稳定性考察验证指南讲解

13.稳定性实验

在这里你会找到以下问题的答案：

为什么需要进行稳定性试验？

存在什么样的稳定性试验？

运输条件是如何确定的？

怎样的程序和特殊要求是需要特别加以考虑的（指南）？

文件的要求是什么？

如何降低成本，以及在哪些领域能降低成本？

数据应该如何评估（推测）？

如何处理稳定性试验的超标及超出趋势结果？

10.5定义

药品的稳定性是指原料药及其制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。稳定型试验的目的是考察原料药、中间产品或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、科学依据，以保障临床用药的安全有效。。并且通过持续稳定性考察可以在有效期内监控药品质量，并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。

10.6应用范围

稳定性研究是药品质量控制研究的主要内容之一，与药品质量研究和质量标准的建立紧密相关。其具有阶段性特点，贯穿原料药（API），制剂产品及中间产物的药品研究与开发的全过程，一般始于药品的临床前研究，在药品临床研究期间和上市后还应继续进行稳定性研究。

10.7原则

研发阶段：应进行全面的稳定性实验，以得到注册所需所有数据。此数据用于证明环境因素对产品特性的影响，以确定包装、储存条件、复验周期（API而言）和有效期。

已上市阶段：产品上市后，应进行适当的持续稳定性考察，监控已上市药品的稳定性，以发现市售包装药品与生产相关的任何稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化）；也用于考察产品上市后因变更对产品稳定性的影响。

10.8稳定性分类

按照中国药典2010版及法规要求，我国的稳定性研究可以分为以下几类：

影响因素实验

加速稳定性实验

长期稳定性实验

持续稳定性实验

各公司根据需求及法规规定，还可以进行中间产品放置时间稳定性实验，批量放大及上市后变更（如生产设备变更，原辅料变更，工艺调整等）稳定性实验以及特殊目的稳定性实验，例如对偏差调查等的支持性实验。

10.9要点

10.9.1基本要求（参考中国药典2010）

稳定性试验应遵循具体问题具体分析的基本原则，其设计应根据不同的研究目的，结合原料药的理化性剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行。一般性要求如下：

a. 影响因素实验用1批原料药或1批制剂进行。加速实验和长期稳定性试验用3批供试品进行。

b. 原料药供试品应是一定规模生产的。供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，

其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10000片，胶囊剂至少应为10000粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况令定。

c. 供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。

d. 加速试验与长期试验所用的供试品的包装与上市产品一致。

e. 研究药物稳定性，要采用专属性、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。

f. 由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的 批规模生产的产品仍需进行加速试验和长期稳定性试验。

10.9.2样品储存

10.9.2.1标准储存条件

（按照气候带不同区域有不同要求） 四个气候带的分类表 气候带 温度 相对湿度 mbar* Ⅰ 温带 21℃ 45% 11.2 Ⅱ 亚热带

25℃ 60% 19.0 Ⅲ 热带（干热） 30℃ 35% 15.0 ⅣA 30℃ 65% ⅣB

热带

30℃

75%

30.0

*mbar ：水饱和蒸汽压

各国家/地区被相应分配到以下气候带：

气候带Ⅰ主要有英国，北欧，加拿大，俄罗斯 气候带Ⅱ主要有美国，日本，南欧（地中海地区） 气候带Ⅲ主要有伊朗，伊拉克，苏丹

气候带ⅣB 主要有巴西，气候带ⅣA 主要有加纳，印度尼西亚，尼加拉瓜，菲律宾

基于这种分类，表明大约90％的全球药品市场位于温带或亚热带气候带。在ICH 指导原则Q1 A 中的气候带Ⅰ和Ⅱ，已经作为标准贮藏条件。

我国总体属于亚热带（Ⅱ），部分地区属湿热带（ⅣA ），按照中国药典2010版规定，长期稳定性实验采用温度为25℃±2℃、相对湿度60%±10% ， 或温度为30℃±2℃、相对湿度65%±5%，与ICH （美、日、欧国际协调委员会）采用条件基本一致。具体实验储存条件见下表：

标准贮藏条件（依据ICH Q1A （R2）和ICH Q1F ） 对于气候带Ⅰ和Ⅱ 温度 相对湿度 长期试验研究 25℃±2℃ 60%±5% 中间条件 30℃±2℃ 65%±5% 加速试验研究 40℃±2℃

75%±5%

对于气候带Ⅲ和Ⅳ 长期试验研究 30℃±2℃ 65%±5%或75%±5% 加速试验研究

40℃±2℃

75%±5%

长期稳定性实验或实时试验：参考产品在指定期限内能保持质量稳定的实

验条件，长期试验选择哪种实验条件-气候带Ⅰ&Ⅱ（25℃/60%RH）或者Ⅲ&Ⅳ（30℃/65%RH或30℃/75%RH）进行，由厂家自行决定。

加速稳定性试验：条件至少高于长期稳定性试验条件15℃，用于加快降解反应的速度，使得相应的质量变更发生在早期阶段。

中间条件：是指在加速条件下因质量“显著变化”或供试品经检测不符合制定的质量标准而采用的替代条件，这也被称为后备条件。按照中国药典规定，应在30℃±2℃，65%±5%的情况下（可用Na2CrO4饱和溶液）进行，时间仍为6个月。

一般来说，原料药的“显著变化”应包括：

1、形状如颜色、熔点、溶解度、比旋度超出标准规定，及晶型、水分等超出标准规定

2、含量测定超出标准规定

3、有关物质如降解产物、异构体等超出标准规定

4、结晶水发生变化

药物制剂的“显著变化”应包括：

1、含量测定中发生5%的变化（特殊情况应加以说明）；或者不能达到生物学或者免疫学的效价指标

2、任何一个降解产物超出标准规定

3、形状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验（如颜色、相分离、再混悬能力、结块、硬度、每揿给药剂量等）超出标准规定。

4、PH值超出标准规定

5、制剂溶出度或释放度超出标准规定

如果选择气候带Ⅲ和Ⅳ的条件作长期稳定性研究，中间条件可以排除。

除此之外，如下表描述的附加的标准条件应用于对温度较不稳定的产品：

温度选择性制剂的标准贮藏条件

温度相对湿度

冷藏5℃±3℃监测

冷冻贮藏－20℃±5℃——

备注：FDA草案中规定的冷冻温度为－15℃±2℃（FDA，1998）。

FDA规定的吸入粉剂和气雾剂贮藏条件的描述见下表：

吸入粉剂和气雾剂的标准贮藏条件（依据FDA）

温度相对湿度

长期试验研究25℃±2℃75%±5%

加速实验研究40℃±2℃75%±5%

10.9.2.2包装

稳定性试验样品的包装应与拟上市产品的包装一致，应紧密，避光（如需要）。原料药可采用模拟小包装，所用材料和封装条件应与大包装一致。通常，对于原料药，水蒸汽渗透性试验用于包材的分级，例如通过硅胶吸收水分的重量测定所得，试验条件为23℃/75%RH 下储存14天。

原料药包装分类（依据水蒸气渗透性）

严密性分类水蒸气渗透性/天/升

极密封 A ≤0.5mg