1药物设计的生命科学基础 1生物靶点

常见与酶有关的药物
酶 血管紧张素转化酶（ACE） HMG-CoA 还原酶 环氧化酶-2（COX2） 芳构化酶 二氢叶酸还原酶 二氢叶酸合成酶 -内酰胺酶 药物 卡托普利 洛伐他丁 阿斯匹林 氨鲁米特 甲氧苄啶 磺胺甲基异噁唑 舒巴坦 用途 降血压 降血脂 抗炎 乳腺癌 抗菌 抗菌 消炎
酶 碳酸酐酶 Na+|K+ ATP 酶 H+|K+ ATP 酶 甾醇-14-脱甲基酶 单胺氧化酶 黄嘌呤氧化酶 胸苷激酶、胸苷酸激酶 胸苷酸合成酶 延胡索酸合成酶
细胞内受体
• 细胞内受体通常有两个不同 的结构域， 一个是与 DNA结 合的结构域， 另一个是激 活基因转录的 N 端结构域。 此外有两个结合位点，一个 是与配体结合的位点，位于 C 末端，另一个是与抑制蛋 白结合的位点。在没有与配 体结合时，则由抑制蛋白抑 制了受体与 DNA 的结合，若 是有相应的配体，则释放出 抑制蛋白。
• 现已知道，肾上腺能受体有α 1、α 2、β l、β 2、 β 3亚型，多巴胺受体有Dl、D2、D3、D4、D5亚 型，阿片受体有μ 、δ 、κ 、ε、σ亚型等。
2. 以酶为靶点
• 酶（enzyme）是由活体细胞合成分泌，对其特异底物 具有高效催化作用的蛋白质。
酶的分类
根据酶在细胞的位置 1. 细胞表面酶/胞外酶：如羟甲戊二酰辅酶A还 原酶、血管紧张素转化酶、NO合成酶、乙酰 胆碱酯酶 2. 胞内酶：如DNA聚合酶、半胱天冬酶
离子通道的类型
离子通道示意图
离子通道（Ion Channel)的生物学特性
• 心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都 是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传 播 • 许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作 用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产 生和传导 • 出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管 系统疾病 • 成为药物尤其是心血管药物设计的靶标
常见与受体有关的药物
受体 M 型乙酰胆碱受体 M 型乙酰胆碱受体 肾上腺素能受体 肾上腺素能受体 肾上腺素能受体 肾上腺素能受体 肾上腺素能受体 肾上腺素能受体 血管紧张素受体 AT1 血管紧张素受体 AT1 药物 氯贝胆碱 异丙基阿托品 阿替洛尔 可乐定（氯压定） 普萘洛尔（心得安） 特拉唑嗪 沙丁胺醇（舒喘灵） 卡维地洛 氯沙坦 依普沙坦 激动或抑制 激动 拮抗 拮抗 激动 拮抗 拮抗 激动 拮抗 拮抗 拮抗 用途 胃肠道痉挛 支气管哮喘 心律失常 高血压 心律失常 高血压 支气管哮喘 高血压 高血压 高血压
药物 氢氯噻嗪 强心甙 奥美拉唑 咪康唑 托洛沙酮 别嘌醇 阿糖胞苷 5-氟尿嘧啶 阿苯哒唑
用途 利尿 心脏病 抗溃疡 抗真菌 抗抑郁 抗痛风 抗癌、抗病毒 抗癌 抗寄生虫
酶 RNA 聚和酶 血栓素合成酶 胆固醇合成酶 醛糖还原酶 乙酰胆碱酯酶 GABA 转氨酶 神经氨酸酶 蛋白酶 核糖基转酰胺酶
离子通道的特点
1. 具有离子选择性：离子通道对被转运离子的大小与电 荷都有高度选择性，而且转运速率高，其速率是已知 任何一种载体蛋白的最快速率的1000倍以上． 2. 离子通道是门控：离子通道的活性由通道开或关两种 构象所调节，并通过通道开关应答于适当的的信 号．多数情况下离子通道呈关闭状态，只有在膜电位 变化，化学信号或压力刺激后，才开启形成跨膜的离 子通道．
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酶的抑制
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ENZYME
ENZYME
Binding
Reaction
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BLOCKED
ENZYME
• 由于酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂，因此， 酶构成了一类重要的药物作用靶点。 • 酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度 而发挥其药理作用。理想的酶抑制剂药物，应该对靶酶有高 度亲和力和特异性。 • 近年来，基于细胞代谢理论的指导，合理设计的酶抑制剂类 药物发展较快，目前世界上销售量最大的20个药物中有近一 半为酶抑制剂类药物。
药物 利福霉素 利多来尔 美格鲁特 依帕司他 溴新斯的明 丙戊酸钠 扎那米韦 Ampremavir 6-巯基嘌呤
用途 抗结核 抗凝血 降血脂 糖尿病 重症肌无力 抗癫痫 流感 爱滋病 抗癌
3. 以离子通道(Ion Channel)为靶点
• 是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性 孔道，以转运带电离子 • 通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体 • 通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离 子的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门 控作用），以实现其产生和传导电信号的生理 功能。
发现药物新靶点是产生“重磅炸弹”式创新药物的源头
化合物 药物靶点
先导物
候选物
创新药物体系 新药
I 期试验 II 期试验 III 期试验
化合物筛选
药物靶点: 药物作用的靶分子
1. 以受体为靶点
• 受体（receptor）是一种能够识别和选择性结合某 种配体（ligand）（信号分子）的大分子物质，多 为糖蛋白。一般至少包括两个功能区域，与配体结 合的区域和产生效应的区域。当受体与配体结合后， 构象改变而产生活性，启动一系列过程，最终表现 为生物学效应。
第一章 药物设计的生命科学基础
第一节 药物作用的生物靶点
• 根据药物在分子水平上的作用方式，可把药物分成两种类型， 即非特异性结构药物（Structurally Nonspecific Drug）和 特异性结构药物（Structurally Specific Drug）。
– 非特异性结构药物的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要 受药物的理化性质的影响。如全身麻醉药（气体、低分子量的卤 烃、醇、醚、烯烃等），其作用主要受药物的脂水（气）分配系 数的影响。 – 特异性结构药物发挥药效的本质是药物小分子与受体生物大分子 的有效结合，这包括二者在立体空间上互补；在电荷分布上相匹 配，通过各种键力的作用使二者相互结合，进而引起受体生物大 分子构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物 化学反应。
受体的主要特征
• • • • •
受体与配体结合的特异性 高度的亲和力 配体与受体结合的饱和性 靶组织特异性 结合可逆性
以受体为靶点
• 药物与受体结合才能产生药效。理想的药物必须具有高度的 选择性和特异性。
– 选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效。 – 特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用， 此即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结 合。
– 例如，治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂洛沙坦、依普沙坦， 中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺，a-受体激动 剂阿芬他尼等。
• 近年来，受体的亚型及新受体不断被发现和克隆表 达，有关它们的生化、生理、药理性质也相继被阐 明，为新药的设计和研究提供了更准确的靶点和理 论基础和降低药物毒副作用作出了很大的贡献。
• 这方面的研究近年来进展较快。如：
– 作用于Na+通道的药物有奎尼丁、美西律、普罗帕酮等。 – 作用于Ca2+通道的药物有二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂 卓类等，如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平 – 作用于K+通道的药物主要为K+-ATP酶的激活剂和拮抗剂， 如治疗II型糖尿病的甲苯磺丁脲、格列本脲为K+通道的拮 抗剂；而尼可地尔和吡那地尔为K+通道的激活剂，主要用 于高血压、心绞痛的治疗。 III类抗心律失常药物多为K+ 通道拮抗剂，主要药物有胺碘酮、索他洛尔等。
细胞表面受体
Messenger
Messenger
Cell Membrane
Receptor
Cell Membrane
Receptor
Cell
Cell
Cell Membrane
Receptor Messenger
Cell
三种类型的细胞表面受体
受体的功能
1. 识别特异的信号物质--配体，识别的表现在 于两者结合。 2. 把识别和接受的信号准确无误的放大并传递 到细胞内部，启动一系列胞内生化反应，最 后导致特定的细胞反应。使得胞间信号转换 为胞内信号。
受体 降钙素受体 多巴胺受体 D2 促性腺激素释放因子受体 组胺受体 H1 组胺受体 H2 5-羟色胺受体 5-HT3 5-羟色胺受体 5-HT4 5-羟色胺受体 5-HT1B 5-羟色胺受体 5-HT2A/2C 白三烯受体
药物 降钙素 氟哌啶醇 戈那瑞林 茶苯海明 雷尼替丁 利坦色林 莫沙必利 曲唑酮 氯氮平 普仑司特
激动或抑制 激动 拮抗 拮抗 拮抗 拮抗 拮抗 激动 激动 拮抗
用途 骨质疏松 精神病 肿瘤 晕动症 胃肠道溃疡 止吐药 胃肠运动障碍 抑郁症 精神病 过敏、哮喘
受体 阿片受体 阿片受体 阿片受体 催产素受体 前列腺素受体 抑生长素受体 胰岛素受体 雌激素受体 雌激素受体 雌激素受体 孕激素受体
酶的分类
根据酶催化反应的类型 1. 氧化还原酶：如单胺氧化酶、细胞色素酶 2. 水解酶：如淀粉酶、蛋白酶 3. 转移酶：如法尼基转移酶、磷酸化酶 4. 异构酶：如前列腺素异构酶 5. 裂解酶：如碳酸酐酶、醛缩酶 6. 合成酶：如谷氨酰胺合成酶、谷胱甘肽合成酶
酶的活性中心
SUBSTRATE active site ENZYME
生物靶点的定义和种类
• 能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大 分子现通称为药物作用的生物靶点。 • 这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道和 核酸，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。
已知治Biblioteka Baidu性药物靶点的分类
未知 17% 核酸 3% 离子通道 6% 受体 52%
酶 22%
Nature Biotechnology, 2001
离子通道的类型
按通道激活方式：
1. 电压门控离子通道（voltage gated channel，VGC） 2. 化学门控离子通道（ligand gated channel，LGC） 3. 机械门控离子通道（mechanically-gated channel）
按对离子选择性：
1. 2. 3. 4. 钙通道 钾通道 钠通道 氯通道
糖皮质激素受体激活
• （a） 类固醇激素通过扩散穿 过细胞质膜； • （b）激素分子与胞质溶胶中 的受体结合； • （c）抑制蛋白与受体脱离，露 出与DNA结合和激活基因转录 的位点； • （d）被激活的复合物进入细 胞核； • （e）与DNA增强子区结合； • （f）促进受激素调节的基因转 录。
药物 丁丙诺啡 阿芬他尼 吗啡 催产素 米索前列醇 奥曲肽 胰岛素 雌二醇 他莫昔芬 雷洛昔芬 米非司酮
激动或抑制 激动 激动 激动 激动 激动 激动 激动 激动 拮抗 拮抗 拮抗
用途 中枢镇痛 中枢镇痛 中枢镇痛 分娩 胃肠道溃疡 肿瘤 降血糖 性激素 肿瘤 骨质疏松 抗早孕
• 现已有几百种作用于受体的新药问世，其中绝大多数是GPC R的激动剂或拮抗剂。
• 近年来，酶抑制剂研究比较活跃的领域有：
– 降压药的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，肾素抑制剂， 调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂 – 非甾体抗炎药物中的环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，抗肿瘤药 物中的芳构化酶抑制剂 – 抗前列腺增生治疗药中的5α-还原酶抑制剂等 – 一氧化氮(NO)作为生物体内的重要信使分子和效应分子，在 心血管、神经和免疫系统方面具有重要的生理功能。但过量 产生或释放时能介导多种疾病的发生和发展。一氧化氮合成 酶(NOS)抑制剂可阻止NO过量生成。NO以及有关的NOS抑制 剂的研究已成为近年来生物医学和药学研究的前沿领域之一。
受体的分类
1.
2.
细胞表面受体（surface receptor）:主要是同大的信号分子 或小的亲水性的信号分子作用 ① 离子通道偶联受体（ion-channel linked receptor）：如 烟碱样乙酰胆碱受体 ② G-蛋白偶联受体（G-protein linked receptor）：如M-乙 酰胆碱受体、肾上腺素受体 ③ 酶联受体（enzyme-linked receptor）：包括缺少细胞内 催化活性的酶联受体和具有细胞内催化活性的酶联受体 细胞内受体（intracellular receptor）：主要是同脂溶性的小 信号分子作用 ① 细胞浆受体：如肾上腺皮质激素受体、性激素受体 ② 细胞核受体：如甲状腺素受体