第14章治疗帕金森病药物.ppt

治疗原则
3.长期服药过程，虽然剂量不变，也会产生疗效减低或 症状波动现象，故需根据症状改变程度及副作用等情 况，适当调整剂量。药效波动可调整口服药的次数和 剂量，药效减低时，可加用其他抗PD药物。
4.对药物反应和副作用的个体差异性较大，需因人而异。 5.长期服用药物，突然停药会导致症状急剧恶化加重；
概述
• 帕金森病（Parkinson disease)，我国发病率约35／10 万人口，另有9／10万人口为帕金森综合征。原发性 帕金森病（或称震颤麻痹）发生于男性较多，好发与 50~60年龄组。 帕金森病多为特异性，非遗传性，不断进行性发 展，侵袭中脑-纹状体-丘脑-皮质区神经通路的锥体外 系的运动调节功能。
病变部位及发病机制
基底神经节、黑质纹状体DA能神经元变性坏死
DA（5—HT、 GABA） Ach（His）
锥体外系 相互调节、动态平衡→ 维持机体正常运动功能
DA↓ Ach↑ DA↑ Ach ↓
锥体外系反应（震颤麻痹） 不自主运动，手足徐动症、舞蹈病
根据以上发病机制，提出PD治疗思路
增强中枢DA神经功能 阻断中枢胆碱受体
抗帕金森病药
(antiparkinsonian)
药学院临床药学教研室
于锋
概述
• 帕金森氏病(parkinson disease，PD)：
慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾 病。多老年人发病。1817年，首次报道。 1953年，肯定病变部位在黑质和纹状体。 1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著 降低。1961年，用L-Dopa治疗取得良好的 效果。
• L-dopa属DA的前体药，本身无药理活性，在脑内转 化为DA，补充了纹状体中DA的不足，提高中枢DA 神经功能，抑制胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹 的作用。
左旋多巴(levodopa，L-dopa)
[药动学] • 吸收：口服吸收容易，影响因素：胃排空速度、胃
pH值、高蛋白食物 • 分布：进入中枢量不到1% • 代谢：肝脏、心、肾、肠、中枢中多巴脱羧酶代谢
治疗帕金森病
除此以外，应用抗组胺药或补充5-HT的前体5羟色氨酸对本病也有帮助。
研究进展
1、外因：近年来认为PD与接触一种甲苯四氢吡啶（MPTP）物质有 关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。
MAO-B
MPTP
MPP+（神经毒性）
致DA神经变性坏死
且用这种物质复制灵长类动物（猴）的震颤麻痹病理模型。
– 肌强直：骨骼肌张力增高，呈齿轮样或铅管样 强直；
– 运动不能：“面具脸”、“写字过小征”、讲 话慢、呑咽困难等；
– 姿势反射障碍：“慌张步态”；
– 晚期有25%病人出现痴呆。
• 帕金森氏综合征：老年性血管硬化、脑炎后遗症， 慢性汞中毒及抗精神病药等。
• 药物分类：拟多巴胺药、中枢抗胆碱药多巴胺受 体激动剂、中枢抗胆碱药、MAO－BI、COMTI 等。
为多巴胺（99％）。进入中枢部分产生疗效而发挥 作用。α甲基多巴肼可提高作用。 • 排泄：肾脏
左旋多巴 (lFra Baidu bibliotekvodopa，L-dopa)
[作用与用途] 1 抗帕金森病： 被黑质多巴胺能神经元摄取，脱羧为多巴胺，
补充递质。
特点
①轻症较好，重症较差，治疗效果与残存神经元数量有关；
②肌肉僵直、运动困难好，震颤差；
③起效慢，药后2～3周。最大疗效1～6个月。 • 对其他原因引起的帕金森综合征有效。 • 对氯丙嗪引起的锥体外系反应无效。氯丙嗪阻断DA受体。 2. 肝昏迷：伪递质学说； 能使肝昏迷者的意识从昏迷转变
为清醒，但不能改善肝功能，故不能根治。
左旋多巴 (levodopa，L-dopa)
• 在病人病情许可的前题下，应尽量延缓使用左旋多巴 的时间。或者采用MAO-BI、抗氧化剂（VitE）与左 旋多巴合用以减少左旋多巴的用量。
• 这是PD治疗上一次较大的进展和传统观念的转变。
帕金森氏病(parkinson disease，PD)
• 症状：
– 静止震颤：手指呈“搓丸样”，安静或休息时 出现(静止性震颤，情绪紧张时加重，睡眠时消 失)；
2、内因变化：正常时，脑内CA递质（DA、NA等），代谢产生过氧
化氢（H2O2），需通过过氧化氢酶和过氧化物酶来清除，随着年 龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性减少（PD病人此二酶
更下少生）成，O2D-和A氧·O化H代自谢由过基程，中导产致生D的A神H2经O细2和胞O膜2在脂黑质质过部氧位化Fe变+3性催坏化
治疗原则
(一)一般治疗原则 1.运动：多做主动运动，尽量继续工作，加强锻炼，参
加力所能及的社会活动，以防止忧郁和记忆力减退的 过早出现； 2.饮食：早、中餐以碳水化合物为主，晚上以蛋白质为 主。高蛋白饮食影响左旋多巴的吸收和疗效；需多吃 蔬菜、水果或蜂蜜等，避免刺激性食物、烟、酒等； 3.长期服药：必需长期服药才能减轻症状； 4.不能超量给药：不能超量给药，否则会造成副作用增 加。
治疗原则
(二)药物治疗原则 1.最小剂量，最佳效果：
• 小剂量开始，逐渐递增，通常以增加至既无副作用出 现而症状改善约80%左右，或在获得最佳疗效后将剂 量减少15~20%为宜。长期以此剂量作为长期维持剂 量。
2.早期若只有动作徐缓或轻度震颤、又不影响日常活动 时，则暂延缓治疗。早期轻症病例一般以1种药物治 疗为宜，对于晚期或重症病例也可以2种及多种药物 并用。
死。
3、医源性：PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加。
，· DA MAO-B O2-· OH
加重震颤麻痹症状
新的治疗思路
• 以上氧化应激——自由基学说，导致神经元变性坏死， 又启发另一种新的治疗思路，抗氧化治疗。即采用 MAO-BI和维生素E等抗氧化药物治疗早期PD作为首 选治疗方案，以保护神经细胞，延缓PD病变进程；
出现一般副作用时，应逐渐减量或加服其他抗帕金森 病药。
拟多巴胺类药物
左旋多巴(levodopa，L-dopa)
• 由酪氨酸羟化而来，是体内合成CA的中间物。
[药理作用与机制]
• 左旋多巴对大多数PD具有显著疗效。起病初期用药 疗效更为显著，用药后患者感觉良好，淡漠症状改 善，能关心周围环境，思维清晰敏捷，听觉口语学 习能力明显改善，生活质量明显提高。