GMP-第7章 确认与验证
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如何确认工艺规程和操作规程？ – 药品GMP(2010年修订)第一百四十九条规定： “应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规 程。”
– WHO的GMP 指出：“应根据验证实施的结果
制订生产工艺和规程。”
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新旧规范对验证要求的对比
内容 1998版GMP对验证的要求 2010版GMP对验证的要求
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GMP对验证总计划等文件的要求是什么？ – 药品GMP(2010年修订)第一百四十六条规定： “验证总计划或其他相关文件中应当作出规定
，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工
艺、操作规程和检验法等能够保持持续稳定。
”
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GMP对确认或验证方案是如何规定的？ – 药品GMP(2010年修订)第一百四十七条规定： “应当根据确认或验证的对象制定确认或验证 方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当 明确职责。” – WHO的GMP指出：“应明确规定实施验证的 职责。验证是GMP的一个重要部分，应按预先 制订并经批准的方案进行。”
对影响产品质量的主要因素发生变更时的验证的 规定是什么？ – 药品GMP(2010年修订)第一百四十二条规定： “当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与 药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环 境(或厂房)、生产工艺、检验方法等发生变更 时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经 药品监督管理部门批准。” – 验证是一个涉及药品生产全过程、涉及GMP 各要素的系统工程。当影响产品质量的主要因 素发生改变时，必须经过验证来确保这些要素 得到有效控制，能够持续生产出符合预定用途 和注册要求的产品，这属于再验证范畴。
如何使企业的生产、操作和检验正常进行，并保持 持续的验证状态？ – 药品GMP(2010年修订)第一百三十九条规定：“ 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确 认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和 检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的 验证状态。” – 未经验证的GMP实施带有盲目性，缺乏依据，是 不可靠的。实质上，本条内容明确了确认的范围( 厂房、设施、设备和检验仪器)，也明确了验证的 范围(生产工艺、操作规程和检验方法)。
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– 确认／验证报告(qualification／validation report) 是一份由确认／验证实施记录所组成的文件。一份 确认／验证报告内容包括：确认／验证方案所依据 的参考资料、校正和确认／验证所得到的原始数据 、小结和结论、再确认／验证方案、该生产过程的 正式批准件等。供药品监督管理部门检查的确认／ 验证报告可以是缩写本或者原件。 – 每一生产工序的工艺验证报告包括以下内容。 (1) 该工序验证目的； (2) 工艺过程和操作规程； (3) 使用的设备； (4) 质量标准，取样方法和检查操作规程； (5) 该工序工艺验证报告，包括所用试验仪器校正 记录，试验原始数据及整理分析，验证小结等。
厂房、设施、设备和检验仪器 确认或验证的范围和程度应当经过风险 评估来确定 当影响产品质量的主要因素，如原辅料 、与药品直接接触的包装材料、生产设 备、生产环境（或厂房）、生产工艺、 检验方法等发生变更时，应当进行确认 或验证。必要时，还应当经药品监督管 理部门批准 设计确认、安装确认、运行确认、性能 确认 企业应当制定验证总计划
附录：无菌药品 第四十七条 无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试 验。 应当根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度 、浓度和灭菌的适用性选择培养基。应当尽可能模拟 常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的 关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件 。 培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连 续进行3次合格试验。空气净化系统、设备、生产工 艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装 试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每 班次半年进行1次，每次至少一批。
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– 制药企业建立确认与验证的文件和记录，是一 件十分重要的工作，这些文件和记录，可以用 验证文件来概括，或者称为验证体系文件化。 – 验证要达到的预定目标，就是符合GMP要求， 符合设计标准，使特定的生产工艺能够持续稳 定地生产出符合既定质量标准和质量特性的产 品，或者说，使特定的生产工艺按照规定的工 艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要 求的产品。当然，更大一些的预定目标就是保 证人体用药的安全有效。
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GMP对企业确定需要进行的确认或验证工作及其 目标、范围是如何规定的？ – 药品GMP(2010年修订)第一百三十八条规定： “企业应当确定需要进行的确认或验证工作， 以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制 。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估 来确定。” – 在制药企业的质量体系中，GMP与质量风险管 理(QRM)是相辅相成的，GMP的确认或验证工 作的范围和程度应经过QRM(包括风险评估)来 确定；而实施QMS，又会促进符合GMP及其 5 他的质量要求。
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GMP对采用新的生产处方或生产工艺前的验证要求 是什么？ – 药品GMP(2010年修订)第一百四十一条规定：“采 用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生 产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备 条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册 要求的产品。” – 生产工艺验证是指证明生产工艺的可靠性和重现性 的验证。一般地对新建的制药车间而言，在完成厂 房、设备、设施的验证和质控计量部门的验证后， 对生产线所在的生产环境及设备的局部或整体功能 、质量控制方法及工艺条件的验证，以证实所设定 11 的工艺路线和控制参数能确保产品的质量。
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– 验证的分类 验证方式分类：首次验证、同步验证、回顾性 验证、再验证； 验证对象分类：厂房设施与设备的验证、产品 工艺验证、分析方法验证、清洁验证。
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GMP对验证总计划是如何规定的？
– 药品GMP(2010年修订)第一百四十五条规定：
“企业应当制定验证总计划，以文件形式说明
确认与验证工作的关键信息。”
验证范围 包括厂房、设施及设备 风险评估 无规定 再验证 当影响产品质量的主要因 素，如工艺、质量控制方 法、主要原辅料、主要生 产设备等发生改变时，以 及生产一定周期后，应进 行再验证。
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GMP对确认与验证的文件和记录是如何规定的？ – 药品GMP(2010年修订)第一百四十条规定：“应当 建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录 证明达到以下预定的目标： (一) 设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计 符合预定用途和本规范要求； (二) 安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造 和安装符合设计标准； (三) 运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行 符合设计标准； (四) 性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常 操作方法和工艺条件下能够持续符合标准； (五) 工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的 工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求 7 的产品。”
– WHO的GMP 指出：“相关的企业文件，如质 量手册或验证总计划，应有保持持续验证状态 的承诺。”
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– 验证总计划书(documentation 0f validation master plan)是解释GMP类型的文件并起到文件规范化的 作用。验证总计划(validation master plan)也称验 证规划，它是指导一个项目或某个新建厂进行验证 的纲领性文件。企业的最高管理层须用验证总计划 给企业质量定位。执行什么样的GMP规范，就有 什么样的水平。验证总计划一般包括：项目概述， 验证的范围，所遵循的法规标准，被验证的厂房设 施、系统、生产工艺，验证的组织机构，验证合格 的标准，验证文件管理要求，验证大体进度计划等 内容。 – 验证总计划书的目的有两个：一是向药品监督管理 部门提出的一种文件，以表达验证计划有关的企业 责任，以及如何履行责任；二是验证总计划是管理 和执行验证行为的指南。
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GMP对确认或验证的实施及完成后的工作是如何 规定的？ – 药品GMP(2010年修订)第一百四十八条规定： “确认或验证应当按照预先确定和批准的方案 实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应 当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的 结果和结论(包括评价和建议)应当有记录并存 档。” – WHO的GMP指出：“应撰写并保存书面报告 ，汇总所记录的结果和所得出的结论。”
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验证合格的标准就是验证过程中是否已经获得充 分的证据，以致设备、设施、物料及工艺等确实 能够始终如一地产生预计的结果。 药品生产企业应确定需要进行的确认或验证工作 ，应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案 ，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告 ，由验证工作负责人审核、批准。因此，制药企 业内部应建立验证组织，建立验证程序；对制药 企业外部来说，药品监督管理人员有确证企业是 否实施生产过程验证的职责，检查是否有验证程 序。
第七章 确认与验证
雷白时
1源自文库
药品GMP(2010年修订)第三百一十二条对“确 认”和“验证”定义如下：
– 确认：证明厂房、设施、设备能正确运行并 可达到预期结果的一系列活动。
– 验证：证明任何操作规程(或方法)、生产工 艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。 – 验证的概念是广义的，验证的词义扩展，包 括了确认。
GMP对再确认或再验证是如何规定的？ – 药品GMP(2010年修订)第一百四十四条规定： “确认和验证不是一次性的行为。首次确认或 验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行 再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程 应当定期再验证，确保其能够达到预期结果。 ” – WHO的GMP 指出：“不得视确认和验证为一 次性的工作，初次实施确认和验证后，应有持 续的计划，该计划应根据年度回顾制订。”
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验证是检验药品生产企业是否真正实施GMP的试 金石，也是一面镜子；未经验证的GMP实施带有 盲目性，缺乏依据，是不可靠的。验证是一个涉 及药品生产全过程、涉及GMP各要素的系统工程 ，是药品生产企业将GMP原则切实具体地运用到 生产过程中的重要科学手段和必由之路。 GVP(good validation practice，良好的验证管理 规范)就是对验证进行管理的规范，是GMP的组 成部分。例如，世界卫生组织(WHO)1996年颁发 的“GMP：生产过程验证指导原则”就是一部经 典的GVP。
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GMP对清洁验证是如何规定的？ – 药品GMP(2010年修订)第一百四十三条规定： “清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果 ，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当 综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消 毒剂、取样方法和位臵以及相应的取样回收率 、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵 敏度等因素。”
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– 大部分的药物剂型的生产设备在完成生产后，总会 残留若干原辅料，并有可能被微生物污染(特别是 非无菌药品)。若不及时对这些与药物直接接触的 设备清洗，则可能使微生物在适宜的温湿度之下以 残留物中的有机物为营养进行繁殖，并产生各种代 谢物。若这些残留物和微生物进入下批生产过程， 必然会对产品造成污染。 – 清洁验证(cleaning validation)就是通过科学的方法 采集足够的数据，以证明按规定方法清洁后的设备 ，能始终如一地达到预定的清洁标准。 – 设备的清洗必须按照清洁规程进行，因为清洁规程 是经过清洁验证而确认的。清洁验证的目的在于证 明通过设定的清洗程序进行清洁后可以达到清洁状 态，以有效防止污染和交叉污染。 14
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培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效 性。批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等 于产品的批量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染 ，应当遵循以下要求： （一）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。 （二）灌装数量在5000至10000支时： 1.有1支污染，需调查，可考虑重复试验； 2.有2支污染，需调查后，进行再验证。 （三）灌装数量超过10000支时： 1.有1支污染，需调查； 2.有2支污染，需调查后，进行再验证。 （四）发生任何微生物污染时，均应当进行调查。
如何确认工艺规程和操作规程？ – 药品GMP(2010年修订)第一百四十九条规定： “应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规 程。”
– WHO的GMP 指出：“应根据验证实施的结果
制订生产工艺和规程。”
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新旧规范对验证要求的对比
内容 1998版GMP对验证的要求 2010版GMP对验证的要求
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GMP对验证总计划等文件的要求是什么？ – 药品GMP(2010年修订)第一百四十六条规定： “验证总计划或其他相关文件中应当作出规定
，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工
艺、操作规程和检验法等能够保持持续稳定。
”
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GMP对确认或验证方案是如何规定的？ – 药品GMP(2010年修订)第一百四十七条规定： “应当根据确认或验证的对象制定确认或验证 方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当 明确职责。” – WHO的GMP指出：“应明确规定实施验证的 职责。验证是GMP的一个重要部分，应按预先 制订并经批准的方案进行。”
对影响产品质量的主要因素发生变更时的验证的 规定是什么？ – 药品GMP(2010年修订)第一百四十二条规定： “当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与 药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环 境(或厂房)、生产工艺、检验方法等发生变更 时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经 药品监督管理部门批准。” – 验证是一个涉及药品生产全过程、涉及GMP 各要素的系统工程。当影响产品质量的主要因 素发生改变时，必须经过验证来确保这些要素 得到有效控制，能够持续生产出符合预定用途 和注册要求的产品，这属于再验证范畴。
如何使企业的生产、操作和检验正常进行，并保持 持续的验证状态？ – 药品GMP(2010年修订)第一百三十九条规定：“ 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确 认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和 检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的 验证状态。” – 未经验证的GMP实施带有盲目性，缺乏依据，是 不可靠的。实质上，本条内容明确了确认的范围( 厂房、设施、设备和检验仪器)，也明确了验证的 范围(生产工艺、操作规程和检验方法)。
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– 确认／验证报告(qualification／validation report) 是一份由确认／验证实施记录所组成的文件。一份 确认／验证报告内容包括：确认／验证方案所依据 的参考资料、校正和确认／验证所得到的原始数据 、小结和结论、再确认／验证方案、该生产过程的 正式批准件等。供药品监督管理部门检查的确认／ 验证报告可以是缩写本或者原件。 – 每一生产工序的工艺验证报告包括以下内容。 (1) 该工序验证目的； (2) 工艺过程和操作规程； (3) 使用的设备； (4) 质量标准，取样方法和检查操作规程； (5) 该工序工艺验证报告，包括所用试验仪器校正 记录，试验原始数据及整理分析，验证小结等。
厂房、设施、设备和检验仪器 确认或验证的范围和程度应当经过风险 评估来确定 当影响产品质量的主要因素，如原辅料 、与药品直接接触的包装材料、生产设 备、生产环境（或厂房）、生产工艺、 检验方法等发生变更时，应当进行确认 或验证。必要时，还应当经药品监督管 理部门批准 设计确认、安装确认、运行确认、性能 确认 企业应当制定验证总计划
附录：无菌药品 第四十七条 无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试 验。 应当根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度 、浓度和灭菌的适用性选择培养基。应当尽可能模拟 常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的 关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件 。 培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连 续进行3次合格试验。空气净化系统、设备、生产工 艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装 试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每 班次半年进行1次，每次至少一批。
9
– 制药企业建立确认与验证的文件和记录，是一 件十分重要的工作，这些文件和记录，可以用 验证文件来概括，或者称为验证体系文件化。 – 验证要达到的预定目标，就是符合GMP要求， 符合设计标准，使特定的生产工艺能够持续稳 定地生产出符合既定质量标准和质量特性的产 品，或者说，使特定的生产工艺按照规定的工 艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要 求的产品。当然，更大一些的预定目标就是保 证人体用药的安全有效。
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GMP对企业确定需要进行的确认或验证工作及其 目标、范围是如何规定的？ – 药品GMP(2010年修订)第一百三十八条规定： “企业应当确定需要进行的确认或验证工作， 以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制 。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估 来确定。” – 在制药企业的质量体系中，GMP与质量风险管 理(QRM)是相辅相成的，GMP的确认或验证工 作的范围和程度应经过QRM(包括风险评估)来 确定；而实施QMS，又会促进符合GMP及其 5 他的质量要求。
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GMP对采用新的生产处方或生产工艺前的验证要求 是什么？ – 药品GMP(2010年修订)第一百四十一条规定：“采 用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生 产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备 条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册 要求的产品。” – 生产工艺验证是指证明生产工艺的可靠性和重现性 的验证。一般地对新建的制药车间而言，在完成厂 房、设备、设施的验证和质控计量部门的验证后， 对生产线所在的生产环境及设备的局部或整体功能 、质量控制方法及工艺条件的验证，以证实所设定 11 的工艺路线和控制参数能确保产品的质量。
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– 验证的分类 验证方式分类：首次验证、同步验证、回顾性 验证、再验证； 验证对象分类：厂房设施与设备的验证、产品 工艺验证、分析方法验证、清洁验证。
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GMP对验证总计划是如何规定的？
– 药品GMP(2010年修订)第一百四十五条规定：
“企业应当制定验证总计划，以文件形式说明
确认与验证工作的关键信息。”
验证范围 包括厂房、设施及设备 风险评估 无规定 再验证 当影响产品质量的主要因 素，如工艺、质量控制方 法、主要原辅料、主要生 产设备等发生改变时，以 及生产一定周期后，应进 行再验证。
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GMP对确认与验证的文件和记录是如何规定的？ – 药品GMP(2010年修订)第一百四十条规定：“应当 建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录 证明达到以下预定的目标： (一) 设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计 符合预定用途和本规范要求； (二) 安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造 和安装符合设计标准； (三) 运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行 符合设计标准； (四) 性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常 操作方法和工艺条件下能够持续符合标准； (五) 工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的 工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求 7 的产品。”
– WHO的GMP 指出：“相关的企业文件，如质 量手册或验证总计划，应有保持持续验证状态 的承诺。”
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– 验证总计划书(documentation 0f validation master plan)是解释GMP类型的文件并起到文件规范化的 作用。验证总计划(validation master plan)也称验 证规划，它是指导一个项目或某个新建厂进行验证 的纲领性文件。企业的最高管理层须用验证总计划 给企业质量定位。执行什么样的GMP规范，就有 什么样的水平。验证总计划一般包括：项目概述， 验证的范围，所遵循的法规标准，被验证的厂房设 施、系统、生产工艺，验证的组织机构，验证合格 的标准，验证文件管理要求，验证大体进度计划等 内容。 – 验证总计划书的目的有两个：一是向药品监督管理 部门提出的一种文件，以表达验证计划有关的企业 责任，以及如何履行责任；二是验证总计划是管理 和执行验证行为的指南。
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GMP对确认或验证的实施及完成后的工作是如何 规定的？ – 药品GMP(2010年修订)第一百四十八条规定： “确认或验证应当按照预先确定和批准的方案 实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应 当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的 结果和结论(包括评价和建议)应当有记录并存 档。” – WHO的GMP指出：“应撰写并保存书面报告 ，汇总所记录的结果和所得出的结论。”
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验证合格的标准就是验证过程中是否已经获得充 分的证据，以致设备、设施、物料及工艺等确实 能够始终如一地产生预计的结果。 药品生产企业应确定需要进行的确认或验证工作 ，应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案 ，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告 ，由验证工作负责人审核、批准。因此，制药企 业内部应建立验证组织，建立验证程序；对制药 企业外部来说，药品监督管理人员有确证企业是 否实施生产过程验证的职责，检查是否有验证程 序。
第七章 确认与验证
雷白时
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药品GMP(2010年修订)第三百一十二条对“确 认”和“验证”定义如下：
– 确认：证明厂房、设施、设备能正确运行并 可达到预期结果的一系列活动。
– 验证：证明任何操作规程(或方法)、生产工 艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。 – 验证的概念是广义的，验证的词义扩展，包 括了确认。
GMP对再确认或再验证是如何规定的？ – 药品GMP(2010年修订)第一百四十四条规定： “确认和验证不是一次性的行为。首次确认或 验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行 再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程 应当定期再验证，确保其能够达到预期结果。 ” – WHO的GMP 指出：“不得视确认和验证为一 次性的工作，初次实施确认和验证后，应有持 续的计划，该计划应根据年度回顾制订。”
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验证是检验药品生产企业是否真正实施GMP的试 金石，也是一面镜子；未经验证的GMP实施带有 盲目性，缺乏依据，是不可靠的。验证是一个涉 及药品生产全过程、涉及GMP各要素的系统工程 ，是药品生产企业将GMP原则切实具体地运用到 生产过程中的重要科学手段和必由之路。 GVP(good validation practice，良好的验证管理 规范)就是对验证进行管理的规范，是GMP的组 成部分。例如，世界卫生组织(WHO)1996年颁发 的“GMP：生产过程验证指导原则”就是一部经 典的GVP。
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GMP对清洁验证是如何规定的？ – 药品GMP(2010年修订)第一百四十三条规定： “清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果 ，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当 综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消 毒剂、取样方法和位臵以及相应的取样回收率 、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵 敏度等因素。”
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– 大部分的药物剂型的生产设备在完成生产后，总会 残留若干原辅料，并有可能被微生物污染(特别是 非无菌药品)。若不及时对这些与药物直接接触的 设备清洗，则可能使微生物在适宜的温湿度之下以 残留物中的有机物为营养进行繁殖，并产生各种代 谢物。若这些残留物和微生物进入下批生产过程， 必然会对产品造成污染。 – 清洁验证(cleaning validation)就是通过科学的方法 采集足够的数据，以证明按规定方法清洁后的设备 ，能始终如一地达到预定的清洁标准。 – 设备的清洗必须按照清洁规程进行，因为清洁规程 是经过清洁验证而确认的。清洁验证的目的在于证 明通过设定的清洗程序进行清洁后可以达到清洁状 态，以有效防止污染和交叉污染。 14
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培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效 性。批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等 于产品的批量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染 ，应当遵循以下要求： （一）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。 （二）灌装数量在5000至10000支时： 1.有1支污染，需调查，可考虑重复试验； 2.有2支污染，需调查后，进行再验证。 （三）灌装数量超过10000支时： 1.有1支污染，需调查； 2.有2支污染，需调查后，进行再验证。 （四）发生任何微生物污染时，均应当进行调查。