人类DNA组中与糖尿病相关的基因

人类DNA组中与糖尿病相关的基因

上海舒泽生物科技研究所楼秀余

中国华夏人类基因组研究院

摘要：糖尿病分为Ⅰ型、Ⅱ型、特异型和妊娠糖尿病四大类糖尿病已成为现代社会的一种高发病，目前我国Ⅱ型糖尿病患者已经超过9400万，发病率居世界首位。为什么现代社会糖尿病患者人数会如此之多呢？近年来随着分子遗传学和分子生物学等新技术的不断发展，人们在人类基因组中发现了与糖尿病发病相关的基因已达60余个。糖尿病是多基因遗传性疾病，但其遗传表型对不同的个体具有很大的易感性差异，糖尿病基因表型的多态性是目前研究的重点和难点。

关键词：基因组多基因遗传性遗传表型基因多态性

目前糖尿病的广泛流行是人类漫长的进化过程中自然选择留下来的“近乎完美”的人类基因组与迅速改变的饮食结构和生活方式之间冲突的结果。糖尿病是现代饮食结构和生活方式与多基因遗传因素共同作用而导致细胞功能障碍的代谢疾病。

Ⅰ型糖尿病又称胰岛素依赖型糖尿病，通常是由于人体免疫系统失调，造成胰腺β细胞受损，不能正常分泌甚至停止分泌胰岛素而导致的：①身免疫系统缺陷，在Ⅰ糖尿病患者的血液中往往可查出多种自身免疫抗体，如谷氨酸脱羧酶抗体（gad抗体）、胰岛细胞抗体（ica抗体）等。这些异常的自身抗体损伤了人体β胰岛细胞，使之不能正常分泌胰岛素。②遗传因素：研究表明多基因遗传缺陷是Ⅰ糖尿病的发病基础，这种遗传缺陷表现在人6号染色体的hla抗原异常上。科学家的研究提示：Ⅰ糖尿病有家族性发病的特点--如果你父母患有糖尿病，那么与无此家族史的人相比，你更易患上此病。③病毒感染也是诱因：科学家怀疑许多病毒可以引起Ⅰ糖尿病，这是因为Ⅰ型糖尿病患者发病之前的一段时间内往往得过病毒感染，而且Ⅰ糖尿病的流行，往往出现在病毒流行之后如，引起流行性腮腺炎和风疹的病毒，以及能引发脊髓灰质炎的柯萨奇病毒，都有可能引起Ⅰ糖尿病。

Ⅱ型糖尿病因：①Ⅱ型糖尿病多基因遗传因素和Ⅰ型糖尿病相类似，也有家族发病的特点，并且这种遗传特性Ⅱ型糖尿病比Ⅰ型糖尿病更为明显。例如：双胞胎中的一个患了Ⅰ型糖尿病，另一个有40%的概率患上Ⅰ型糖尿病；如果是Ⅱ型糖尿病，则另一个就有70%的机会患上Ⅱ型糖尿病。②另外一个重要因素Ⅱ型糖尿病可能与携带“节俭基因”的肥胖症有关，肥胖症同样也可引起Ⅱ型糖尿病。③其他外部因素，如饮食结构和生活方式的改变是否以引起Ⅱ糖尿病，也是目前科学家研究的热点，因为人类的基因组进化是惰性的，50000年前的人类基因组与现代人类基因组几乎没有什么改变。

妊娠型糖尿病：①妊娠时胎盘会产生多种供胎儿发育生长的激素，这些激素对胎儿的健康成长非常重要，但却可以阻断母亲体内的胰岛素作用，而引发Ⅱ型糖尿病。妊娠第24周到28周期是这些分泌激素的异常高峰的时期，也是妊娠型糖尿病的常发时间。②妊娠糖尿病的患者将出现Ⅱ型糖尿病的风险很大却与Ⅰ型糖尿病无关。因此有学者认为引起妊娠糖尿病的基因与引起Ⅱ型糖尿病的基因可能彼此有关联。③妊娠肥胖症不仅容易引起胰岛β细胞功能基因异常，也可引起胰岛素受体基因异常，因而易得妊娠糖尿病。

目前科学家已经发现了60余个糖尿病相关的易感基因，但绝大多数都是在欧美人群和其他亚洲人群中发现的。为了解中国人群与其他种族人群在Ⅱ型糖尿病相关的基因变异方面是否存在差异，中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所研究员林旭主持的科技部863计划重点项目课题，林旭研究员率领的科研团队历时二年多，展开科研攻关，首次发现了两个新的Ⅱ型糖尿病易感基因位点。我国科学家不仅证实了23个在其他种族人群中报道的位点是中国人群的Ⅱ型糖尿病易感基因位点，更为重要的是首次发现了两个新的Ⅱ型糖尿病易感基因位点：RASGRP1-ｒｓ7403531和GRK5-ｒｓ10886471，而且通过基因功能分析，该项目还发现RASGRP1-ｒｓ7403531与胰岛中分泌胰岛素的β细胞受损相关，GRK5-ｒｓ10886471则与细胞对胰岛素的敏感程度相关。并通过了亚洲

（SGEN-T2D）和欧洲（DIAGRAM）两个最大的全基因组关联研究合作联盟的人群数据库的验证。林旭表示，这只是对中国人群Ⅱ型糖尿病易感基因进行的第一次“摸底”，仍需进一步深入研究发现那些尚未找到的Ⅱ型糖尿病易感基因，如组

织蛋白酶Cathepsin L基因，该基因的表达能上调胰岛素，从而降低血糖，该基因可能是参与血糖调节的中间环节。

科学家新发现了一种与Ⅰ型糖尿病发病相关的基因“KIAA 0350”，这一发现有助于开发防治糖尿病药物的新方法。美国费城儿童医院和加拿大麦基尔大学的科学家在英国《自然》杂志上报告说，他们在对500多名Ⅰ型糖尿病患者和1000多名健康人的基因组进行对比分析后发现，一种名为“KIAA 0350”的基因对于人患Ⅰ型糖尿病的风险会产生较大影响。此前科学家曾先后发现了四个与Ⅰ型糖尿病发病相关的基因。新发现的“KIAA0350”基因是已知五个类似基因中对人患Ⅰ型糖尿病风险影响最大的一个。科学家称，通过进一步加深对“KIAA0350”基因和其他Ⅰ型糖尿病发病相关的遗传基因的了解，不仅可帮助医务人员通过普查识别高危新生儿，也有助于开发Ⅰ型糖尿病靶向治疗的高效药物。

cAPN10基因，该基因存在很多多态性位点，如：该基因SNP43、SNP-19、SNP-64等，都与糖尿病发病有一定关联。青少年起病的成人型糖尿病(MODY)是Ⅱ型糖尿病的一种，其特点是青少年期发病，伴有胰岛素分泌功能障碍。肝细胞核因子4α(HNF-4α)、葡萄糖激酶(GCK)、肝细胞因子1α(HNF-1α)、胰岛素启动因子(IPF-1)、肝细胞因子1β(HNF-1β)和神经元分化因子β细胞E框反式激活物2(NeuroD1／BETA2)是分别引起6种成人型糖尿病的因素。这些基因的突变可导致代谢功能障碍，从而引发对β细胞的毒性作用，还可以引起胰腺发育不良。还有一些细胞因子基因，如：IL-6基因，该基因的启动子的多态性也与Ⅱ型糖尿病发病有很大关联。

根据2000年1月4日《自然》发表的文章，在对小鼠的研究中，研究人员发现一种SHIP2基因，含有SH2结构域的Ⅱ型肌醇5-磷酸酶与血糖进入细胞的活动有关，缺乏该基因的小鼠对胰岛素更敏感，Stephane Schurmans博士说，降低Ⅱ型糖尿病患者体内该基因的活性或表达产物浓度可提高胰岛素敏感性，从而稳定血糖浓度。该发现提示SHIP2基因是开发治疗Ⅱ型糖尿病药物的良好靶点，SHIP2是治疗Ⅱ型糖尿病患者的一种潜在的治疗目标，并指出人类SHIP2基因也能控制胰岛素敏感性。那些能降低SHIP2基因活性或表达产物浓度的分子将提高胰岛素的敏感性，而使血糖恢复至正常。以往的研究已发现了一些与Ⅰ型糖