第二章 有机合成中的基本知识与技巧01

O H O 2 H3C C C C CH3 NaOH
CH3NO2 O
CH2NO2
+
N N H
电子受体：
δ R X X＝Cl ，Br， OTs等 ＝ ， 等 O R C R'（H） （ ） δ O R C X（Cl，RCOO, RO等） （ ， 等 δ O δ O C O R C N δ δ
CN C C R' RX + R'2CuLi
Pb(OAc)4 C6H5OCH2CHO + HCHO C6H6
RCHO + HCOOH +
CR2 O
C6H5OCH2CHOH CH2OH
3、 成环反应 、 （1）三、四元环
ClCH2 C H2 H2 C COOCH3 CH2N2 R C C R' H H R R' OH COOCH3
Br(CH2)3Br + CH2（COOEt）2 ）
一．合成合适的碳骨架 二．官能团的保护与去保护 三． 在分子特定位置上引入所需官能团 四． 立体化学控制
五．Corey 有机合成路线设计的五大策略
六．几类重要化合物的拆分
一、合成合适的碳骨架
碳链增长（碳环扩大） 最主要（ 大分子） 碳链增长（碳环扩大） — 最主要（由小分子 大分子） 碳链缩短（碳环缩小） 有时也用到（ 碳链缩短（碳环缩小） — 有时也用到（如大的化合物天 然或合成易得） 然或合成易得） 成 环 — 对环状化合物是关键 （重 排）
1、 碳链的增长 (从机理上分三类 、 从机理上分三类) 从机理上分三类
自由基反应： 自由基反应： 太活泼，难于定向控制 — 合成应用少 太活泼， 电子给体 （亲核） 亲核）
离 子 反 应 ： 电子受体 （亲电） 亲电）
环加成的重要方法。 协 同 反 应 ： 环加成的重要方法。
形成新的C 键的反应： 形成新的 — C键的反应： 键的反应 （1） 亲核取代 ）
R RCH2CH C CHO 羟醛缩合 酯缩合 OH R' R C CHCOOEt H
2RCH2COOR'
NaOEt
R' R C H（R''） + BrZn CHCOOC2H5 （ ） Reformatsky 反应 RCHO + CH2（COOH）2 ） 胺
O
RCH C（COOH）2 （ ）
Knoevenagel 反应
R C N O
H
OH R C OR' R'' O R C R''
R'' CH2CH2OH CN + O R C R'（ ） （H） OH R C CN R'（H） （ ） O （ ） R C R'（H） OH R C C CR'' R'（ ） （H）
R''C C
+
OH 2RCH2CHO
OH H2 H R C C C CHO H R O H2 H R C C C COOEt R
OEt 水解
COOEt COOEt
COOH
酸化，－CO2
（2）五、六元环
CO2Et COOEt COOEt EtO O Dieckmann 反应
CH3
CH3 H2/Ni 压力
苯环还原法： 苯环还原法：
Diels-Alder反应 （[2+4]反应） 反应 反应） 反应
+ CHO CHO
（3）重排反应 （3.1）扩环反应 3.1）
RCOOAg + Br2 O RCNH2 Br, OH
RBr + AgBr + CO2
Hunsdiecker 反应
RNH2 + CO2
Hoffmann 降解
Curtius反应 反应
RCOCl NH2OH RCONHOH ∆ R O N RNCO H2O RNH2
Schmidt反应 反应
H2SO4 RCOOH + N3H RCON3 ∆ R O N RNCO H2O RNH2
O O O H O NaOEt H 2 H3C C C C OEt H3C C C C OEt 或NaOH
为了保证烯醇盐有足够的浓度，必须根据α 为了保证烯醇盐有足够的浓度，必须根据α-H 根据 活性大小，选择合适的碱。 活性大小，选择合适的碱。
CH2(CN )2 NaOH CH(CN )2 K2CO3 O O H H3C C C C CH3
R O Me3Si CH3 CH3I H2O
+
ROSiMe3
ROH
+
Me3SiOH
I
2、形成叔丁基醚 RO(CH3)3 、
醇与异丁烯在Lewis酸催化下制备。 醇与异丁烯在Lewis酸催化下制备。叔丁基为一巨大的取 Lewis 代基，脱去时需用酸处理。 代基，脱去时需用酸处理。 需用酸处理
ROH + BF3 Et2O Cat 2 N HCl,MeOH, RO
O
RMgX (RLi, R2CuLi)
OH R R OH
O CN
CN HO
O
RMgX
吸电子基的 吸电子基的α-H在碱存在下变成烯醇盐 电子给体）。 （电子给体）。
O O LDA,THF H2C C CH3 H3C C CH3 O O LDA,THF H2C C OEt2 H3C C OEt2 NaOEt CH2(COOEt )2 CH(COOEt )2 O H2C C CH3 O H2C C OET2
Me3Si I ,CHCl3
ROCH3
3）醇类也可与重氮甲烷CH2N2，在Lewis酸（BF3·Et2O）催 ）醇类也可与重氮甲烷 酸 ） 化下形成甲醚. 化下形成甲醚
脱去甲基保护基，利用硬软酸碱原理， 脱去甲基保护基，利用硬软酸碱原理，通常使 硬软酸碱原理 Lewis酸 SiI， 氧原子（ 用Lewis酸，如BBr3及Me3SiI，使氧原子（较硬的共 轭碱） 硼或硅原子结合（较硬的共轭酸），而以 轭碱）与硼或硅原子结合（较硬的共轭酸），而以 原子结合 ）， 溴离子或碘离子（较软的共轭碱） 甲基（ 溴离子或碘离子（较软的共轭碱）将甲基（较软的 共轭酸）除去。 共轭酸）除去。
RCN R C C R' R R' RCH（CO2Et）2 （ ） RHC C CH2R' H PhCH2R'
CH（CO2Et）2 （ ） RHC C CH2Br + R'MgX H PhCH2Br + R'MgX
（2）碳负离子对羰基的亲核加成 ）
O R C R'（ ） （ H） O R C Cl R‘’MgX O R C OR' H O R C R'' H OH R C R'（ ） H） （ R''
ROCPh3
三苯甲基是一巨大基团，脱去时用加氢反应， 三苯甲基是一巨大基团，脱去时用加氢反应，或 锂金属处理。因为有位阻的醇进行三苯甲基化比一级 锂金属处理。因为有位阻的醇进行三苯甲基化比一级 有位阻的醇进行三苯甲基化比 醇慢得多，所以能够选择性地保护一级醇。 慢得多，所以能够选择性地保护一级醇。 选择性地保护一级醇
（一）羟基的保护
的方法一般是制成醚类 保护醇类 ROH 的方法一般是制成醚类 (ROR′， ， 对氧化剂或还原剂都有相当的稳定性）硅氧醚类（ 对氧化剂或还原剂都有相当的稳定性）硅氧醚类（
RSiOR′）或酯类 (ROCOR′)。 ） 。
1、形成甲醚类 ROCH3 、
NaOH,Me2SO4 ROH
合成方法： 合成方法： 1）用碱脱去醇ROH质子，与＋CH3作用（NaH / Me2SO4）； ）用碱脱去醇 质子， 作用（ 质子 2）生成银盐 RO-Ag+ 后与碘甲烷反应（ Ag2O / MeI），但 ） 后与碘甲烷反应（ ），但 ）， 对三级醇不宜使用这一方法； 对三级醇不宜使用这一方法；
电子给体（亲核试剂）：碳负离子或潜在的碳负离子， 电子给体（亲核试剂）：碳负离子或潜在的碳负离子，都 ）：碳负离子或潜在的碳负离子 是金属化合物（由卤代烃，端炔制备）。 是金属化合物（由卤代烃，端炔制备）。 格氏试剂（RMgBr） 常使用活泼R’X，如苄基型、烯丙型 格氏试剂（RMgBr） 常使用活泼 ，如苄基型、 RLi） 烷基锂 （RLi） 烷基铜锂（ CuLi）可以使用乙烯型R’X，反应中构型保持 烷基铜锂（R2CuLi）可以使用乙烯型 ， RC三 +MgX（+Na） 金属炔化物 RC三C- +MgX（+Na）
Lossen反应 反应
RCOCl NH2OH RCONHOH
COOH
∆ R
O N RNCO
H2O
RNH2
NH2OH. HCl, PPA 82%
NH2
此反应的优点在于避开了叠氮化合物的危险性， 此反应的优点在于避开了叠氮化合物的危险性，一般适合 于芳胺的制备。 于芳胺的制备。
O
（2）卤仿反应 （3）烯烃氧化 （4）酮的过氧化
Pinacol 重排
OHOH H
O
类Pinacol 重排
HO CH2NH2 H O CH2 N2
O
HNO2
NOH
Beckmann重排 重排
H
H N
O
迁移基团与-OH处于反式。 迁移基团与-OH处于反式。 处于反式
O (C2H5)2 + CH3CH2N2
O CH3
（3.2） ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ环缩小 ）
Favorski 重 排
（3）芳环上的亲电取代 ）
+ RX AlCl3 R
H3C + H3C OH + CH3 C CH3 H O + R C Cl CH2
H
C（ 3）3 （CH
CH3 H CH CH3
O AlCl3 R CH2Cl
+ HCHO + HCl
ZnCl2
2、 碳链的缩短 、
（1）脱羧
CH2（COOHC2H5）2 NaOEt RX RCH（COOHC2H5）2 （ H3O －CO2 RCH2COOH
第二章 有机合成中的基本知识与技巧
学习要求： 学习要求： 1、理解并掌握合成合适的碳骨架(碳链的增长、 理解并掌握合成合适的碳骨架(碳链的增长、 缩短与成环反应) 缩短与成环反应)。 2、理解并掌握官能团的保护与去保护。 理解并掌握官能团的保护与去保护。 3、理解并掌握官能团的引入与消除、官能团的转 理解并掌握官能团的引入与消除、 化及导向基团的运用。 化及导向基团的运用。 4．理解在有机化学中如何控制立体化学（重排、 理解在有机化学中如何控制立体化学（重排、 取代、加成、消除和手性合成）。 取代、加成、消除和手性合成）。 有机合成路线设计的五大策略。 5、了解Corey 有机合成路线设计的五大策略。 了解 6、掌握几类重要化合物的拆分。 掌握几类重要化合物的拆分。
O Cl * NaOCH3 CH3OH CO2CH3 * + CO2Me *
Stevens 重排
B N X 63% N
二、官能团的保护与去保护 总的说来，保护基团应满足下列三点要求： 总的说来，保护基团应满足下列三点要求： 它容易引入所要保护的分子（条件温和） 1. 它容易引入所要保护的分子（条件温和）; 2. 它与被保护基形成的结构能够经受住所要发 生的反应的条件; 生的反应的条件; 3. 它可以在不损及分子其余部分的条件下除去 条件温和） （条件温和）; 在一些例子中，最后一条可以放宽， 在一些例子中，最后一条可以放宽，允许保 护基被直接转变为另一种官能团。 护基被直接转变为另一种官能团。
3、形成苄醚 ROCH2Ph 、
醇在强碱下与苄溴反应制得苄醚；通常以加氢反应或 在强碱下与苄溴反应制得苄醚；通常以加氢反应或 苄溴反应制得苄醚 加氢反应 锂金属还原，使苄基脱除得到原来的醇。 锂金属还原，使苄基脱除得到原来的醇。 得到原来的醇
CH2Br
R OH
NaOH
R OCH2
苄基醚
H3+O
R OH +
O PhCHO + RCH2C O 2
RCH2CO2 Perkin反应 反
R PhCH C COOH O
O
O O + H2C C CCH3 H
NaOEt
O
Michael 加成 R'2C O + Ph3P CHR Wittig 反应 R'2C CHR
Robinson关环 关
叶立德种类及Wittig 反应 叶立德种类及
CH2OH
H2 Pd
R OH +
CH3
4、形成三苯基甲醚 ROCPh3 、 三苯基氯甲烷在吡啶中与醇类作用制备三苯基 三苯基氯甲烷在吡啶中与醇类作用制备三苯基 二甲胺基吡啶（ 甲醚 ，而以 4-二甲胺基吡啶（DMAP）为催化剂。 二甲胺基吡啶 ）为催化剂。
ROH
Ph3CCl,Pyr,DMAP ZnBr2, or H2/Pd
R C CH3 RCH CHR' O R C R'
NaOH,I2
RCOO + CH3I RCHO + R'CHO RCOOH + R'COOH O R C OH
O3/Zn+H2O
KMnO4 ,H O RCOOOH R C OR' Baeyer-villiger
（5）邻二醇的过氧化
R CR2 OHOH 2H5IO6 H2O