益生菌作用机制

益生菌与宿主免疫系统的交互作用
• 改变信号途径，影响靶细胞的 增殖和生存（如通过NFkB通路 影响巨噬细胞增殖活化） 与树突状细胞相互作用，影响T 细胞分化为Th1，Th2或Treg， 分泌神经递质分子,调节痛觉受 体的表达,影响肠道运动和痛觉 感受
• •
•
增加sIgA
益生菌调节信号转导途径
调整多种信号途径：
细菌脂多糖 鞭毛蛋白等
生物屏障 化学屏障 机械屏障
粘液 M细胞
调节紧密连接
产生 粘液
产生 IgA
浆细 胞 激发和维持 肠相关淋巴组织
免疫屏障
淋巴滤泡
Stephan C Bischoff. ‘Gut health’: a new objective in medicine? Bischoff BMC Med 2011,9(24). http://www.biomedcentral.com/1741-7015/9/24
腔菌群浅层：需氧菌 肠球菌与大肠杆菌等
肠道内优势菌为专性厌氧菌， 约占肠道细菌总数的99%
营养竞争与定植拮抗
1.抑制致病菌黏附于肠上皮 2.抑制不耐酸的肠道致病菌生长 益生菌 病原菌
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5
3.激活免疫系统，提高抗感染能力 4.竞争营养物质 5.维持粘膜屏障完整性
益生菌产生细菌素的作用
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2 3
1、益生菌产生细菌素作为定植蛋白，产生定植抗力，与病原菌进行占 位竞争并抑制病原菌定植 2、细菌素可直接抑制或杀灭病原菌 3、细菌素作为信号蛋白，向肠道菌群和免疫系统传递信息 Alleson Dobson,American society for Microbiology,2012
细菌感染及全身炎症反应
Gut 2005;54:556–563 王兴鹏，肠道屏障功能障碍基础与临床
肠 道 粘 膜 通 透 性
.
肠上皮细胞阻止细菌易位机制
• 肠腔内因素：厌氧菌 占多数，可抑制需氧 菌和兼性厌氧菌生长 • 黏液、IgA和胆汁的附 着作用
• 上皮细胞完整性和紧 密连接
• T细胞和巨噬细胞的免 疫应答效应
肠道细菌间的相互作用
细菌的不同生物学特性与生活习性决定其不同的 生理作用 厌氧菌和需氧菌 腔菌群和膜菌群 糖分解细菌和蛋白分解细菌 细菌之间的生存竞争拮抗
腔菌群和膜菌群组成的生态系统
膜菌群：专性厌氧菌 双歧杆菌、乳杆菌等 免疫原性低或无
腔菌群深层：兼性厌氧菌 类杆菌、消化链球菌等
益生菌介导的固有免疫调节
免疫调节类
益生菌
可刺激单核细胞 产生促炎因子 TNF-α
抗炎类
益生菌
可抑制单核细胞 产生促炎因子 TNF-α
增强机体免疫， 预防和治疗急性 胃肠道感染
可减少慢性炎症 发生，预防和治 疗IBD和IBS
益生菌介导的固有免疫调节
Michael H Hsieh，James Versalovic. THE HUMAN MICROBIOME AND PROBIOTICS:
细菌与肠道免疫系统的相互作用
肠道菌群对肠粘膜屏障的作用机制
肠腔 纤维素 益生元
能量 供应 释放 避免病原 防卫素 菌定植
细菌脂多糖 鞭毛蛋白等
生物屏障 化学屏障 机械屏障
粘液 M细胞
调节紧密连接
产生 粘液
产生 IgA
浆细 胞 激发和维持 肠相关淋巴组织
免疫屏障
淋巴滤泡
Stephan C Bischoff. ‘Gut health’: a new objective in medicine? Bischoff BMC Med 2011,9(24). http://www.biomedcentral.com/1741-7015/9/24
肠道菌群紊乱导致内毒素移位是细菌易位的前奏
肠道菌群紊乱， G-杆菌过度繁殖
肝脏功能异常 益生菌：维护肠 道生态平衡，避 免内毒素移位 肠 屏 障 功 能
普 遍 程 度
内毒素（endotoxin)移位 激活Kupffer细胞释 放炎症介质，肠道 屏障功能受损
严 重 程 度
细菌(bacterial)易位
益生菌作用机制
一个值得不断研究的课题
益生菌作用机制三个角度
（益生菌-细胞） 恢复肠道正常通透性 刺激粘液产生 促进粘膜再生
（益生菌-细菌） 竞争营养和定植位点 产生抗微生物物质
（益生菌-免疫） 刺激或增强 •IgA的产生 •NK-cell 的活性 •白细胞的吞噬活性 •T细胞和B细胞的增殖活性 •细胞因子的产生
粘液 M细胞
调节紧密连接
产生 粘液
产生 IgA
浆细 胞 激发和维持 肠相关淋巴组织
免疫屏障
淋巴滤泡
Stephan C Bischoff. ‘Gut health’: a new objective in medicine? Bischoff BMC Med 2011,9(24). http://www.biomedcentral.com/1741-7015/9/24
益生菌保护肠道上皮组织的机制
可能作用机制包括：
• 共生菌通过促进纤维素和营养物 质的消化，从而提供能量和物质 （短链脂肪酸、多种酶，多种维 生素等） • 促进杯状细胞产生黏液、潘氏细 胞释放防御素和上皮细胞合成紧 密连接蛋白，调节肠道的通透性， 维持肠道机械屏障功能 • 调节和预防上皮细胞凋亡 • 减少活性氧自由基产生 • 益生菌免疫调节
增强肠道粘膜屏障功能和 定植抗力
阻止病原菌的黏附和定 植
增强肠道粘膜和系统的 免疫反应
有效对抗病原体，调节肠道菌群 平衡，维护肠道粘膜屏障功能
益生菌与细菌的相互作用
肠道菌群对肠粘膜屏障的作用机制
肠腔 纤维素 益生元
能量 供应 释放 避免病原 防卫素 菌定植
细菌脂多糖 鞭毛蛋白等
生物屏障 化学屏障 机械屏障
NFkB （核转录因子kB） MAPK （分裂原Leabharlann Baidu化蛋白激酶）
Akt/PI3K
（磷酸肌醇3激酶） PPARr
（过氧化物酶体增殖
与活化受体r）
NF-κB 活化途径
NF-κB活化涉及以下六步： ①IκB分子抑制剂磷酸化 ②IκB分子抑制剂泛素化
③IκB分子抑制剂被蛋白酶体
(VSL#3）降解 ④NF-κB的活化形式易位到细胞核 ⑤NF-κB在核内与促炎性基因定向 结合 ⑥促炎性基因产物生成，如：MCP-1, IL-8
炎症
益生菌对有害菌的作用 1、抗毒素作用 a.分泌糖蛋白拮抗艰难梭菌A/B肠毒素 b.分泌蛋白磷酸酶拮抗大肠埃希菌脂多糖 2、抗菌活性 a.营养竞争和占位保护阻止有害菌黏附和 定植 b. 分泌枯草菌素、多粘菌素、制霉菌素、 短杆菌肽等细菌素抑制有害菌，减少细菌 对肠上皮细胞的攻击 益生菌对肠上皮细胞的保护 3.产生短链脂肪酸，降低肠道PH值，恢 复正常肠功能 4.保护肠上皮细胞间紧密连接，维护肠 道粘膜屏障完整性 5.促进消化吸收 a. 产生多种维生素（Vit B,VitK等） b.产生蛋白酶（特别是碱性蛋白酶）、 糖化酶、脂肪酶、淀粉酶、β-半乳糖酶 等促进消化 益生菌粘膜抗炎作用效应 6.促进sIgA分泌增加，增强肠道免疫屏障 7.作用于多个细胞信号，激活和维护肠道 免疫平衡，促进巨噬细胞增殖活化，调节 炎症介质的合成
IMPLICATIONS FOR PEDIATRICS. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care.2008, 38(10):309-327
益生菌作用机制总结
细菌毒素增加水分 分泌 细菌破坏肠粘膜上 皮细胞间紧密连接 侵犯肠粘膜 抗生素破坏肠道正 常菌群 病毒感染破坏成熟 肠上皮细胞 双糖酶减少导致渗 透性腹泻 IgA抗体减少
Elaine O Petrof. Probiotics and Gastrointestinal Disease: Clinical Evidence and Basic
益生菌抑制NF-κB激活的途径
益生菌抑制NF-κB激活：通过阻断IκB泛素化途径
Ravi Mangal Patel, Patricia W Lin. Developmental biology of gut-probitic Interaction. Gut Microbes. 2010, 1(3):186-195.
益生菌抑制病原菌生长
嗜酸乳杆菌LA5 双歧杆菌BB12 大肠杆菌
鼠伤寒沙门菌
金黄色葡萄球菌
蜡样芽孢杆菌
乳酸杆菌亚种LC01
鼠李糖乳杆菌LC705
费氏丙酸杆菌谢氏亚种
对照组（没有益生菌）
益生菌与肠上皮细胞的相互作用
肠道菌群对肠粘膜屏障的作用机制
肠腔 纤维素 益生元
能量 供应 释放 避免病原 防卫素 菌定植