氨基保护方法

氨基保护方法

胺类化合物对氧化和取代等反应都很敏感,为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变,通常需要用易于脱去的基团对氨基进行保护。例如,在肽和蛋白质的合成中常用氨基甲酸酯法保护氨基,而在生物碱及核苷酸的合成中用酰胺法保护含氮碱基。化学家们在肽的合成领域内,对已知保护基的相对优劣进行了比较并在继续寻找更有效的新保护基。除了肽的合成外,这些保护基在其它方面也有很多重要应用。

下面介绍保护氨基的一些主要方法和基团。

1 形成酰胺法

将胺变成取代酰胺是一个简便而应用非常广泛的氨基保护法。单酰基往往足以保护一级胺的氨基,使其在氧化、烷基化等反应中保持不变,但更完全的保护则是与二元酸形成的环状双酰化衍生物。常用的简单酰胺类化合物其稳定性大小顺序为甲酰基<乙酰基< 苯甲酰基。

酰胺易于从胺和酰氯或酸酐制备,并且比较稳定,传统上是通过在强酸性或碱性溶液中加热来实现保护基的脱除。由于若干基质,包括肽类、核苷酸和氨基糖,对这类脱除条件不稳定,故又研究出了一些其他脱除方法,其中有甲酰衍生物的还原法,甲酰基以及对羟苯基丙酰基衍生物的氧化法,苯酰基和对羟苯基丙酰基衍生物的电解法,卤代酰基、乙酰代乙酰基以及邻硝基、氨基、偶氮基或苄基衍生物等“辅助脱除法”,等等。

为了保护氨基,已经制备了很多N2酰基衍生物,上述的简单酰胺最常用,卤代乙酰基衍生物也常用。这些化合物对于温和的酸水解反应的活性随取代程度的增加而增加:乙酰基< 氯代乙酰基< 二氯乙酰基< 三氯乙酰基< 三氟乙酰基。此外,在核苷酸合成的磷酸化反应中,胞嘧啶、腺嘌呤和鸟嘌呤中的氨基是分别由对甲氧苯酰基、苯酰基和异丁酰或甲基丁酰基予以保护的,这些保护基是通过氨解脱除的。另外,伯胺能以酰胺的形式加以保护,这就防止了活化的N2乙酰氨基酸经过内酯中间体发生外消旋化。

111 甲酰衍生物

胺类化合物很容易进行甲酰化反应,常常仅用胺和98 %的甲酸制备。甲酸乙酸酐也是一个有用的甲酰化试剂。对于某些容易发生消旋化的氨基酸可用甲酸和N ,N′2双环己基碳二亚胺(DCC) 在0 ℃时进行甲酰化反应,也可用酯类进行氨解。

甲酰胺类是相当稳定的化合物,因此广泛应用于肽的合成。甲酰基的脱除也有很多方法,氧化或还原法脱酰反应均可被采用。N2甲酰衍生物用15 %过氧化氢水溶液处理,可以顺利地进行氧化脱解。用氢化钠在二甲氧基乙烷中回流可以代替用酸或碱水解去除酰基。

112 乙酰基及其衍生物

胺类化合物的乙酰化或取代乙酰衍生物是用酰氯、酸酐进行酰化或在二环己基碳二亚胺(DCC) 或焦亚磷酸四乙基酯存在下,直接与酸综合加以制备,有时也可用酯或硫酯氨解的方法;制备乙酰胺另一好的方法是用胺和乙烯酮〔15〕或异丙烯乙酸酯反应。如果用双烯酮〔17〕反应,则得到的是乙酰乙酰基衍生物。

用乙酰基保护氨基比用其他保护基要多。由于它比甲酰基更稳定,因此,在进行亲电取代、硝化、卤代等反应时常选择乙酰基来保护芳香胺。乙酰胺丙二酸酯也可用于合成α2氨基酸,但在脱乙酰基时所需的酸或碱性条件,可使分子内其他

部位受影响。在脱去氨基糖上的乙酰基时,也可用肼解反应代替碱性水溶液。

近年来用卤代乙酰基尤其是三氟乙酰基保护N —H 键越来越得到重视,这个保护基可在温和的碱性条件下水解去掉,如用氨水、碱性离子交换树脂等,肽类上的三氯乙酰或三氟乙酰均可用硼氢化钠还原去掉。三氟乙酰基不仅用于肽的合成,而且也用于氨基糖类的保护。

在甾体、苷类合成中也有一些应用三氟乙酰基的重要实例,它既可以保护甾体上的氨基,也可以保护糖上的氨基。

113 苯甲酰基及有关衍生物

胺的苯甲酰化和取代苯甲酰衍生物常用酰氨Schotten - Baumann 反应制备,用焦亚磷酸四乙基酯进行混合酸酐法也可得到非常好的结果。其它都是用酸或碱水解脱除。用苯甲酰类作保护基,一般不及用甲酰、乙酰保护方便,除非是苯甲酰类对水解稳定,而其某些优越之处在于核苷酸类保护基上的应用。

114 环状酰亚胺衍生物

环状酰亚胺衍生物非常稳定, 很宜用于保护一级胺和氨, 但非环状的酰亚胺已证明过分活泼而不宜用作保护基。在环状酰亚胺衍生物中, 琥珀酰胺衍生物的应用较有限, 仅用于青霉素的合成和芳香胺的硝化。现最受重视的还是邻苯二甲酰亚胺, 用邻苯二甲酰亚胺的钾盐进行烷基化以制备纯的一级胺, 是应用已久的著名的Gabriel 氏合成法, 不过, 现对此法已做了许多改进。

为了保护一级胺, 可将胺和丁二酸酐或邻苯二甲酸酐在150～200 ℃共热, 引进丁二酰基或邻苯二甲酰基, 在不太强烈的条件下形成非环的单酰胺(酰胺酸) , 用混合的脱水剂, 如乙酰氯或亚硫酰氯处理时, 通常可转化成环状酰胺。另外, 也可将胺与酸酐在苯或甲苯中与三乙胺回流, 反应过程中生成的水用共沸蒸馏除去。

21 形成氨基甲酸酯和尿素型化合物的保护法

211 氨基甲酸酯型衍生物

在肽合成中, 将氨基甲酸酯用作氨基酸的保护基, 从而将外消旋化抑制到最低限度。为最大限度抑制外消旋化, 可使用非极性溶剂, 此外使用尽量少的碱和低的反应温度以及使用氨基甲酸酯保护基(R = O2烷基和O2芳基) , 都是有效的措施。

通常采用胺和氯代甲酸酯或重氮甲酸酯进行反应制备氨基甲酸酯。它们的稳定性有着很大的差异, 因此, 当需要选择性地脱去保护基时, 用此类基团对氨基进行保护很为适宜, 其中最有用的几种氨基甲酸酯有: 特丁酯(BOC) 容易通过酸性水解反应脱除; 苄酯(CBZ) 通过催化氢解反应脱除; 2 , 42二氯苄酯能在氨基甲酸苄酯和特丁酯的酸催化水解条件下保持稳定; 22 (联苯基) 异丙酯比氨基甲酸特丁酯更容易为稀醋酸所脱除; 92芴甲基酯在碱存在下经由β2消除反应裂解; 异烟基酯在醋酸中用锌还原裂解; 12金刚烷基酯易被三氟乙酸裂解; 22苯基异丙酯对酸性水解的稳定性比氨基甲酸特丁酯稍强。但应该注意, 叠氮甲酸特丁酯由于对热和振动敏感, 故有一定的危险性, 只要有可能, 叠氮甲酸酯应避免使用。

氨基甲酸酯类物质很多, 还有其取代衍生物及其它类型的氨基甲酸酯都可作为氨基的保护基, 在合成反应上, 特别是在肽的合成中应用广泛, 这里不再一一举例了。

212 尿素型化合物

将胺做成尿素型化合物加以保护比将氨基做成氨基甲酸酯加以保护较为少