去甲斑蝥素的临床研究进展
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表B 分离菌 株数 大肠埃希菌 肺炎克雷伯氏菌 凝固酶阳性葡萄球菌 金黄色葡萄球菌 不动杆菌 阴沟肠杆菌 产气肠杆菌 肺炎链球菌 合计 ! @ ’ " " B $ $ 两组细菌药物敏感试验结果 % 株 ) 治疗组 % ! W BB ) N ! @ " B " B $ # L ( ( # ( ( ( ( # A ( ( ( # ( ( ( ( 株数 O @ ’ " ’ B $ $ B’ 对照组 % ! W B’ ) N O ’ ’ B ’ $ $ $ B$ L ( # ( ( ( # ( ( $
综述报告
!""# 年第 $% 卷第 $" 期
去甲斑蝥素的临床研究进展
张泰松 #， 陈
% #& 山东山大康诺制药有限公司， 山东 济南
中图分类号： !"#"$ % 摘要 关键词 文献标识码： &
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山东 济南 $’((#$； $& 山东省立医院，
文章编号： %’’( ) *"+% , -’’* . %’ ) ’’#* ) ’-
去甲斑蝥素是斑蝥素的去甲基衍生物， 是我国首先合成的具有较强抗肿瘤活性和独特的升高白细胞作用的新型抗肿瘤药物， 适用 去甲斑蝥素； 抗肿瘤机制； 临床应用； 新剂型 象。 说明 3456 可诱导 >? : @( 细胞凋亡， 抑制瘤细胞分裂生长， 且 有明显的时间和剂量效应 < @ = 。 戎煜等 < ! = 以 #( #S Q P? 3456 处理体 用普通光镜、 电子显微镜观 外培养的人乳腺癌细胞系 C4K : ! 后， 察其对人乳腺癌细胞的诱导凋亡现象， 利用流式细胞仪分析凋亡 细胞百分比， 用蛋白印迹杂交方法对凋亡抑制基因 T-8 : $ 的表达 可观察到 C4K : ! 细胞变形、 出 情况进行检测。 结果处理 #$ 0 后， 泡、 从培养瓶底脱离； 细胞染色和电子显微镜可观察到染色质浓 聚、 边集， 且随着药物作用时间的延长， 凋亡细胞百分比逐渐增加； 与对照组相比， 凋亡抑制基因 T-8 : $ 的表达降低。 从而认为诱导肿 瘤细胞凋亡可能是 3456 抗肿瘤作用的分子机制之一。 孙晨晓等 < O = 从细胞的形态学和 63; 琼脂糖凝胶电泳等方面考 察 3456 对人肝癌细胞的作用特点， 并进一步用免疫细胞化学等 分析手段研究癌基因蛋白 T-8 : $ 在此过程中的表达情况。 结果发 现， 部分细胞出现固缩、 细 #( PS Q ? 3456 作用于人肝癌细胞 $" 0， 胞质膜突起、 核染色质异常凝集等现象， 并伴有膜包被的凋亡小体 的形成； 处理组部分细胞的 63; 降解 63; 琼脂糖凝胶电泳显示， “ ” 成片段， 呈现典型的 梯状 带纹； 分析显示该过程伴随癌基因蛋白 认为 3456 可以诱导人肝癌细胞发生凋亡， 该 T-8 : $ 表达的减弱， 凋亡过程与癌基因蛋白 T-8 : $ 表达下调有关。 陈家旭等 < U = 用流式 细胞仪测定 3456 对人白血病细胞株 V’@$ 细胞体外培养过程中的 细胞毒性、 细胞凋亡及细胞周期的影响， 结果发现 3456 可诱导人 白血病细胞株 V’@$ 细胞凋亡， 抑制瘤细胞分裂增殖， 且有明显的时 间和剂量效应。 黄雪强等 < #( = 发现一定剂量范围内的 3456 可在直 接杀伤作用较小的情况下明显诱导人 5 淋巴细胞白血病细胞株 % @5 : 4EC ) 细胞凋亡， 且不会因细胞坏死而引起炎症反应。 !" # 对免疫系统的影响 3456 抗癌机制之一是对淋巴细胞潜在细胞毒性的刺激作用， 抑制逆转录病毒的感染并增强免疫功能， 其抑制作用是有选择地 疗法能降低医疗费用， 患者易接受， 同时也克服了输液疗法的许多 缺点， 如刺激性静脉炎的发生、 输液中微粒对人体的危害等。 本组
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中国药业 !"#$% &"%’(%)*+,#)%-.
!""# 年第 $% 卷第 $" 期 作用于激活的淋巴细胞 。
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综述报告
向治疗中， 有较好的疗效
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升高白细胞作用
这种独特 &’() 是目前唯一具有升高白细胞作用的抗肿瘤药物。 的升高白细胞作用， 早期可能是加速骨髓成熟或释放所致， 后期则可 能是与促造血干细胞的增殖并向粒 * 单系祖细胞不断分化有关 #++ % 。 ! $" ! 临床应用 原发性肝癌 食管癌、 胃癌和贲门癌等多种 &’() 及其钠盐适用于治疗肝癌、 癌症。 治疗原发性肝癌可使患者食欲增加， 腹胀、 肝区疼痛减轻或消 失， 生存期明显延长。 杨敏一等 #+$ % 采用瘤体中心法注射 &’() 治疗 ,+ 例原发性肝癌患者， 结果平均生存期 ++- . 个月， + 年生存率 /,- +0 ， 证明 &’() 是治疗原发性肝癌的 且 $ 例患者治疗后生存期超过 $ 年。 较理想药物， 并且认为瘤体直接注射法较口服效果更加明显。 $" $ 乙型肝炎 对 12 例 3 治疗 组 及对 照 组各 ,2 谭 知显 等 # +/ % 用随 机 双 盲法 ， 例 4 乙型肝炎表面抗原 3 56789 4 阳性者用 &’() 进行治疗。 结果表 明， &’() 对乙型肝炎的病毒复制有一定抑制作用。 $" # 卵巢癌 唐龙英等 # +, % 利用细胞培养技术， 以结晶紫染色法测定 &’() 对人卵巢癌细胞株 /8: 和 8: 细胞的体外杀伤作用， 并在光镜和 电镜下观察 &’() 体内对卵巢癌的抑癌效应。 体外实验结果表明 并呈浓度和时间依赖 &’() 对 /8: 和 8: 细胞有较强的抑制作用， 性； 在 &’() 作用下， 光镜下可见卵巢癌细胞大多变圆呈悬浮状； 电镜下则表现为细胞微绒毛消失， 线粒体水肿、 嵴断裂， 胞质呈空 泡样变。 体内实验表明无论是腹腔内注射还是瘤内注射， &’() 对 $" % 卵巢癌均有抑瘤效应， 提示 &’() 治疗卵巢癌可能有效。 银屑病 孙伟生等 # +" % 用 &’() 片治疗 $, 例银屑病患者， 结果痊愈 $ 例 3 1- //0 4 ， 基 本痊 愈 , 例 3 +.- .!0 4 ， 显 效 " 例 3 $2- 1/0 4 ， 有效 1 例 3 //- //0 4 ， 无效 " 例 3 $2- 1/0 4 ， 总有效率为 !;- +.0 。 说明 &’() 对银屑病的治疗也有一定的效果。 " 新剂型及研究方向 口服和静脉给药吸 临床上 &’() 主要以片剂和注射剂为主。 收较好， 且在体内消除都较快。 虽然明显降低了斑蝥素的毒 &’() 性， 但其毒性并未完全消除。 有实验表明， &’() 可致大鼠腹腔炎症 与多脏器功能失常综合征 # +. % 。 因此， 为了降低其毒性， 更好地发挥 其抗肿瘤活性， 可利用靶向性和缓释的特点， 研究和制备新的剂 型。 采用联合用药， 或制成复方制剂和络合物等形式， 更好地用于 临床。 用聚乳酸二氯甲烷作载体制备 &’() 靶向性微球， 并进行小 鼠体内分布试验。 结果肺内药物浓度高于血液及其他组织； 制成微 球后， 其相对分布由 1- +20 提高到 /$- "+0 ， 说明 &’() 微球具有 # +! % # +1 % 明显的靶向性及缓释作用 。 凌昌全等 用药物缓释辅料泊洛沙 姆 ,2! 作为 &’() 局部用药的载体， 通过动物试验证实， &’() * 泊 洛沙姆 ,2! 缓释制剂肝脏内局部注射， 能够通过延缓 &’() 的释 放速度， 增加其与肿瘤细胞直接作用的时间等途径而降低毒性， 提 高疗效。 因此， 认为肝肿瘤内注射缓释制剂安全、 可行。 以聚乳酸 * 聚乙醇酸共聚物 3 <=>8 4 作为基质材料， 采用超声乳化法 ? 溶剂挥 发法制备包载 &’() 的纳米级微粒 3 &< 4 。 实验证实， <=>8 纳米粒 子可以作为 &’() 的有效载体， 并可成功制备其静脉注射剂型， 发 挥 药 物 更 佳 的 抗 肿 瘤 作 用 # +; % 。 用 抗 肝 癌 大 鼠 单 克 隆 抗 体 /" 与 结果提示， 单克隆抗体与 &’() 的偶联物在肿瘤的导 &’() 偶联，
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于治疗肝癌、 食管癌、 贲门癌、 肝炎和银屑病， 主要用于原发性肝癌的治疗。
去甲斑蝥素 % *+,-.*/0.,121*， 由马来 3456 ) 是斑蝥素的衍生物， 酸酐和呋喃按 61789 : ;827, 加成反应后人工合成。 大量体外实验表 能明显 明， 去甲斑蝥素 3456 对常见肿瘤细胞的生长有抑制作用， 减轻斑蝥素对泌尿系统强烈的刺激性， 保持较强的抗肿瘤活性和 独特的升高白细胞作用， 主要适用于原发性肝癌的治疗。 % !" ! 作用机制 抗肿瘤作用 抑制癌细胞脱氧核糖核酸 % 63; ) 和蛋白质的合成： 郭建芬等 < # = 发现 3456 对人早幼粒白血病 >? : @( 细胞株 63; 和蛋白质的合 成有抑制作用。 对癌细胞线粒体呼吸控制率 % A4A ) 和酶活性的影响： 3456 能 一定程度地提高腹水肝癌 >$$ 细胞线粒体的 A4A 及溶酶体酶 % 如 酸性磷酸酶和 63; 酶 ) 活性 < $ = 。 刘飞等 < B = 应用钙调素依赖性环核苷 酸磷酸二酯酶 % 4.C : DE6 ) 反应体系， 从分子水平探讨 3456 抗癌 作用的机理， 认为这可能与抑制 4.C : DE6 活性有关。 抑制肿癌细胞生长及体外侵袭能力， 诱导细胞凋亡： 戴书静等 < " = 发现 3456 对人肝癌细胞株的生长有明显的抑制作用， 从而认为 其作用机制可能与增强核转录因子 3456 具有良好的抗肿瘤效应， F.GG. H % *I-87., J.-/+, : ! H， 3K : ! H ) 的 抑制分子 L!H" 的表达有 以检测 关。 用 体 外 细 胞 培 养 技 术 培 养 人 胆 囊 癌 MH4 : N6 细 胞 ， 结果表明 3456 3456 对人胆囊癌细胞 MH4 : N6 侵袭力的影响， 可抑制 MH4 : N6 细胞的体外侵袭能力， 其作用呈剂量时间效应关 系， 机制可能与直接抑制 MH4 : N6 细胞的迁移运动有关 < ’ = 。 用流式 细胞仪测定 3456 对人早幼粒白血病细胞株 >? : @( 细胞体外培 养过程中细胞毒性、 细胞凋亡及细胞周期的影响。 结果 3456 作用 作用 $" 0 后达到凋 "O 0 对 >? : @( 细胞有较强的生长抑制作用， 亡高峰； # ，’ ，#( ，’( #P+8 Q ? 的 3456 作用 $" 0 后， M# 期细胞百 分数减少， 呈现 M$ R C 期阻滞现 N 期与 M$ R C 期细胞百分数增加，
< # = 张大禄， 翟红旗， 袁少东 & 抗菌药物序贯疗法推广的必要性与可行性 < X = & 中国医院药学杂志， $((# ， $# % B ) ： #’U : #@#& < $ = 孙忠实， 朱 珠， 张素敏 & 大力提倡抗微生物的转换疗法 < X = & 中国药 学杂志， #UUU ， B" % #( ) ： !(U : !#$& < B = 夏冬根， 王泽球 & 依替米星治疗下呼吸道感染的 $ 期临床试验 < X = & 中 国新药与临床杂志， #UUU ， #O % B ) ： #"’ : #"@&
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资料表明， 序贯疗法和输液疗法在有效率、 细菌清除率方面均无显 著差异， 说明两种疗法疗效相似； 而每个患者治疗 #( 2 的药物费 用， 治疗组为 "#’& ’" 元， 对照组为 # $O$& (( 元， 不计静脉滴注处置 费、 材料费， 仅药物费用就节省 O@@& "@ 元， 故本法值得临床推广应用。 参考文献：
BB B( $ # 注： N 为最敏感； L 为中度敏感； A 为耐药。
序贯 疗法是应用 抗生素治疗 严重感 染时给 药途径的 一种变 革， 目前该疗法临床选择较多的药物是氟喹诺酮类抗生素 。 序贯
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, 收稿日期： 修回日期： -’’* ) ’- ) %( ； -’’* ) ’+ ) +’ .
综述报告
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于治疗肝癌、 食管癌、 贲门癌、 肝炎和银屑病， 主要用于原发性肝癌的治疗。
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