新型抗凝药物的临床应用文件.ppt

VIIIa
维生素K拮抗剂 华法林
VK
X
Va
口服直接IIa因子抑制剂
II
达比加群酯
I
NOAC2
➢ 起效快，效价恒定，与常用药物无 相互作用，停药后作用快速逆转， 无免疫原性，一般无需调整剂量。
TF
VII
口服直接Xa因子抑制剂 利伐沙班 阿哌沙班 依度沙班
Ⅹa因子是凝血级联中的放 大位点3， 在凝血级联反应 中发挥重要作用，一个Ⅹa 因子分子可产生近1,000个 凝血酶分子
2
抗凝药物的发展历程
1930s
1940s
普通肝素
(凝血酶间ຫໍສະໝຸດ Baidu抑制剂)
华法林
2002
1990s
1980s
静脉间接
静脉直接 Xa抑制剂
凝血酶抑制剂
低分子肝素
2004
口服直接 凝血酶抑制剂
IIa ATIII + Xa
II, VII, IX, X (Protein C,S)
ATIII + Xa + IIa (Xa > IIa)
SEMIN最A新RS. IN THROMBOSIS AND HEMOSTASIS—VOL. 23, NO. 6, 17997
新型直接凝血酶抑制剂——阿加曲班酶 抑制剂的药理作用机制
直接凝血酶抑制剂： 阿加曲班、达比加群等
间接凝血酶抑制剂： 肝素/低分子肝素等
是合成的精氨酸衍生物，是一种凝血酶抑制药。可逆地与凝血酶活性位点结
1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 年份
医学博士发现
肝素临床
肝素持续静脉输液;
肝素
应用
aPTT监测
2(McLean)
对未发现的血浆 因子的需求
(K. Brinkhous)
低分子量肝素 （LMWH） (J. Hirsch)
最新.
IIa
ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio)
最新.
2008
口服直接 Xa抑制剂
Xa
3
常见NOAC的作用机制及其与传统口服药物的区别
华法林1
➢ 通过干扰维生素K合成，从而非 特异性抑制维生素K依赖性凝血 因子的合成，起效慢；
➢ 同时降低蛋白C活性，与某些副 作用相关
Xll Xl lX
代谢
肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，基本不受年 龄、性别和肾功能的影响。肝功能不全时应 加强监测，并适当减量。
最新.
9
阿加曲班的监测方法
最新.
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阿加曲班药理作用特点
✓直接凝血酶抑制剂，例如阿加 曲班/达比加群，由于抗凝作用 不 依 赖 于 AT ， 所 以 可 以 抑 制 血 栓中与纤维蛋白结合的凝血酶的 活性； ✓间接凝血酶抑制剂，例如肝素 /低分子肝素，由于抗凝作用依 赖 于 AT ， 而 其 的 结 合 位 点 被 纤 维蛋白占据，所以不能抑制血栓 中凝血酶的活性。
内科住院患者静脉血栓栓塞 症预防中国专家建议（2015）
直接Ⅱa因子抑制剂（如阿加曲班）： 相对分子质量低，能进入血栓内部， 对血栓中凝血酶的抑制能力强于普 通肝素。HIT及存在HIT风险的患者 更适合使用。
《抗凝药物的临床应用》
当高度怀疑或确定HIT诊断时，应 停用所有UFH、LMWH和VKA， 推荐给予非肝素抗凝药，如凝血酶 抑制剂阿加曲班、水蛭素或达那肝 素。肾功能不全的HIT患者，建议 首选凝血酶抑制剂阿加曲班。
新型抗凝药物的临床应用
最新.
1
抗凝药物发展历程
发霉的三叶草中的抗 4-羟香豆素首次临 凝物质(K.P. Link)1 床应用(O. Meyer)
华法林机制阐 明3
(J. Suttie)
华法林剂量 调整/INR (ACCP和 NHLBI抗栓 委员会)
口服凝血酶及直接Xa因子抑制剂关键 III期试验4,5,6,7,8*： •达比加群酯：麦克马斯特大学人口健康 研究所 •阿哌沙班：杜克临床研究所 •利伐沙班：杜克临床研究所 •依度沙班：TIMI研究组
ICU 病人深静脉血栓形成预 防指南
由于阿加曲班分子量小, 对已经被纤 维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑 制作用, 对那些陈旧或者已经部分机 化的血栓仍能发挥抗栓作用, 抑制被 陈旧血栓结合的凝血酶的活性, 因此 阿加曲班不但适用于急性血栓形成, 对于慢性病变仍然有相当的作用。 最新.
在 应 用 UFH 的 过 程 中 发 生 不 能 解 释 的血小板计数下降>50%时，应该考 虑病人是否发生HIT。如是，应停止 应用UFH 。如果必须应用抗凝的病 人，可以应用非肝素制剂如达那肝素、 重组水蛭素和阿加曲班。
最新.
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阿加曲班的药理作用特点
由于阿加曲班分子量小， 对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有
强的抑制作用， 对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓
作用，抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性。
最新.
12
阿加曲班的临床应用
急慢性动静脉血栓性疾病
-缺血性脑梗死急性期（发病48小时内），改善患者的神经症状
最新.
5
5
新型抗凝药分类
新型抗凝药
新型口服抗凝药 NOACs
新型胃肠外抗凝药
Ⅹa因子抑制剂
凝血酶抑制剂 Ⅹa因子抑制剂 凝血酶抑制剂
最新.
利伐沙班 依度沙班 阿哌沙班 达比加群酯 磺达肝癸钠 阿加曲班 比伐卢定 地西卢定
6
阿加曲班 ( Argatroban )
凝血酶
阿加曲班
世界首个 小分子直接凝血酶抑制剂
（运动麻痹）、日常活动障碍。
-用于慢性动脉闭塞症，改善四肢溃疡、静息痛及冷感等。
-用于冠状动脉血栓症患者、肝素诱导的血小板减少患者或高危
人群的经皮冠脉介入术。
-DVT/PE抗凝治疗。
确诊或疑诊HIT的抗凝预防或治疗
最新.
13
阿加曲班是陈旧血栓、HIT抗凝首选
《深静脉血栓形成的诊断和 治疗指南2012 》
纤维蛋白凝块
抑制
1.中华心血管病杂志血栓询证工作组. 中华心血管病杂志 2014; 42(5): 362 2最.周新建.光 等. 临床药物治疗杂志 2013; 11(5): 8-14; 2.; 3.Haas S. J Throm4b
Thrombolysis. 2008;25(1):52-60.
华法林并非临床的最佳选择
合，通过抑制凝血酶催化或诱导的反应（包括血纤维蛋白的形成，凝血因子Ⅴ，
Ⅷ和ⅩⅢ的活化，蛋白酶C的活化及血小板聚集）发挥抗凝作用。
最新.
8
阿加曲班药代动力学特点
血药 浓度
静脉注射，起效快。用药后1-3小时 ，可达稳态血药浓度。
半衰期
作用时间较短(终端清除半衰期为3951min)，停药后短期APTT或者ACT即 可恢复