早期乳腺癌辅助化疗

化疗方案受HER2状态的影响：OS 状态的影响： 化疗方案受 状态的影响
HER2+ 100 80 生存概率 (%) 60 40 20 0 0 生存概率 (%) CMF (n=88) CEF (n=75) 80 60 40 20 0 0 HER2100 CMF (n=228) CEF (n=237)
早期乳腺癌中辅助化疗地位明确 [N+]
年龄<50岁，淋巴结阳性
60 5年绝对获益：14.6% Log-rank 2p<0.00001 对照组 55.2％ 40 复发率 (%) 复发率 (%) 化疗组 40.6％ 40 化疗组 36.7％ 20
年龄50-69岁，淋巴结阳性
60 5年绝对获益：5.9% Log-rank 2p<0.00001
1 2 3 4
CEF vs. CMF CALGB 9344
HER2CALGB 9344
BCIRG 001
TACT
ER+/HER 2ER+/Ki67低 Luminal A
PACS 001
BCIRG 001
=N+ & ER+(±PR+) & HER 2- or ±
2005年起，相关研究陆续在权威期刊 年起， 年起 上发表， 上发表，对辅助化疗产生了重大影响
2
1. Jones SE, et al. J Clin Oncol 2006. 2. Lori J, et al. J Clin Oncol 2008.
对于淋巴结阴性患者 如果选择含紫杉类的化疗方案增加死亡风险
淋巴结阴性患者中， 淋巴结阴性患者中，ACT两两联合的 两两联合的 三国演义” － “三国演义”[3]－血液系统毒性分析
早期乳腺癌辅助化疗的若干问题
乳癌辅助化疗和生存获益
--40年回顾 年回顾
CT + TT (trastuzumab) 紫杉类
2006 6% improvement
蒽环类 CMF No CT
2000 5.1% improvement
1980 4.3% improvement
1970 4.2% improvement
时间 (年)
HER2+与辅助化疗的 呈负相关 与辅助化疗的OS呈负相关 与辅助化疗的
[辅助化疗=CEF/CMF] 100 80 生存概率 (%) 60 40 20 0 0 HER2无扩增 (n=464) HER2有扩增 (n=163)
HER2+ vs. HER2HR=1.62 95%CI=1.24-2.11 P<0.001 2 4 6 8 10
60 50 40
患者 (%)
54
E2197
38 26 22 AT AC
30 20
10 10
8
P<0.05
0
3级中性粒细胞 减少性发热与感染
P<0.05
3/4级中性粒细胞减少
P<0.05
3/4级白细胞减少
对于淋巴结阴性患者 如果选择含紫杉类的化疗方案增加严重血液系统毒性
Lori J, et al. J Clin Oncol 2008.
Pritchard KI, et al. NEJM 2006.
淋巴结阳性 (N=3121) C A
60 5年绝对获益：5.3% Log-rank 2p<0.00001
40 复发率 (%) 复发率 (%) 对照组 27.4％
40
20 化疗组 17.5％ 0
20
对照组 19.6％
化疗组 14.3％ 0 0 1 2 3 4 5
Байду номын сангаас
0
1
2
3
4
5
时间 (年)
EBCTCG. Lancet 2005.
时间 (年)
E21972
全组 (AT 1441/ AC 1441) N- (n=1893) N+ (n=989) 0.0
HR=1.02 95%CI=0.86-1.22 HR=1.06 95%CI=0.84-1.32 HR=0.97 95%CI=0.75-1.27 AT更好 1.0 1.5
1. Jones SE, et al. J Clin Oncol 2006. 2. Lori J, et al. J Clin Oncol 2008.
CEF vs. CMF HR=0.65 95%CI=0.42-1.02 P=0.06 2 4 6 时间 (年) 8 10
CEF vs. CMF HR=1.06 95%CI=0.83-1.04 P=0.68 2 4 6 时间 (年) 8 10
Pritchard KI, et al. NEJM 2006.
A 60 D1+C 600 D1 Q3W×4 (n=510)
R
T 75 D1+C 600 D1 Q3W×4 (n=506) E21972 (N=2882)
DFS
N- (%) 9735 AC TC 2197 49 47 66 65
A 60 D1+T 60 D1 Q3W×4 (n=1441)
R
A 75 D1+C 600 D1 Q3W×4 (n=1441)
CEF vs. CMF HR=0.52 95%CI=0.34-0.80 P=0.003 2 4 6 时间 (年) 8 10
CEF vs. CMF HR=0.91 95%CI=0.71-1.18 P=0.49 2 4 6 时间 (年) 8 10
未经调整的交互检验 HR=1.79 (1.08-2.96); P=0.02 经过调整的交互检验 HR=1.96 (1.15-3.36); P=0.01
Luminal A亚型患者的发展历程 亚型患者的发展历程
前提条件：淋巴结阳性 (N+)
1 2 3 4
CEF vs. CMF CALGB 9344
HER2CALGB 9344
BCIRG 001
TACT
ER+/HER 2ER+/Ki67低 Luminal A
PACS 001
BCIRG 001
=N+ & ER+(±PR+) & HER 2- or ±
Chemotherapy continues to improve outcomes in ESBC and plays a leading role in treatment
近年来美英35－ 岁乳腺癌死亡率 近年来美英 －69岁乳腺癌死亡率 的持续降低与辅助治疗的普及相关
70 60 年死亡率 (十万分之) 50 40 30 20 10 0 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 辅助化疗 辅助内分泌治疗 筛查 英国 美国
蒽环类是淋巴结阴性乳癌辅助化疗的核心方案
有高危复发因素的腋淋巴结阴性患者 – CMF×6 – AC×4 – EC×4 – TC×4 “三阴性”的腋淋巴结阴性患者 – CAF×6 – CEF×6 – AC×4 T×4
如何选择？
US Oncology 97351 (N=1016)
US Oncology 9735与E2197 与 两项研究带来的启示
US Oncology 97351 TC AC 0 AT 4 1. 内脏动脉缺血 1. 心脏疾病 2. 中性粒细胞 下降和败血症 － 2. 3/4级中性粒细胞感染性发 级中性粒细胞感染性发 热 3. 心博骤停 4. 急性呼吸窘迫综合征 1. 心肌梗死 2. 急性髓样 白血病 E21972 AC 2
死 亡 死 因 分 析
EBCTCG. Lancet 2005. Peto, et al. Lancet 2009. Berry, et al. NEJM 2005.
早期乳腺癌中辅助化疗地位明确 [N-]
年龄<50岁，淋巴结阴性
60 5年绝对获益：9.9% Log-rank 2p<0.00001
年龄50-69岁，淋巴结阴性
p=ns
DFS HR=
TC AT
=0.77
p=ns
1. Jones SE, et al. J Clin Oncol 2006. 2. Lori J, et al. J Clin Oncol 2008.
淋巴结阴性患者中， 淋巴结阴性患者中，ACT两两联合的 两两联合的 三国演义” － “三国演义”[2]－死亡事件分析
时间 (年)
化疗方案受HER2状态的影响：RFS 状态的影响： 化疗方案受 状态的影响
HER2+ 100 80 60 40 20 0 0 CMF (n=88) CEF (n=75) 无复发生存概率 (%) 无复发生存概率 (%) 80 60 40 20 0 0 HER2100 CMF (n=228) CEF (n=237)
低危
中危
如HER2-，则“三阴性”
Luminal A?
淋巴结阳性(1-3个淋巴结侵犯)，并且ER+±PR+，并且HER2高危 淋巴结阳性(1-3个淋巴结侵犯)，并且ER-±PR-或HER2+ 淋巴结阳性(≥4个淋巴结侵犯)
主要内容 辅助化疗的治疗策略 1. 淋巴结阴性患者 2. Luminal A亚型患者 3. 高危患者
NCCN指南不推荐对于淋巴结阴性 指南不推荐对于淋巴结阴性 患者选用含紫杉类的化疗方案
NCCN 2009中文版.
主要内容
辅助化疗的治疗策略 1. 淋巴结阴性患者 2. Luminal A亚型患者 3. 高危患者
Luminal A亚型患者的发展历程 亚型患者的发展历程
前提条件：淋巴结阳性 (N+)
主要内容 辅助化疗的治疗策略 1. 淋巴结阴性患者 2. Luminal A亚型患者 3. 高危患者
NCCN指南对于淋巴结阴性 指南对于淋巴结阴性 指南对于 辅助治疗的推荐
肿瘤很小(最大直径≤0.5cm)、ER+且无淋巴结转移：他莫昔芬 肿瘤直径0.6-1.0cm且无淋巴结转移的浸润性导管或小叶癌患者可被分 为低复发风险组和伴有预后不良因素且需要辅助治疗组 – 预后不良因素包括：乳房内脉管癌栓、细胞核分级高、组织学分级 高、HER2+或ER-(2B类) 对风险相对较低的患者给予内分泌治疗和化疗时必须权衡利弊 有淋巴结转移或肿瘤直径>1cm的患者适于接受全身辅助化疗(1类) 对于淋巴结阴性： – HR阴性、肿瘤直径>1cm的患者，推荐化疗(1类) – HR阳性、肿瘤直径>1cm的患者，推荐内分泌治疗联合化疗(1类)
对照组 42.6％
20
0
0
1
2
3
4
5
0
0
1
2
3
4
5
时间 (年)
EBCTCG. Lancet 2005.
时间 (年)
St Gallen专家共识 专家共识 推荐的乳腺癌风险级别
淋巴结阴性，并满足以下所有特征 pT≤2cm 1级 不存在广泛性PVI ER+±PR+ HER2年龄≥35岁 淋巴结阴性，并至少满足以下一项特征： pT>2cm 2-3级 存在广泛性PVI ER-±PRHER2+ 年龄<35岁
未经调整的交互检验 HR=1.66 (0.97-2.85); P=0.07 经过调整的交互检验 HR=1.04 (1.14-3.65); P=0.02
CEF vs. CMF与HER2状态：小结 状态： 与 状态
HER2+与CEF/CMF辅助化疗的疗效呈负相关性 – 复发风险显著增加31% – 死亡风险显著增加62% 在HER2+患者中，CEF的疗效优于CMF – 复发风险显著降低48% – 死亡风险降低35%，有临界性统计学差异 在HER2-患者中，CEF与CMF的复发率与生存率相似
淋巴结阴性乳癌， 淋巴结阴性乳癌，含蒽环类与泰索帝的二药联 合方案疗效相等－ 合方案疗效相等－DFS分析 分析
C AC TC 对于淋巴结阴性患者 如果选择含紫杉类的化疗方案并不能显著改善DFS AT T A
US Oncology 97351 DFS HR= TC AC =0.73
p=ns
E21972 DFS HR= AC AT =1.06
化疗剂量单位均为mg/m2
DFS
AT AC
US Oncology 97351
全组 (TC 506/AC 510) N- (TC 239/AC 248) N+ (TC 267/AC 262) 0.0
US Oncology 9735与E2197 与 两项研究结果－ 两项研究结果－淋巴结阴性亚组无差异
HR HR=0.67; 95%CI=0.50-0.94 HR=0.73; 95%CI=0.42-1.27 HR=0.67; 95%CI=0.45-0.98 0.5 TC更好 1.0 1.2 1.4
HER2+与辅助化疗的 与辅助化疗的RFS呈负相关 与辅助化疗的 呈负相关
[辅助化疗=CEF/CMF] 100 80 60 40 20 0 0 HER2无扩增 (n=464) HER2有扩增 (n=163) 无复发生存概率 (%)
HER2+ vs. HER2HR=1.31 95%CI=1.03-1.67 P=0.03 2 4 6 8 10