阿糖胞苷

药物化学阿糖胞苷综述

二级学院药科学院

专业医院药学

班级2011级（2）班

学生姓名李秀玲

学号**********

2014 年 6 月

前言

白血病，亦称血癌，是一种造血细胞的恶性增生性病变。在恶性肿瘤所致的死亡率中，白血病居儿童及35岁以下成人的第一位。在我国每年约有1万例儿童白血病的发生，尤以急性淋巴性白血病多见。因此，白血病越来越受重视。

阿糖胞苷（Cytarabine）是一种化学疗法药物。主要用于急性粒细胞白血病，为首选药；也用于急性淋巴细胞白血病及非淋巴细胞白血病的诱导缓解期及维持巩固期，慢性粒细胞白血病的急变期；对消化道肿瘤及恶性淋巴瘤等也有一定疗效。阿糖胞苷最早在1959年由加州大学伯克利分校的Richard Walwick、Walden Roberts和Charles Dekker合成。美国食品药品监督管理局在1969年6月批准阿糖胞苷进入市场；它最初由Upjohn公司以Cytosar-U的商品名出售。

这种药物的化学结构是胞嘧啶与阿拉伯糖结合成的核苷，因此得名“阿糖胞苷”。正常情况下，胞嘧啶与另一种糖类（脱氧核糖）结合，形成DNA的成分之一脱氧胞苷。然而有些多孔动物门生物能用阿拉伯糖与胞嘧啶结合成另一种化合物（不是DNA的成分），人们在这些生物体中发现了此化合物，即阿糖胞苷。阿糖胞苷与脱氧胞苷十分类似以至于能够代替后者并入人类DNA，然而结构上的不同又使得DNA无法复制，进而杀死受影响的细胞。用药时，阿糖胞苷以这种作用机理被杀死癌细胞。它是第一种以改变核苷本身而作用的化疗药物——其他更早期的类似药物（如5-氟尿嘧啶）改变的是碱基。

一、结构

【化学名】2（1H）- 嘧啶酮，4 - 氨基- 1 - D-阿拉伯呋喃糖基-

1 - D-阿糖呋喃胞嘧啶

二、理化性质

(1) 性状

(2) 分子式：分子量：243.22 密度：1.89g/cm3

沸点：545.7°C at 760 mmHg 蒸汽压：3.5E-14mmHg at 25°C

(3)剂型：注射剂

(4)一次大剂量静脉注射，大约15分钟内即从血中消失，因此必须静脉滴注

或分次静脉注射才能维持有效血液浓度。

(5)易通过血脑屏障，脑脊液中浓度约为血浓度的40%，因脑脊液中脱氨酶含

量低，其生物半衰期长达2～11小时。

三、合成路线

路线一

这条路线，反应步骤少，收率高，而且阿糖噁唑啉为中间体，糖的C1位碱基已固定为β构型，解决了阿糖核苷类化合物中trans规律，易产生α构型的问题。但是这条路线要用丙炔腈，该化合物公认为进行大规模生产极危险的化合物易爆刺激性又极大。

路线二

这天路线用α-氯代丙烯腈代替丙炔腈合成阿糖胞苷，收率在35%-40%。质子酸可以催化反应完成。此反应加成、环合、脱氯化氢三步反应在一个反应罐内完成，这对生产是极有利的。

四、作用机理

阿糖胞苷能够干扰DNA的合成，同时也是一种抗代谢物。它能够在人体内被迅速转化为阿糖胞嘧啶三磷酸，其会在细胞周期S期中，抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，而阻止DNA的合成。所以，需要DNA的复制来进行有丝分裂的快速分裂的细胞（如癌细胞和骨髓细胞）受到的影响最大。阿糖胞苷还能够影响DNA聚合酶、RNA聚合酶及核苷酸还原酶这些DNA合成中的重要酶类的工作。

当用作抗病毒药物时，阿糖胞苷的机理是阻止脱氧胞苷的作用。

在人体内阿糖胞苷会迅速脱氨基化形成无药效的尿嘧啶衍生物，因此该药物通常以持续静脉注射的方式给药。

五、体内代谢

口服时，仅有少于20％的阿糖胞苷被消化系统吸收，效果很差。口服后会因首关效应，迅速被肝脏的胞嘧啶脱氨酶代谢为无活性的尿嘧啶阿糖胞苷。而皮下或肌肉注射时，经过

氚标记的阿糖胞苷在给药20到60分钟之间产生血浆放射性峰浓度远比静脉注射的低。至于连续静脉注射则能够产生的相对恒定的血浆药物水平。

静脉注射的阿糖胞苷在人体内表现为两相代谢：初级代谢半衰期约10分钟，在这段时间里，大部分的阿糖胞苷在肝脏中转化为为无药效的代谢物尿嘧啶阿糖胞苷；二级代谢（即尿嘧啶阿糖胞苷的代谢）半衰期较长，约为1至3个小时。代谢也发生在肾脏，胃肠道粘膜，粒细胞和其他组织。

任何给药方式的阿糖胞苷主要通过肾脏排泄——24小时内70%至80%的给药剂量会出现在尿液中；其中约90%为代谢产物，10%为原药。

六、药物的相互作用

四氢尿苷可抑制脱氧酶，延长阿糖胞苷血浆半衰期，提高血中浓度，起增效作用。本药物可使细胞部分同步化，继续应用柔红霉素、阿霉素、环磷酰胺及亚硝脲类药物可以增效。本药物不应与5-Fu并用。

七、临床应用

阿糖胞苷为只要作用于细胞S增殖期的嘧啶类抗代谢药物，主要用于急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病和淋巴瘤，而在治疗这些疾病中它是诱导化疗的核心药物。

阿糖胞苷具有抗病毒作用，并被用来治疗各种疱疹病毒的感染。但是由于阿糖胞苷的抗病毒选择性较差且能够引起骨髓抑制及其他严重的不良反应，它主要仍被用于恶性血液病。除此之外，阿糖胞苷还在神经系统的研究中被用于控制神经胶质细胞的增殖。

八、不良反应

1.造血系统：主要是骨髓抑制，白细胞及血小板减少，严重者可发生再生障碍性贫血或巨幼细胞性贫血；

2.白血病、淋巴瘤患者治疗初期可发生高尿酸血症，严重者可发生尿酸性肾病；

3.较少见的有口腔炎、食管炎、肝功能异常、发热反应及血栓性静脉炎。阿糖胞苷综合症多出现于用药后6-12小时，有骨痛或肌痛、咽痛、发热、全身不适、皮疹、眼睛发红等表现。

总结

白血病的病因比较复杂，迄今未被完全认识，许多因素与白血胞的发病有关，如病毒感染、放射性核素的照射、化学因素、药物及遗传因素等。白血病的儿童及35岁以下成人中居第一位，病情发展较快，断病程仅数月。白血病的病因和发病机制比较复杂，化疗药物难以彻底清除体内的白血病细胞，故预后极差。

阿糖胞苷用于治疗急性粒细胞白血病，缓解率成人患者达16%-44%，儿童患者可达56%。与6-巯基嘌呤、环磷酰胺氨甲喋呤卡氮芥合用，可增加疗效。也可用于慢性粒细胞白血病、头颈部肿瘤、恶性淋巴瘤。本品的抗病毒谱与碘苷相同，用于乙型疱疹病毒和中枢神经系统感染较碘苷更为有效。本品对单疱疹病毒有明显抑制作用，对牛痘病毒也有一定抑制作用。因对角膜有损，故用于单疱疹病毒角膜炎并不理想。

因此阿糖胞苷作为重要的抗白血病药物，应多加关注。