斑蝥素

斑蝥素

【英文名称】 cantharidin

【化学名】六氢-3a,7a-二甲基-4,7-环氧异苯并呋喃-1,3-二酮。

【分子式及分子量】C10H12O4，196

【化学结构】

【动物来源】

为节肢动物门昆虫纲芫青科（Meloidae）昆虫南方大斑蝥Mylabris phalerata Pallas 或黄黑小斑蝥Mylabris cichorii L.de 干燥虫体。

【植物来源】：

斑蝥Mylabris phalerata, Mylabris cichorii,葛上亭长Epicauta gorhami,红娘子Huechys sanguinea,青娘子Lytta caraganae

【生物活性】

抗肿瘤;抗病毒;抗菌剂;抗原生动物;能刺激白细胞生成;局部兴奋剂;LD(人)=30mg;LD50(鼠,急性毒性实验)=1.71mg/kg

【物理性质】本品为斜方形鳞状晶体，难溶于水，易溶于丙酮、氯仿、乙醚及醋酸乙酯

【稳定性】

较为稳定, 可用亚砷酸法、重铬酸钾法、亚硒酸双显色法进行分析和用重量法、酸碱滴定法、甲醇锂法、甲醇钠法、气相色谱法、高效液相色谱法等进行含量测定其中以气相色谱法较好，实验证明气相色谱法对测定斑蝥素具有专属性。

【适应症】主要用于肝癌、乳腺癌、肺癌、食管癌、结肠癌等治疗。

【副作用】

服用过多，可能导致呕吐，腹泻等症状，更严重者会出现心脏、肾衰竭现象。

斑蝥素这种药物有很强大的刺激性，吞服以后，它就取道膀胱并且随尿液排出，当它流过时，使得膀胱和尿道产生一种如焚如烧的感觉，由于反射作用而刺激了性器官。

注意：斑蝥属剧毒药，如果滥用、超量应用、与酒蒜同用、生用(或泡制不当)、外用面积过大、蓄积、肝肾功能不全、冲服会引起中毒，中毒剂量为0.6g，致死剂量为1.5g；斑蝥素0.14μg 能诱发皮肤起泡，10mg可产生严重中毒或致死，给临床应用带来麻烦。人们经过长期的研究和试验，合成了部分斑蝥素的衍生物

或类似物如去甲斑蝥素、斑蝥酸钠和羟基斑蝥胺等抗癌药物来替代斑蝥素，实验表明，它们的药理作用相似，但毒性较斑蝥素小得多。

【斑蝥素的药理学作用】

4.1 抗肿瘤方面

研究表明，斑蝥素能抑制肿瘤细胞的蛋白质合成，继而影响RNA 和DNA的合成及细胞周期的进程，促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖。斑蝥素能够诱导人高转移卵巢癌HO-8910PM 细胞发生凋亡，出现如胞体缩胞浆浓缩、核染色质聚集、核固缩等典型的凋亡形态学改变，还可见膜包裹凋亡小体，其分子机制与NF- κB(P65)、Caspase-3 的表达下调及FAK 酪氨酸磷酸化水平下调有关。斑蝥素促进肿瘤细

胞凋亡还与斑蝥素是蛋白磷酸酶抑制剂有关，PP2A可使抑癌蛋白p53 去磷酸化失活，抑制细胞凋亡，促进肿瘤生长。周季兰等研究表明斑蝥素能诱导胰腺癌SW1990 细胞发生凋亡，其机制与p53、Bax 基因上调和Bc1-2 基因下调有关在对MAPK信号传导途径研究时发现，斑蝥素是一种细胞周期相对特异性的药物，可通过有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)信号传导通路，降低胞外信号调节激素(ERK)和phos-ERK 的表达，相应地升高Myt-1 激酶活性，增强对p34cdc2 的抑制，特异性地引发细胞分裂G2/M 期阻滞。2006 年，他们又探讨了斑蝥素对人肺癌A549 细胞的周期阻滞作用，得出斑蝥素通过调节cyclinB1、p21、survivin、ERK1/ERK2、phos-ERK1/phos-ERK2 等蛋白的表达或改变活性引起G2/M 期阻滞。斑蝥素在肿瘤细胞侵袭和转移方面具有很强

的抵抗作用。研究发现，斑蝥素抗肿瘤侵袭、转移的能力与NF- κB(P65)、Sm ad3 蛋白和NF- κ B(P65)mRNA 的表达有关。斑蝥素能明显抑制Smad3蛋白的表达，降低TGF- β蛋白表达水平，从而影响侵袭转移相关蛋白表达，抑制肿瘤细胞的侵袭和转移。NF- κ B则通过上调与细胞生存、增殖相关的基因表达或诱导凋亡抑制因子过表达以及阻断凋亡途径中相关信号分子的表达来阻止细胞凋亡。研究表明，阻断NF- κB 活性能够明显抑制血管生长因子(VEGF)、白细胞介素-8(IL-8)和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)活性，其结果是减少肿瘤组织中新生血管的形成，调控肿瘤侵袭转移相关基因VEGF的转录，减少侵袭和转移的发生。

4.2 升高白细胞

研究表明，斑蝥素具有升高白细胞的作用，它对骨髓造血系统的影响，可能与加速骨髓粒细胞成熟，释放及促进骨髓造血干细胞增殖有关。王广生等报道指出斑蝥素能够刺激骨髓引起白细胞数升高，给大鼠灌胃斑蝥素后发现，升高后的白细胞分类比例无明显变化，但骨髓检查显示白细胞增生活跃。此外，斑蝥素在升高白细胞数量的同时，还可以拮抗环磷酰胺引发的白细胞数下降，其机理在于斑蝥素能够刺激骨髓细胞DNA合成，促进白细胞从骨髓释放入循环池。

4.3 其他药理作用

斑蝥素对免疫系统存在一定的影响，Yan等报道去甲斑蝥素显著地抑制体外刺激因子CoA或脂多糖(LPS)引起的小鼠淋巴细胞的增殖及混合淋巴细胞反应，而对没有促细胞分裂素刺激的淋巴细胞却没有

作用，表明去甲斑蝥素的抑制作用是有选择地作用于激活的淋巴细胞。在抑菌抗病毒方面斑蝥素也发挥着作用，研究了斑蝥素对部分植物病原菌的抑菌活性，结果显示500mg/L的斑蝥素溶液对所测的种植物病原细菌无抑制作用，对所测的8 种植物病原真菌中的6种有明显抑制作用，说明斑蝥素对某些常见植物病原真菌的菌丝生长和菌核萌发具有抑制作用。此外，斑蝥素在植物保护方面也大有用途，对多种昆虫有胃毒和触杀作用。

【斑蝥素的全合成】

1Stork合成法[ 4, 5 ] 美国化学家Stork 于1951年首次成功的完成了斑蝥素的化学全合成(图2) 。该方法以呋喃和1, 42二羧酸二甲酯222丁炔为原料,经过11步反应完成了斑蝥素的合成。该法中虽然每一步都是经典反应,但反应步骤太长,并且有的步骤反应条件要求苛刻,操作困难。