基础医学肿瘤的分子基础
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
在恶性肿瘤中，该基因有功能失活或结构 2 改变或表达缺陷
将这种基因的野生型导入基因异常的肿瘤 3 细胞中，可部分或完全改变其恶性表型
常见的抑癌基因
名称
P53
相关肿瘤
多种肿瘤
Rb 视网膜母细胞瘤，骨肉瘤，肺癌
P16
黑色素瘤
WT1 VHL DCC
肾母细胞瘤 小细胞肺癌，宫颈癌
结肠癌
作用
编码p53蛋白（转录因子） 编码Rb蛋白（转录因子） 编码P16蛋白 编码锌指蛋白（转录因子） 编码转录调节蛋白 编码表面糖蛋白（细胞黏着分子）
C-Myc, N-Myc, L-Myc
Proliferation
Damage Sentinel
p53
DNA damage stress
p14(ARF)
Myc
Cytochrome C
Apoptosis
Survival factors
?
Bcl-2/Bcl-XL
Trophic Sentinel
Differentiation
衰老
X
凋亡 X X
增殖 Quiescence
分化
细胞非正常增殖是无目的 不受机体生长信号控制的
Cancer is a loss of growth regulation
• Cells grow when they shouldn’t, forming a tumor
• Cells grow where they shouldn’t invase, metastasize.
外因通过内因而起作用”。
细胞增殖和凋亡的平衡点移动是导致肿瘤发生的重要原因
癌基因
Apoptosis 抑癌基因
Proliferation
癌 基 因（oncogene）
最初的定义：体外引起细胞转化，体内诱发肿瘤的基因
History
1911年 Peyton Rous应用含有肉瘤病毒的鸡 肉瘤无细胞滤液接种正常鸡诱发新的肿瘤
例如：
Ras(p21ras)是一种小分
子G蛋白，在信号转导中起 重要作用。
正常Ras的作用因其自身 的GTP酶活性而受到严格控 制。
突变了的Ras其GTP酶活 性丧失，失去了原有的控 制，致使增殖信号持续作 用，细胞发生恶性转化。
细胞癌基因活化＋协同作用的结局
① 出现新的表达产物
肿瘤的发生 ② 出现过量的正常表达产物
• Metastasis
– cells are mobile; invade normal tissue
normal and transformed cells
NORMAL
TRANSFORMED
肿瘤组织的生物学特征
无限增殖能力 抗凋亡能力 持续血管生成 组织的侵袭与转移 抗增殖信号的不敏感
实体肿瘤的发生与发展与治疗
答案： 1.不仅鸡DNA含Src，它普遍存在动物细 胞基因组DNA中。
2.RSV从宿主细胞基因组处剽窃了Src 基因。
Rous肉瘤病毒的生活周期
图1 RNA病毒和生活周期示意图
病毒癌基因vs细胞癌基因（联系）
（1）病毒癌基因(v-onc),它起源于细胞癌基因(c-onc)
图2 RNA病毒与宿主细胞整合过程示意图
Signal Transducers v-ras,, v-src, v-raf/mil, v-abl, v-mos, v-crk
Transcription Factors v-ets, v-myc, v-myb, v-rel, v-ski, v-erb-A
原癌基因的产物与功能－1 细胞外生长因子 (sis – PDGF)
肿瘤的分子基础
肿瘤的分子基础
➢ 肿瘤的一般生物学特征 ➢ 肿瘤发生的致病因素 ➢ 癌基因 ➢ 抑癌基因 ➢ 生长因子与细胞增殖 ➢ 肿瘤发生的新机制
肿瘤组织的生物学特征
正常细胞的五大命运
衰老 Senescence
增殖
凋亡 Apoptosis
分化
静止
细胞正常增殖是有目的、受机体生长信号控制的
肿瘤细胞命运轨迹的改变
eIF-2 eIF4E
Protein Synthesis Protein syntheis
ARF or p19 Cdc2 Cyclin A Cyclin E
Apoptosis/Checkpoint control Cell cycle Cell cycle Cell cycle
Taken from Dang, Mol Cell Biol 19:1-1
治疗方式： 传统方法: 手术 ；化疗； 放疗；
现代方法： 靶向治疗；免疫治疗
肿瘤发生的致病因素
What factors are involved ? How cells are transformed into malignancy ?
个体易感因素
疼痛是什么？
Cancer is a genetic disease of somatic cells
myb家族 myb 、myb-et
核内转录调节因子
细胞癌基因的功能：参与调控细胞的生长和增殖.
细胞癌基因表达产物的种类
生长因子 （ sis、int-2 ）
生长因子受体 （ HER-2、fms、kit ）
胞内信号转导分子 （ ras、src、fyn、raf abl ）
核内转录因子 （ myc、c-jun、fos ）
Alexander Hadddow (1937)
• Mutations in specific genes can cause a normal cell to become cancerous
分子肿瘤学阶段的肿瘤诊断
黄曲霉素、尼古 丁、亚硝胺等
乙肝病毒、RNA病毒等 紫外线，射线
哲学的观点：“外因是变化的条件，内因是变化的根据，
Cancer Cell Phenotypes
• Immortalization
– indefinite growth (no other phenotype changes)
• Transformation
– independence of factors normally required for growth
Switching the Myc gene on and off controls whether mice liver cells become cancerous. When switched on, the liver cells in mice form a tumor. When Myc is turned off, the cells are transformed into normal liver tissue.
病毒癌基因vs细胞癌基因（区别）
（2） c-onc有内含子存在，而v-onc是连续的；
C--Src
V--Src
病毒癌基因vs细胞癌基因（区别）
（2）相对c-onc，v-onc调控区中启动子和增强子活性增强；
病毒癌基因 vs 细胞癌基因
概念：
病毒癌基因（viral oncogene）：由病毒携带并传播 的，可以引起宿主正常细胞发生恶性转化的基因。
Burkitt’s Lymphoma
淋巴瘤
8:14 translocation
mycwk.baidu.com
癌基因活化的机制- 3
病毒基因启动子及增强子的插入 染色体易位 (chromosomal translocation)
细胞癌基因扩增 (c-oncogene amplification)
点突变 (point mutation)
细 胞 癌基因 （ cellular oncogene ） ： 亦称 原 癌基因 (proto-oncogene)，是细胞内正常存在的基因，通常 参与调节细胞的增殖和生长。它的突变或不恰当表达 会引起细胞的癌变。
细胞癌基因的分类与功能
类别
癌基因
表达产物
src家族 abl、fes 、fgr 、fps 、fym 、 多具有酪氨酸蛋白激酶活性并与
kek 、lck 、yes 、src
胞膜结合，多有同源性
ras家族 H-ras、K-ras、N-ras
为21kD的小G蛋白，即p21
myc家族 c-myc、l-myc、m-myc
DNA结合蛋白
sis家族 sis erb家族 erb-A、erb-B、fms 、trk
p28,与PDGF-β同源 细胞骨架蛋白类
Switching off gene turns cancer cell healthy in mice
Myc Target Genes
a -Prothymosin ODC Cdc25A Cyclin D1
Unkown function Polyamine biosynthesis Cell cycle Cell cycle
癌基因活化的机制- 3
原癌基因扩增 (c-oncogene amplification)
细胞内一些基因通过不明原因的复制成多拷贝，这些DNA或 以游离的形式存在；或再次整合入染色体形成均染区
Amplified N-myc
gene
Normal chrm 1
neuroblastoma Chrm1
癌基因活化的机制- 4
A.
B.
癌基因活化的机制- 2
病毒基因启动子及增强子的插入 染色体易位 (chromosomal translocation)
原癌基因扩增 (c-oncogene amplification)
点突变 (point mutation)
癌基因活化的机制- 2
染色体易位 (chromosomal translocation)
正常细胞(成纤维细胞)
正常细胞中可能 存在肿瘤抑制基因
杂交细胞正常表型
抑癌基因的定义
抑癌基因（tumor suppressor gene）： 也称为肿瘤抑制基因，这类基因在调控 细胞生长、增殖和分化过程中起着重要 的调节作用，并能潜在地抑制肿瘤生长。
确定抑癌基因的三个基本条件
在恶性肿瘤相应的正常组织中，该基因必 1 须正常表达
病毒基因启动子及增强子的插入 染色体易位 (chromosomal translocation)
原癌基因扩增 (c-oncogene amplification)
点突变 (point mutation)
癌基因活化的机制- 4
点突变 (point mutation) ---癌基因活化的主要方式
该肿瘤病毒命名为Rous肉瘤病毒（RSV）
History
1970年，Martin从RSV中分离出第一个病
毒癌基因src。
src：sarcoma肉瘤
RSV中src癌基因从何而来？
① RSV本身； ② 患有恶性肉瘤鸡； ③ 其它地方？
History
1976年,Harold Varmus和J.Michael Bishop利用Southern blot技术发现：
肿瘤的种子？
癌基因活化的机制- 1
病毒基因启动子及增强子的插入 染色体易位 (chromosomal translocation)
原癌基因扩增 (c-oncogene amplification)
点突变 (point mutation)
癌基因活化的机制- 1
病毒基因启动子及增强子的插入
Inhibit Proliferation Inhibit Survival Stimulate Apoptosis Induce Differentiation
抑 癌 基 因 （tumor suppressor gene）
History
1969年 Henry Harris 体细胞杂交实验
肿瘤细胞(Hela)
Oncogenes as Signal Transducers
EXTRACELLULAR
Growth Factors v-sis, int-1, int-2, hst, fgf-5
C Y T O P L A S M
NUCLEUS
Growth Factors Receptors v-erb-B, v-fms, v-kit, v-ros
sis
原癌基因的产物与功能－2 跨膜的生长因子受体 (erbB家族)
原癌基因的产物与功能－3 细胞内信号转导体 (Src)
原癌基因的产物与功能－4 核内转录因子 (Myc)
Myc is an on-off molecule in cell differentiation and proliferation
(tumorigenesis)
③ 出现异常、截短的表达产物
阴阳：
Oncogenes （癌基因）
Promote Proliferation Promote Survival Inhibit Apoptosis Inhibit Differentiation
Tumor Suppressor Genes （抑癌基因）
将这种基因的野生型导入基因异常的肿瘤 3 细胞中，可部分或完全改变其恶性表型
常见的抑癌基因
名称
P53
相关肿瘤
多种肿瘤
Rb 视网膜母细胞瘤，骨肉瘤，肺癌
P16
黑色素瘤
WT1 VHL DCC
肾母细胞瘤 小细胞肺癌，宫颈癌
结肠癌
作用
编码p53蛋白（转录因子） 编码Rb蛋白（转录因子） 编码P16蛋白 编码锌指蛋白（转录因子） 编码转录调节蛋白 编码表面糖蛋白（细胞黏着分子）
C-Myc, N-Myc, L-Myc
Proliferation
Damage Sentinel
p53
DNA damage stress
p14(ARF)
Myc
Cytochrome C
Apoptosis
Survival factors
?
Bcl-2/Bcl-XL
Trophic Sentinel
Differentiation
衰老
X
凋亡 X X
增殖 Quiescence
分化
细胞非正常增殖是无目的 不受机体生长信号控制的
Cancer is a loss of growth regulation
• Cells grow when they shouldn’t, forming a tumor
• Cells grow where they shouldn’t invase, metastasize.
外因通过内因而起作用”。
细胞增殖和凋亡的平衡点移动是导致肿瘤发生的重要原因
癌基因
Apoptosis 抑癌基因
Proliferation
癌 基 因（oncogene）
最初的定义：体外引起细胞转化，体内诱发肿瘤的基因
History
1911年 Peyton Rous应用含有肉瘤病毒的鸡 肉瘤无细胞滤液接种正常鸡诱发新的肿瘤
例如：
Ras(p21ras)是一种小分
子G蛋白，在信号转导中起 重要作用。
正常Ras的作用因其自身 的GTP酶活性而受到严格控 制。
突变了的Ras其GTP酶活 性丧失，失去了原有的控 制，致使增殖信号持续作 用，细胞发生恶性转化。
细胞癌基因活化＋协同作用的结局
① 出现新的表达产物
肿瘤的发生 ② 出现过量的正常表达产物
• Metastasis
– cells are mobile; invade normal tissue
normal and transformed cells
NORMAL
TRANSFORMED
肿瘤组织的生物学特征
无限增殖能力 抗凋亡能力 持续血管生成 组织的侵袭与转移 抗增殖信号的不敏感
实体肿瘤的发生与发展与治疗
答案： 1.不仅鸡DNA含Src，它普遍存在动物细 胞基因组DNA中。
2.RSV从宿主细胞基因组处剽窃了Src 基因。
Rous肉瘤病毒的生活周期
图1 RNA病毒和生活周期示意图
病毒癌基因vs细胞癌基因（联系）
（1）病毒癌基因(v-onc),它起源于细胞癌基因(c-onc)
图2 RNA病毒与宿主细胞整合过程示意图
Signal Transducers v-ras,, v-src, v-raf/mil, v-abl, v-mos, v-crk
Transcription Factors v-ets, v-myc, v-myb, v-rel, v-ski, v-erb-A
原癌基因的产物与功能－1 细胞外生长因子 (sis – PDGF)
肿瘤的分子基础
肿瘤的分子基础
➢ 肿瘤的一般生物学特征 ➢ 肿瘤发生的致病因素 ➢ 癌基因 ➢ 抑癌基因 ➢ 生长因子与细胞增殖 ➢ 肿瘤发生的新机制
肿瘤组织的生物学特征
正常细胞的五大命运
衰老 Senescence
增殖
凋亡 Apoptosis
分化
静止
细胞正常增殖是有目的、受机体生长信号控制的
肿瘤细胞命运轨迹的改变
eIF-2 eIF4E
Protein Synthesis Protein syntheis
ARF or p19 Cdc2 Cyclin A Cyclin E
Apoptosis/Checkpoint control Cell cycle Cell cycle Cell cycle
Taken from Dang, Mol Cell Biol 19:1-1
治疗方式： 传统方法: 手术 ；化疗； 放疗；
现代方法： 靶向治疗；免疫治疗
肿瘤发生的致病因素
What factors are involved ? How cells are transformed into malignancy ?
个体易感因素
疼痛是什么？
Cancer is a genetic disease of somatic cells
myb家族 myb 、myb-et
核内转录调节因子
细胞癌基因的功能：参与调控细胞的生长和增殖.
细胞癌基因表达产物的种类
生长因子 （ sis、int-2 ）
生长因子受体 （ HER-2、fms、kit ）
胞内信号转导分子 （ ras、src、fyn、raf abl ）
核内转录因子 （ myc、c-jun、fos ）
Alexander Hadddow (1937)
• Mutations in specific genes can cause a normal cell to become cancerous
分子肿瘤学阶段的肿瘤诊断
黄曲霉素、尼古 丁、亚硝胺等
乙肝病毒、RNA病毒等 紫外线，射线
哲学的观点：“外因是变化的条件，内因是变化的根据，
Cancer Cell Phenotypes
• Immortalization
– indefinite growth (no other phenotype changes)
• Transformation
– independence of factors normally required for growth
Switching the Myc gene on and off controls whether mice liver cells become cancerous. When switched on, the liver cells in mice form a tumor. When Myc is turned off, the cells are transformed into normal liver tissue.
病毒癌基因vs细胞癌基因（区别）
（2） c-onc有内含子存在，而v-onc是连续的；
C--Src
V--Src
病毒癌基因vs细胞癌基因（区别）
（2）相对c-onc，v-onc调控区中启动子和增强子活性增强；
病毒癌基因 vs 细胞癌基因
概念：
病毒癌基因（viral oncogene）：由病毒携带并传播 的，可以引起宿主正常细胞发生恶性转化的基因。
Burkitt’s Lymphoma
淋巴瘤
8:14 translocation
mycwk.baidu.com
癌基因活化的机制- 3
病毒基因启动子及增强子的插入 染色体易位 (chromosomal translocation)
细胞癌基因扩增 (c-oncogene amplification)
点突变 (point mutation)
细 胞 癌基因 （ cellular oncogene ） ： 亦称 原 癌基因 (proto-oncogene)，是细胞内正常存在的基因，通常 参与调节细胞的增殖和生长。它的突变或不恰当表达 会引起细胞的癌变。
细胞癌基因的分类与功能
类别
癌基因
表达产物
src家族 abl、fes 、fgr 、fps 、fym 、 多具有酪氨酸蛋白激酶活性并与
kek 、lck 、yes 、src
胞膜结合，多有同源性
ras家族 H-ras、K-ras、N-ras
为21kD的小G蛋白，即p21
myc家族 c-myc、l-myc、m-myc
DNA结合蛋白
sis家族 sis erb家族 erb-A、erb-B、fms 、trk
p28,与PDGF-β同源 细胞骨架蛋白类
Switching off gene turns cancer cell healthy in mice
Myc Target Genes
a -Prothymosin ODC Cdc25A Cyclin D1
Unkown function Polyamine biosynthesis Cell cycle Cell cycle
癌基因活化的机制- 3
原癌基因扩增 (c-oncogene amplification)
细胞内一些基因通过不明原因的复制成多拷贝，这些DNA或 以游离的形式存在；或再次整合入染色体形成均染区
Amplified N-myc
gene
Normal chrm 1
neuroblastoma Chrm1
癌基因活化的机制- 4
A.
B.
癌基因活化的机制- 2
病毒基因启动子及增强子的插入 染色体易位 (chromosomal translocation)
原癌基因扩增 (c-oncogene amplification)
点突变 (point mutation)
癌基因活化的机制- 2
染色体易位 (chromosomal translocation)
正常细胞(成纤维细胞)
正常细胞中可能 存在肿瘤抑制基因
杂交细胞正常表型
抑癌基因的定义
抑癌基因（tumor suppressor gene）： 也称为肿瘤抑制基因，这类基因在调控 细胞生长、增殖和分化过程中起着重要 的调节作用，并能潜在地抑制肿瘤生长。
确定抑癌基因的三个基本条件
在恶性肿瘤相应的正常组织中，该基因必 1 须正常表达
病毒基因启动子及增强子的插入 染色体易位 (chromosomal translocation)
原癌基因扩增 (c-oncogene amplification)
点突变 (point mutation)
癌基因活化的机制- 4
点突变 (point mutation) ---癌基因活化的主要方式
该肿瘤病毒命名为Rous肉瘤病毒（RSV）
History
1970年，Martin从RSV中分离出第一个病
毒癌基因src。
src：sarcoma肉瘤
RSV中src癌基因从何而来？
① RSV本身； ② 患有恶性肉瘤鸡； ③ 其它地方？
History
1976年,Harold Varmus和J.Michael Bishop利用Southern blot技术发现：
肿瘤的种子？
癌基因活化的机制- 1
病毒基因启动子及增强子的插入 染色体易位 (chromosomal translocation)
原癌基因扩增 (c-oncogene amplification)
点突变 (point mutation)
癌基因活化的机制- 1
病毒基因启动子及增强子的插入
Inhibit Proliferation Inhibit Survival Stimulate Apoptosis Induce Differentiation
抑 癌 基 因 （tumor suppressor gene）
History
1969年 Henry Harris 体细胞杂交实验
肿瘤细胞(Hela)
Oncogenes as Signal Transducers
EXTRACELLULAR
Growth Factors v-sis, int-1, int-2, hst, fgf-5
C Y T O P L A S M
NUCLEUS
Growth Factors Receptors v-erb-B, v-fms, v-kit, v-ros
sis
原癌基因的产物与功能－2 跨膜的生长因子受体 (erbB家族)
原癌基因的产物与功能－3 细胞内信号转导体 (Src)
原癌基因的产物与功能－4 核内转录因子 (Myc)
Myc is an on-off molecule in cell differentiation and proliferation
(tumorigenesis)
③ 出现异常、截短的表达产物
阴阳：
Oncogenes （癌基因）
Promote Proliferation Promote Survival Inhibit Apoptosis Inhibit Differentiation
Tumor Suppressor Genes （抑癌基因）