第十章 利尿药及合成降血糖药物PPT课件

HO H2N
HCl Cl
.1/2H2SO 4
CH3
NH3,C2H5O H H2N
H2SO 4,CH3C6H5
SO 2NHCO NH2
OO O S NN HH
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Tolbutamide作用特点
..降糖作用较弱 ..但安全有效
––罕有急性毒性作用
..用于治疗轻中度II型糖尿病
––尤其是老年糖尿病人
..注射剂用于诊断胰岛素瘤
苷酶，加快葡萄糖生成速度 • E. 抑制-葡萄糖苷酶，减慢葡萄糖生成速
度
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主要学习药物
..甲苯磺丁脲
.二甲双胍
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一 药物发展 (一)、磺酰脲类降糖作用机制
..刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的 清除 ..长期使用能改善外周组织胰岛素敏感性
––增加胰岛素受体数量 ––增加胰岛素与其受体的结合
..减少肝糖产生
格列齐特
格列波脲
格列本脲
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(二)格列苯脲 Glibenclamide
O Cl
N H O
OO O S NN HH
N-〔2-〔4-〔〔〔（环己氨基）羰基〕氨基〕 磺酰基〕苯基〕乙基〕-2-甲氧基-5-氯苯甲酰 胺
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格列苯脲 Glibenclamide
O Cl
N H
OO O S NN HH
O
性质：白色结晶粉末，几乎无臭，无味。不溶于水。
第十章 利尿药及合成降血糖药物
Diuretics &
Synthetic Hypoglycemic Drugs
1
A. 磺胺嘧啶 C. 两者均是
B. 甲氧苄啶 D. 两者均不是
9-31、抗菌药物 9-32、抗病毒药物 9-33、抑制二氢叶酸还原酶 9-34、抑制二氢叶酸合成酶 9-35、能进入血脑屏障 9-35、可溶于稀酸中 9-35、可溶于稀碱中
––因有骨髓抑制及肝毒性而停用
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..酸性 ..鉴定
理化性质
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酸性
..磺酰脲结构
––可溶于氢氧化钠溶液
..可用酸碱滴定法进行含量测定
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鉴定
..脲在酸性液中受热易水解
––析出对甲苯磺酰胺沉淀
• ..Mp 138℃
..硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热
––产生正丁胺的臭味
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甲苯磺丁脲合成
Tolbutamide可由正丁醇氯化、胺化、 成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备。
O+H2 C N+H2 O-
OO S N H
O+H2 C O
+ H2N
O Cl
N H O
O
N H O
OO O
S
+
NN
H H2
OO S NH2
+ CO2 + H+ 31
..Tolazamide妥拉磺脲二步氧化成羧酸失活
––代谢中间体羟基和甲氧基衍生物仍具一定降血 糖活性，作用时间较长
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第二代磺酰脲类口服降糖药 结构和代谢特点
..70s 降糖作用更好、副作用更少
..因而用量较小
..苯环上磺酰基的对位引入较大的结构侧链
..脲基末端都带有脂环或含氮脂环
..脂环氧化失活
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吸收
..口服后迅速由胃肠道吸收
––30分钟即可在血内检出 ––2-3小时达血浆浓度峰值
..短效磺酰脲类降糖药
––持效6-12小时 ––半衰期约6小时
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代谢
..与血浆蛋白结合 ..在肝脏氧化而失活
..主要由肾脏排出
––肝、肾功能不良者忌用
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磺酰脲类口服降糖药结构 第一代代谢特点
..具苯磺酰脲的基本结构 ..苯环及脲基末端带有不同取代基
––增加肌肉细胞内葡萄糖的转运 ––增加糖原合成酶的活性
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甲苯磺丁脲
TolbutamideD-860 , 甲糖宁，雷司的浓,甲磺丁脲 4-甲基-N-〔（丁氨基）羰基〕苯磺酰胺
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发现
..1942年，Janbon等用磺胺异丙基噻二唑治 疗伤寒病（IPTD，2254RP），病人出现低血 糖反应 ..1955年氨磺丁脲（Carbutamide）首先作为 降糖药使用
比较选择题
2
磺胺类药物显酸性，是由于其基本结构 中 磺酰氨基官能团所引起的，显硷性， 是由于其基本结构中 芳伯氨基官能团所
引起的。
对氨基苯磺酰基 是磺胺类药物的基本 结构，及苯环上的两个取代基彼此处于
对 位。苯环上其他位置引入其他基团，
均使起抑菌效力
降低或失。去
3
说明
..从磺酰胺类的化合物发展
––磺胺类利尿药 ––磺胺类降血糖药物
––导致药物的作用强度及持续时间存在差别
..第一代代谢方式是苯环上磺酰基对位的 氧化
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同类药物-第一代
氯磺丙脲Chlorpropamide 对位氯不易代谢失活,半衰 期较长 醋磺己脲 Acetohexamide 对位羰基在肝脏被还原成 仲醇–使降糖作用增强2.5 倍，作用时间延长
26
同类药物-第一代
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口服降糖药的作用机制
促胰岛素分泌剂：磺酰脲类 增加外周葡萄糖利用的药物：双胍类 胰岛素分泌模式调节剂：苯丙氨酸类 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类 减少肠道吸收葡萄糖的药物： α-葡萄 糖苷酶抑制剂类 改善糖尿病并发症的药物
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• 单项选择题 • 10-1、-葡萄糖苷酶抑制剂降低血糖的作
用机制是 E • A. 增加胰岛素分泌 B. 减少胰岛素清除 • C. 增加胰岛素敏感性 D. 抑制-葡萄糖
对湿度比较敏感，易水解。过程与甲苯磺丁脲相似。
代谢：不同于第一代，主要是脂环的氧化羟基化而失 活。
第二代药物总体比第一代吸收更快，血浆蛋白结合率
更高，作用更强，毒性更低。
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O Cl
N H O
H2O
Cl
O Cl
N H O
Glibenclamide的水解
OO O S NN HH
H+
Cl
O
N H O
OO S N H
––“三多一少”
• ..多尿、多饮、多食，消瘦
8
糖尿病分类
I型糖尿病：
–胰岛素绝对不足，采取胰岛素补充疗法
II型糖尿病：
–胰岛素相对不足，口服降糖药, –约90%以上的糖尿病人属非胰岛素依赖型糖尿病
9
10
II型糖尿病NIDDM 的病因和发病机制
..（1）胰岛素分泌不足 ..（2）胰岛素释放延迟 ..（3）胰岛素外周组织作用损害 ..（4）肝糖产生增加
氢氯噻嗪
格列齐特 4
从磺胺的副作用发现新药给 人们什么启示？
5
第一节 口服降血糖药ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
Oral Hypoglycemic Drugs
6
口服降糖药的分类, 各类药物的结构特 点.作用机制 10-47. 比较第一代和第二代磺酰脲类口 服降糖药的体内代谢过程
7
糖尿病
..Diabetes Mellitus ..胰岛素(Insulin)分泌不足或作用减低 ..导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢 异常，以慢性高血糖为主要表现的一组 综合征