仪及免疫组织化学法检测，发现胃癌患 者外周血及组织中 Th17 细胞明显升高，并且与临床 分期相关，Ⅲ期胃癌患者体内 Th17 水平明显高于Ⅰ、 Ⅱ期患者。肝癌患者体内也存在高水平的 Th17 细 胞，并且在晚期肝癌患者中明显升高，免疫组化检测 发现，肿瘤组织中含有丰富的新生血管，提示 Th17 细 胞促进肿瘤转移机制，可以作为肝癌治疗靶点，为肝 癌 的 治 疗 提 供 一 个 新 的 前 景 。 ［17］ Chen 等 发 ［18］ 现 IL-17 存在于肺癌患者的癌组织中，并且高于正常肺 组织，吸烟及晚期肿瘤患者组织中的表达更高，IL-17 水平越高预后越差，是 OS 和 DFS 独立性预后因素。 对肿瘤组织进行免疫组化染色时发现，IL-17 水平与 肿瘤组织中的血管密度呈正相关，提示 IL-17 主要是 通过肿瘤血管的形成而导致肺癌的复发转移。IL-22 也是 Th17 细胞分泌的细胞因子，其在非小细胞肺癌 患者肿瘤组织、胸水及血清中高表达。进一步研究 发现，高表达 IL-22 的肺癌细胞株可以逃避化疗药物 引起的凋亡，导入IL-22 iRNA后肿瘤细胞停止生长［19］。 Wu 等［20］发现肠道菌群可以通过 Th17 细胞途径诱导 结肠癌的发生，而 Le Gouvello 等 也 ［21］ 证实结肠癌患 者肿瘤组织中存在高水平的 IL-17、TGF-β和 IL-6， 尤其是 MMS 高危结肠癌患者，提示高水平 IL-17 是 肿瘤预后较差的标志。另外也有学者检测到 IL-23 和 IL-10 在结肠癌中的表达升高，尤其高表达于晚期 肿瘤患者［22］，应用免疫组化法检测，发现 IL-17 可作 为结肠癌患者有意义的肿瘤标志物，与 P53 及 VEGF 联合检测可评估肿瘤患者的预后［23］。
Abstract T helper17 cells ( Th17 cell ) have been recently identified as part of the CD4+ T helper cell lineage. It has a unique mechanism of differentiation and development. With the participation of several cytokines, such as transforming growth factor beta ( TGF-β ), interleukin 6, and interleukin 23, and the orphan nuclear receptor ( RORγt ) of specific transcription factors, the initial CD4+ cells differentiate and develop into Th17 cells. The activated Th17 cells can trigger inflammations and diseases by secreting the ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱytokines, including interleukin 17, interleukin 21, and interleukin 22. Th17 cells play an important role in infectious diseases, autoimmune diseases and graft rejection reactions. However, the role of these cells in tumor immunity is unknown. Th17 cells and their cytokines have recently been found in several human malignancies and peripheral blood smears. Concerning the role of Th17 cells in the onset and progression of tumors, whether they facilitate or inhibit tumor growth remains controversial. Over the past few years, it has become the focus in research on tumor immunity. The studies on Th17 cell expression in tumors and its underlying mechanism can provide a theoretical basis for specific Th17-targeted tumor therapy.
早在 19 世纪，就有学者发现肿瘤组织中存在炎 性细胞的浸润，并且提出炎性细胞与肿瘤之间存在 联 系 的 理 论 。 目 前 在 多 种 肿 瘤 如 卵 巢 癌 、肝 癌 、胃 癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、肠癌等中发现 Th17 细胞 及其细胞因子 IL-17、IL-21、IL-22 的存在，对肿瘤微 环 境 的 研 究 发 现 ，肿 瘤 细 胞 可 以 分 泌 RANTES、 MCP-1 及促炎因子等，促进 Th17 的分化发育及维持 Th17 细胞生存［11］，肿瘤相关单核细胞分泌的细胞因 子如 IL-2、IL-6、TNF-α也可以调节 Th17 细胞分化 发育［12］。
680
中国肿瘤临床
2011 年第 38 卷第 11 期
Th17 细胞与人类肿瘤的关系研究进展
徐秀娟① 马守宝② 综述 陶 敏① 审校
摘要 辅助性 T 细胞 17 是新发现的一种 CD4+效应 T 细胞亚群，具有独特的分化发育机制，在转化生长因子-β（transforming growth factor beta，TGF-β）、IL-6、IL-23 等多种因子及特异性转录因子孤儿核受体（Orphan nuclear receptor，RORγt）的参与下，初 始 CD4+细胞分化发育为 Th17 细胞，活化的 Th17 细胞通过分泌 IL-17、IL-21、IL-22 等细胞因子导致炎症和疾病的发生。Th17 细 胞在感染性疾病、自身免疫病以及移植排斥反应中发挥重要的作用，但在肿瘤免疫中的作用却知之甚少。目前已在人类多种恶 性肿瘤组织及外周血中检测到 Th17 细胞及其细胞因子的存在，关于 Th17 细胞在肿瘤发生发展中的作用，究竟是促进肿瘤还是抑 制肿瘤仍存在较多争议，是近年来肿瘤免疫研究的热点。Th17 细胞在肿瘤中的表达及作用机制的研究，为特异性靶向 Th17 细胞 的抗肿瘤治疗提供理论依据。
万方数据
2011 年第 38 卷第 11 期
Th17 细胞与人类肿瘤的关系研究进展
681
发挥与 IL-6 相同的作用，与 TGF-β共同诱导 Th17 细 胞的分化发育［4］。IL-23 是 IL-12 家族的成员之一， 在 IL-23 受体基因敲除的小鼠中发现，IL-23 可通过 刺激记忆性 CD4+T 细胞分化为 Th17 细胞，在 Th17 细 胞的扩增和维持中起重要作用［5］。
作者单位：①苏州大学附属第一医院肿瘤科（江苏省苏州市 215006）；②苏州大学生物医学院肿瘤细胞与分子免疫学实验室 通信作者：陶敏 mtao@medmail.com.cn
Th17 细胞可分泌多种细胞因子，包括 IL-17A、 IL-17F、IL-21、IL-22 等［6］。其中 IL-17 是 Th17 细胞 发挥生物学效应的主要细胞因子，IL-17 是一个细胞 因子家族，包括 6 个家族成员（IL-17A-F）。IL-17A 即通常所说的 IL-17，是 Th17 细胞的标志性细胞因 子，在自身免疫病、炎症、肿瘤以及移植排斥反应中 发挥重要作用［7］。IL-17D 和 IL-17E 可以抑制 Th17 细 胞的分化，减轻或抑制 Th17 细胞引起的炎性反应［8］。 IL-21 作为 Th17 细胞自分泌因子以正反馈形式作用 于 Th17 细胞，构成放大环路，使 Th17 细胞的分化从 起始阶段进入放大阶段［9］。IL-22 是 IL-10 家族成 员，参与 Th17 细胞的效应功能［10］。 2 Th17 细胞与肿瘤微环境
关键词 肿瘤 Th17 细胞 IL-17 doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2011.11.022
Correlation between Th17 Cells and Human Tumors
Xiujuan XU1, Shoubao MA2, Min TAO1 Correspondence to: Min TAO, E-mail: mtao@medmail.com.cn 1Department of Oncology, The First Affiliated Hospital of Soochow University, Suzhou 215006, China 2Laboratory of Tumor Cell and Molecular Immunology, Soochow University Biomedicine School, Suzhou 215006, China
肺癌、肝癌、胃癌、肠癌等常见肿瘤患者癌组织 的肿瘤浸润性淋巴细胞中，Th17 细胞明显上升，提示 Th17 细胞可能广泛存在于肿瘤患者体内。在这些肿 瘤组织中发现 Th17 细胞及 IL-17 的水平与微血管、 淋巴管密度成正比，研究发现其可以作为血管生成 因子在体内或体外促进血管上皮细胞的转移和形成 微血管，由此提示促进肿瘤血管的生成是 Th17 细胞 重要的促肿瘤机制［13］。然而在一些肿瘤中，Th17 细 胞及其分泌的细胞因子水平下降，如非霍奇金淋巴 瘤，因为恶性 B 淋巴细胞可以促进 Treg 细胞的生长， 从而抑制了 Th17 细胞的分化发育 。 ［14］ 对于 Th17 细 胞及其细胞因子的抗肿瘤机制，目前倾向于独立的 T 细胞理论，即通过扩增组织中树突状细胞及其他免 疫细胞，从而招募肿瘤特异性 CD8+T 细胞，达到杀伤 肿瘤的目的［15］。 3 Th17 细胞及其细胞因子在肿瘤中的临床意义
1 Th17 细胞概述
Harrington 等 在 ［1-2］ 研究自身免疫性疾病中发现 一种可分泌 IL-17 的 CD4+T 细胞—辅助性 T 细胞 17 （T helper17 cells，Th17），该细胞不依赖于 Th1 和 Th2 细胞分化发育相关的细胞因子 IL-12、IFN-γ和 IL-4， 也 不 依 赖 于 其 特 异 性 转 录 因 子 T-bet 和 GATA-3。 Th17 细 胞 具 有 独 特 的 分 化 发 育 机 制 ，在 TGF-β 和 IL-6 同时存在时，经由 STAT-3 通路活化 Th 细胞型细 胞的特异性转录因子 RORγt，诱导初始 CD4+细胞分 化为 Th17 细胞，并分泌特征性细胞因子 IL-17［3］。
Keywords Tumor; Th17 cell; IL-17
免疫微环境与肿瘤的发生发展密切相关，机体 对肿瘤细胞的排斥主要依赖于体内的 T 细胞。CD4+T 细胞在肿瘤免疫应答中起重要的辅助作用，根据其 分泌产生的细胞因子谱不同，传统将 CD4+Th 细胞分 为 Th1 和 Th2 两类。Th17 细胞是新发现的辅助性 T 细胞亚群，其具有独特的分化发育机制，并分泌特征 性细胞因子 IL-17。Th17 细胞在自身免疫病、炎症以 及移植排斥反应中发挥重要的作用，近年研究发现， Th17 细胞在肿瘤发生发展中具有重要的临床意义， 目前已证实肿瘤患者外周血、癌组织中存在 Th17 细 胞及其分泌的细胞因子，但其在肿瘤中的作用争议 较多。本文对 Th17 细胞在人类肿瘤中的研究作一 综述。
Th17 细胞存在于多种肿瘤患者外周血、肿瘤组 织中，包括头颈部、呼吸系统、消化系统、血液系统等
多个系统的常见肿瘤，并可能成为肿瘤评估疗效、判 断预后、指导治疗的有效指标。
研究发现，除了免疫性疾病、炎症反应等疾病外， Th17 细胞在许多肿瘤中也有明显升高。Zhang 等 应 ［16］ 用流式细胞仪及免疫组织化学法检测，发现胃癌患 者外周血及组织中 Th17 细胞明显升高，并且与临床 分期相关，Ⅲ期胃癌患者体内 Th17 水平明显高于Ⅰ、 Ⅱ期患者。肝癌患者体内也存在高水平的 Th17 细 胞，并且在晚期肝癌患者中明显升高，免疫组化检测 发现，肿瘤组织中含有丰富的新生血管，提示 Th17 细 胞促进肿瘤转移机制，可以作为肝癌治疗靶点，为肝 癌 的 治 疗 提 供 一 个 新 的 前 景 。 ［17］ Chen 等 发 ［18］ 现 IL-17 存在于肺癌患者的癌组织中，并且高于正常肺 组织，吸烟及晚期肿瘤患者组织中的表达更高，IL-17 水平越高预后越差，是 OS 和 DFS 独立性预后因素。 对肿瘤组织进行免疫组化染色时发现，IL-17 水平与 肿瘤组织中的血管密度呈正相关，提示 IL-17 主要是 通过肿瘤血管的形成而导致肺癌的复发转移。IL-22 也是 Th17 细胞分泌的细胞因子，其在非小细胞肺癌 患者肿瘤组织、胸水及血清中高表达。进一步研究 发现，高表达 IL-22 的肺癌细胞株可以逃避化疗药物 引起的凋亡，导入IL-22 iRNA后肿瘤细胞停止生长［19］。 Wu 等［20］发现肠道菌群可以通过 Th17 细胞途径诱导 结肠癌的发生，而 Le Gouvello 等 也 ［21］ 证实结肠癌患 者肿瘤组织中存在高水平的 IL-17、TGF-β和 IL-6， 尤其是 MMS 高危结肠癌患者，提示高水平 IL-17 是 肿瘤预后较差的标志。另外也有学者检测到 IL-23 和 IL-10 在结肠癌中的表达升高，尤其高表达于晚期 肿瘤患者［22］，应用免疫组化法检测，发现 IL-17 可作 为结肠癌患者有意义的肿瘤标志物，与 P53 及 VEGF 联合检测可评估肿瘤患者的预后［23］。
Abstract T helper17 cells ( Th17 cell ) have been recently identified as part of the CD4+ T helper cell lineage. It has a unique mechanism of differentiation and development. With the participation of several cytokines, such as transforming growth factor beta ( TGF-β ), interleukin 6, and interleukin 23, and the orphan nuclear receptor ( RORγt ) of specific transcription factors, the initial CD4+ cells differentiate and develop into Th17 cells. The activated Th17 cells can trigger inflammations and diseases by secreting the ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱytokines, including interleukin 17, interleukin 21, and interleukin 22. Th17 cells play an important role in infectious diseases, autoimmune diseases and graft rejection reactions. However, the role of these cells in tumor immunity is unknown. Th17 cells and their cytokines have recently been found in several human malignancies and peripheral blood smears. Concerning the role of Th17 cells in the onset and progression of tumors, whether they facilitate or inhibit tumor growth remains controversial. Over the past few years, it has become the focus in research on tumor immunity. The studies on Th17 cell expression in tumors and its underlying mechanism can provide a theoretical basis for specific Th17-targeted tumor therapy.
早在 19 世纪，就有学者发现肿瘤组织中存在炎 性细胞的浸润，并且提出炎性细胞与肿瘤之间存在 联 系 的 理 论 。 目 前 在 多 种 肿 瘤 如 卵 巢 癌 、肝 癌 、胃 癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、肠癌等中发现 Th17 细胞 及其细胞因子 IL-17、IL-21、IL-22 的存在，对肿瘤微 环 境 的 研 究 发 现 ，肿 瘤 细 胞 可 以 分 泌 RANTES、 MCP-1 及促炎因子等，促进 Th17 的分化发育及维持 Th17 细胞生存［11］，肿瘤相关单核细胞分泌的细胞因 子如 IL-2、IL-6、TNF-α也可以调节 Th17 细胞分化 发育［12］。
680
中国肿瘤临床
2011 年第 38 卷第 11 期
Th17 细胞与人类肿瘤的关系研究进展
徐秀娟① 马守宝② 综述 陶 敏① 审校
摘要 辅助性 T 细胞 17 是新发现的一种 CD4+效应 T 细胞亚群，具有独特的分化发育机制，在转化生长因子-β（transforming growth factor beta，TGF-β）、IL-6、IL-23 等多种因子及特异性转录因子孤儿核受体（Orphan nuclear receptor，RORγt）的参与下，初 始 CD4+细胞分化发育为 Th17 细胞，活化的 Th17 细胞通过分泌 IL-17、IL-21、IL-22 等细胞因子导致炎症和疾病的发生。Th17 细 胞在感染性疾病、自身免疫病以及移植排斥反应中发挥重要的作用，但在肿瘤免疫中的作用却知之甚少。目前已在人类多种恶 性肿瘤组织及外周血中检测到 Th17 细胞及其细胞因子的存在，关于 Th17 细胞在肿瘤发生发展中的作用，究竟是促进肿瘤还是抑 制肿瘤仍存在较多争议，是近年来肿瘤免疫研究的热点。Th17 细胞在肿瘤中的表达及作用机制的研究，为特异性靶向 Th17 细胞 的抗肿瘤治疗提供理论依据。
万方数据
2011 年第 38 卷第 11 期
Th17 细胞与人类肿瘤的关系研究进展
681
发挥与 IL-6 相同的作用，与 TGF-β共同诱导 Th17 细 胞的分化发育［4］。IL-23 是 IL-12 家族的成员之一， 在 IL-23 受体基因敲除的小鼠中发现，IL-23 可通过 刺激记忆性 CD4+T 细胞分化为 Th17 细胞，在 Th17 细 胞的扩增和维持中起重要作用［5］。