GLP_1的临床应用

阿必鲁肽 （albiglutide)
Eperzan 6-8天
杜拉鲁肽 （dulagiutide）
Trulicity
长效
不经过肾清除 30mg-50mg 每周一次
0.75-1.5mg 每周一次
2013年2月欧 洲上市
FDA尚未批准
赛诺菲安万 特
2009欧盟上市 2010年美国、 日本上市
2011年中国上 市
一、肠促胰素类药物的发现和发展
二十世纪初期，人们发现营养物质摄入后，从肠 道分泌的某种激素可以刺激胰岛素分泌从而产生降 低血糖的作用。
1929年，冯德培等率先命名该物质为“肠抑胃素”（enterogastrone）， 同年，Zunz等将该物质命名为“肠促胰素”（incretin）
1964年Elrick等发现了“肠促胰素效应”。
1969年，Unger等首先以“肠-胰岛轴”来描述肠道与胰岛之间的关联。
肠促胰素效应
血浆葡萄糖(mmol/L) 胰岛素 (mU/L)
血浆葡萄糖 15
10 5
胰岛素应答反应 80
60
40
肠促胰素 效应
20
0 –10 –5
60
120
180
时间 (分)
口服葡萄糖负荷
0
–10 –5
60
120
180
时间 (分)
阿格列汀（alogliptin)
尼欣那
用法用量 100mg, qd 5mg，qd 50mg ,Bid 5mg，qd 25mg，qd
3. DPP-4抑制剂的不良反应及注意事项
(1)不良反应 主要有鼻咽炎，头痛、上呼吸道感染、低血糖等。 很少见的不良反应有超敏反应、血管神经性水肿等。 沙格列汀可明显增加心力衰竭住院的风险，但不增加死亡风
商品名 T1/2
清除
用法用量
HBA1C 降幅
百泌达
2.4小时
（Baxter）
肾小球滤过/ 重吸收/蛋白 质降解
5ug或10ug, 餐前皮下， bid
2.1%
上市时间 生产厂家
2005.FDA批准； 百时美施贵 2009年中国上 宝/阿斯利康 市
利司那肽 （lixisenatide）
Lyxumis
2小时
静脉输注葡萄糖
• 尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注 葡萄糖
Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, 健康志愿者(n=8)
肠促胰素引起的胰岛素分泌能力约占全部胰岛素分泌量的 50％～70％
肠促胰素刺激胰岛素分泌的作用具有葡萄糖浓度依赖的特 点，故在调节血糖的同时，引起低血糖的风险很低。
阿必鲁肽、利拉鲁肽、杜拉鲁肽 12h-几天
强效降低 中度降低 同左 降低 无影响 降低 中度增加（2-5bpm） 2-5Kg 20-40% 快速减弱 （4-8周）
艾塞那肽
GLP-1
H A E G T F T S D V S S Y L E GQ A A KE F I AWL V K GRG
蛋白水解失活的位点(DPP-4)
7
10
15
20
25
30
35 37
(7-37) 酰胺
艾塞那肽
H G E 7G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S
• ~与人GLP-1的同源性为53% • 与GLP-1受体结合的亲和力相似 • 抵抗DPP-4酶的降解 • 半衰期为2.1 小时
7
L F I EWL K
GPSS
利拉鲁肽
GLP-1
(7-37) 酰胺 H A E G T F T S D V S S Y L E G G A A L E F I A W L V L G R G
蛋白水解失活的位点(DPP-4)
利7 拉鲁10 肽 15
20
25
30
37
H A E 7G T F T S D V S S Y L E G Q A A L E F I A W L V A G R G
Nauck M，Reduced incretin effectin type 2(non-insulin dependent)diabetes[J]．Diabetologia，1986，29：46·52．
肠促胰素
GIP
GLP-1
1930年被发现的第一个肠促胰素， 早期被命名为抑胃肽
1973年被更名为 葡萄糖依赖性胰岛素释放肽
． Nauck MA．.Diabetologia，1993，36:74l-744
二、作用机制
胰岛β细胞
I胰岛 a细胞
GLP-1
（1）对胰腺作用
GLP-1通过KATP通道释放胰岛素 GLP-1通过刺激胰岛素前体基因表达而合成胰岛素。 GLP-1通过抑制胰岛α细胞释放胰高糖素而降低血糖。 GLP-1对胰腺的作用还包括保护β细胞、增加β细胞量。
√
重度肝功能不全 不推荐
沙格列汀
安立泽 √
（saxagliptin）
完整性
GIP和GLP-1的区别
区别点
GIP
GLP-1
编码
17号常染色体长臂基因
2号常染色体长臂的胰高糖 素原基因
性质
42个氨基酸的肽类物质
30个氨基酸的肠肽类激素
分泌细胞 特点 临床应用
十二指肠和空肠近端的K细 由回肠和结肠的L细胞分泌 胞分泌
T2DM GIP水平N或↑,促INS 促进INS分泌与合成、抑制β
最近临床试验的研究结果证实了阿格列汀和沙格列汀对 CVD的长期良好安全性。
1、DPP-4抑制剂的临床疗效
在国内注册的临床试验结果
2、DPP-4的适应证
适用于成人T2DM。国内批准的适应证：
DPP-4抑制剂国外获批的适应症
适应证
适当患者的初始治疗 与二甲双胍联合初始治疗 与噻唑烷二酮类联合初始治疗 与二甲双胍联用 与磺酰脲联用 与噻唑烷二酮类联用 与胰岛素联用 与磺酰脲+二甲双胍联用 与噻唑烷二酮类+二甲双胍联用 与胰岛素+二甲双胍联用
险。
(2)注意事项 不能用于T1DM、DKA、妊娠期、哺乳期妇女 以及儿童。
②在肾功能不全患者中的应用：
DPP-4抑制剂
西格列汀 （sitaglptin）
商品名 轻度肾功能 中度肾功
不全
能不全
捷诺维 √
1/2
重度肾功能不全及 需要透析的终末期 肾病
1/4
沙格列汀
安立泽 √
（saxagliptin）
三、药物分类
目前有两大类药物：分别为GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制 剂。 GLP-1受体激动剂主要通过外源性补充GLP-1，以使体内的 GLP-1水平达到药理浓度而发挥作用 DPP4抑制剂通过阻止DPP-4酶降解体内GLP-1，使得GLP-1 在生理浓度范围内有一定程度的升高而发挥作用
（2）GLP-1的胰腺外作用
作用于胃肠道，延缓胃排空、肠道蠕动、抑制胃酸和五肽胃 泌素分泌，减少餐后血糖波动，减轻体重。
作用于中枢神经系统，抑制食欲、增加饱腹感。 作用于心血管系统，降低收缩压、改善心肌缺血和心肌收缩
功能。
作用于肝，抑制肝糖生成、降低肝酶、降低血脂、改善肝功 能。
作用于肾，增加肥胖者的钠排泄、减少H+分泌、降低肾小球 高滤过，对肾脏可能起到保护作用。
（1）GLP-1受体激动剂
餐时GLP-1受体激动剂（短效）
非餐时GLP-1受体激动剂（长效）
化合物 半衰期 疗效 空腹血糖水平 餐后高血糖
艾塞那肽、利司那肽 2-5h
中度降低 强效降低
HBA1C降幅
0.8%~1.5%
胰高糖素分泌 降低
胃排空速率 血压 心率 体重减轻 恶心
延缓 降低 无影响或轻度增加（0-2bpm） 1-5Kg 20%-50% 缓慢减弱（数周到数月）
利拉鲁肽在心力衰竭患者中慎用 利拉鲁肽不得用于有甲状腺髓样癌(MTC)既往史或家族史
患者以及2型多发性内分泌腺瘤综合征患者(MEN2) 患者血清中可出现抗体
(4)禁忌证
GLP-1受体激动剂禁用于对该类产品活性成分 或任何其他辅料过敏者。
(二)DPP-4抑制剂
可抑制DPP-4活性，有效减少GLP-1的失活，在生理范围内 增加有活性的GLP-1水平，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰 岛素释放，并降低胰高糖素水平，发挥降低HbA1c、FPG及 2hPG的作用
G
•与人GLP-1的同源性为97%
白蛋白
• C-16 脂肪酸（棕榈酰） • 与白蛋白非共价结合
• 半衰期为13 小时
Knudsen LB, et al. J Med Chem 2000; 43: 1664–1669.
（2）DPP-4抑制剂
DPP-4抑制剂
商品名
西格列汀 （sitaglptin）
捷诺维
Data on MSD file
捷诺维
√ √ √ √ √ √ √ √ √ √
沙格列汀
√ √
√ √ √ √
√
维格列汀
√
√ √ √
DPP-4抑制剂的用法
DPP-4抑制剂
商品名
西格列汀（sitaglptin）
捷诺维
沙格列汀（saxagliptin） 安立泽
维格列汀（vildagliptin） 佳维乐
利格列汀（linagliptin） 欧唐宁
肾小球滤过/ 重吸收/蛋白 质降解
10ug-20ug,餐 前1小时，qd
利拉鲁肽 （liraglutide）
诺和力
11-13小
（victoza） 时
全部在体内降 解（不经过肾 清除）
0.6mg~1.8mg 皮下，qd
1.2%
艾塞那肽周制剂 Bydureon >24小时 肾小球滤过
2mg 每周一 次
1.6%
沙格列汀 （saxagliptin）
安立泽
维格列汀 （vildagliptin）
佳维乐
利格列汀 （linagliptin）
欧唐宁
阿格列汀 （alogliptin)
尼欣那
HBA1C降幅
上市时间
生产厂家
0.4~1.0%
2010年中国上市 默沙东
2011年中国上市
百时美施贵宝/ 阿斯利康
2012年中国上市 诺华
2012年1月27 日FDA批准
诺和诺德公 司
百时美施贵 宝/阿斯利康
2014年欧洲上 市（有心血管 风险）
葛兰素史克 公司
2014年9月FDA 美国礼来公
批准
司
(2）GLP-1受体激动剂的适应证
适用于成人T2DM。国内批准的适应证：
（3）GLP-1受体激动剂的不良反应及注意事项
①不良反应：主要为恶心、呕吐、腹泻、消化不良、食欲 下降、低血糖等。罕见的不良反应包括胰腺炎、皮疹等。
1986至1987年，
Drucker和Orskov等发现。
胰高糖素原 肠道L细胞内酶解
胰岛α 细胞酶解
肠高糖素
GLP-1(37个AA)
GLP-2(35个AA)
胰高糖素（29个AA)
水解为生物活性的 GLP-1(7-37)，酰胺化为 具有活性的 GLP-1(7-36)酰胺
恢复和维持小肠 粘膜上皮细胞的
2013年中国上市 勃林格殷格翰
2013年12月中国上 日本武田/赛诺
市
菲
四、临床应用
(一)GLP-1受体激动剂 GLP-1受体激动剂不但具有显著的降糖效果，还同时兼有
低血糖发生率低的优点。另外具有降低体重、收缩压，改善 血脂紊乱的作用。
GLP-1受体激动 剂
艾塞那肽 （exenatide）
(1)GLP-1受体激动剂
分泌作用↓，对α 细胞无 细胞凋亡、抑制胰高糖素分
作用
泌
受限
广泛应用
1993年，Nauck等对磺脲类药物不能有效控制的T2DM， 应用GLP-1后，能够显著降低血糖；当血糖达到正常水平 时，持续输注GLP-1血糖仍呈稳定状态，进一步表明了 GLP-1的葡萄糖浓度依赖性降糖的特征。
研究还发现肠促胰素，尤其是GLP-1可对T2DM患者的代 谢异常进行多方面的调控。
②注意事项
不能替代胰岛素，不适用于T1DM和DKA 严重胃肠道疾病患者、妊娠期和哺乳期妇女以及儿童禁用 有少数急性胰腺炎病例报道，胰腺炎禁用 在与磺脲类药物合用时适当减少磺脲类药物的剂量可减少低
血糖风险。应当告知患者在驾驶或操作机械时采取必要措施 防止发生低血糖
②注意事项
不推荐用于终末期肾病或严重肾功能不全的（肌酐清除率 <30ml/min)患者。
基于胰高血糖素样肽1降糖药物的 临床应用共识
出处
前言
自从2005年国际上第一个肠促胰素类药上市以来，此类药 物的研究和临床应用有了飞速的发展。
目前在我国已经上市2种胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动 剂和5种二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂.
目录
一． 肠促胰素类药物的发现和发展 二． 作用机制 三． 药物分类 四． 临床应用 五． 小结
1/2
不推荐
维格列汀
佳维乐 √
（vildagliptin）
不推荐
不推荐
利格列汀
欧唐宁 √
源自文库
（linagliptin）
√
√
阿格列汀 （alogliptin)
尼欣那 √
1/2
1/4
在肝功能不全患者中的应用：
DPP-4抑制剂
西格列汀 （sitaglptin）
商品名 捷诺维
轻度肝功能 中度肝功
不全
能不全
√