复旦大学药物设计学 导论

Aliskiren
物理有机化学计算化学 分子生物学 蛋白质组学 天然产物 有机合成化学 生物化学 蛋白质化学 计算统计学 结构生物学 生物信息学 化学生物学 分离鉴定 生理学
药物学
药物化学 实验药理学
3D-QSAR QSAR 酶抑制剂 分子药理学 Hansch分析 全新设计
组合化学 合理药 高通量筛选 物设计
OH O O O CH3
HO
Aspirin
Dopamine
HO
OH O N N H S CH3 O O N
HO
NH2
Piroxicam
HO N CH3
Apomorphine
“相似性”的paradox——如何解释以下现象？
相似结构具有不同的活性
HO HO N CH3
不同结构具有相似的活性
H3CO O N
《药物设计学》教学大纲
• 应具备知识基础：药物化学 （分支学科） • 课程特点：探索未知 创新思维 （新兴学科） 实践理论 培养创新思维与独立工作能力 （素质教育） • 教学目的：了解药物发现的途径，掌握合 理药物设计的理论和知识；培养药物研究 中的创新思维和独立工作能力
药物设计的基本原理（一）——靶 点(Target)学说
N
Tacrine
Phe330 1ACJ
CH3 NH O H3C NH2 Huperzine A
1VOT
相关学科领域的发展与药物发现
Diazepam 1900前 1950s Quinine
Thalidomide 1960s 1970s TMP
Imatinib
1980s Captopril 1990s 2000s
生物利用度差 作用时间短 降压效果有限
第三代肾素抑制剂
• Aliskiren (阿利吉伦)——FDA 2007年批准上市
CH3 O H3C CH3 H3C CH3 OH H NH2 N O H3C CH3 O
IC50=0.6nM
SBDD
O H3C O
H2N
PBDD
• 改造肽类骨架，提高药物口服利用度和代谢稳定性（qd） • 肾素S3sp亚口袋（新结合位点）结合，提高活性； • 改进合成工艺，降低成本；
Novel Targets Renewal of Old Targets
• PBDD: 到达靶点
“Drug Likeness”
（保证）
“Scaffold Hopping”
• SBDD: 根据相似性（间接）、互补性（直 接）原理设计药物 （主体）
“Pharmacophore” “QSAR” “Virtual Screening”
合理药物设计指导药物发现与研究
生命科学和现代仪器技术 信 号 传 导 途 径
TBDD
化学生物学 分子生物学
靶 点
生物信息学 结构生物学
3D结构 SBDD PBDD 先导物
到达
机体对药物作用
药效 药物
基于性质的药物设计 (Properties Based Drug Design, PBDD)
药剂相
Apomorphine 多巴胺受体激动剂
H3CO
NH2
Donepezil
HO O H HO HO N CH3
Morphine 阿片受体激动剂
N
CH3 NH O
Tacrine
O HO
N CH3
Galantamine
H3C
NH2
Huperzine A
乙酰胆碱酯酶抑制剂 烟碱受体变构调节剂
均为用于老年痴呆治疗 的胆碱酯酶抑制剂
OH
• 氨基酸代谢
（羟基化，甲基化）
HO
NH2 COOH
HO HO
NH2
HO HO
NH2
• 激素样物质
（氧化还原）
HO H3C OH
Tyrosine
H3 C H3 C O OH
Dopamine
Norepinephrine
Olive flies （不对称）
O O
O O
Estradiol
Testosterone
面向21世纪课程教材 “十一五”国家级规划教材
1999
2008
补充阅读材料
入门 PRELIMINARY
第九部分 2011年2月 中国医药科技 出版社
第七部分 2010年1月 高等教育 出版社
进阶 ADVANCED
郭宗儒， 药物化学总论 科学出版社 2010年9月
G. Patrick; Instant Notes in Medicinal Chemistry (影印本) 科学出版社 2003年
肾素抑制剂的研究
• 第一代肾素抑制剂，肽类
H-142
H N O O N H N CH3 CH3 H O N
IC50=10nM
H-Pro-His-Pro-HN
Ile-His-Lys-OH
活性弱 代谢稳定性差
NHH3C CH3
• 第二代肾素抑制剂，拟肽类
Remikiren
H3C H3C CH3 S O O O N H O N IC50=0.7nM NH H OH N OH
单周 周一上午一、二节8:00—9:40 a.m.；邯郸校区光华楼西辅楼501教室（生物技术） 单周 周二下午一、二节3:20—5:00 a.m.； 张江校区2102教室 （药 学）
《药物设计学》课程网站
http://10.108.0.74/s/84/main.jspy
《药物设计学》课程选用教材
21世纪初
20世纪70-80年代
20世纪90年代
血管紧张素转化酶II抑制剂（ACEIs）
O HS CH3
Captopril • •
COOH N
H3C O
Enapril
H N O
O N CH3
COOH
•
导致肾素和血管紧张素I蓄积，血液浓度增加（风险）； cathepsin G和elastase等酶类也能够通过代偿途径将血 管紧张素I直接转化成为血管紧张素II，使ACE抑制剂的 疗效下降（耐药）； 抑制其他信号通路引起血管性水肿和干咳等副作用（副 作用）。
普鲁卡因
H2N C O CH2CH2 O H C2H5 N C2H5

受体 静电引力 疏水 相互作用
范德华力 偶极-偶极作用
药物设计的基本原理（三）—— 相似性原理
• 定义：相似的化学结构具有相近或相关的 活性 • 经典药物化学的基石：生物电子等排、药 效团、构效关系、肽拟似物、过渡态类似 物、酶自杀性底物、优势结构……
Attracts the males
Attracts the females
• 不同序列的蛋白质、糖类、核酸
胰岛素、阿片肽、甲状腺素； P-糖蛋白； t-RNA
• 具有不同解剖学分布的受体亚型
胆碱能受体：M受体(腺体、胃肠平滑肌、瞳孔括约肌…)； N受体：神经肌肉接头与神经节
同一靶点含有多个结合口袋与 不同分子结合
先导化合物
构效关系分析 结构优化与修饰
新化学实体
当代药物设计（教材）的研究内容
药物发现
天然产物 传统合成 大量化 合物 化合物 组合化学 组合库
药物化学
药物设计
随机 筛选 生 物 活 性 物 质
药物开发
虚拟筛选
基于结构和性质 配基 仪器技术 生命科学 基于机理
筛选途径 合理药物设计
Me-too
临床 研究 上市 销售
药物研究模式的转变
• 第一版教材
动物疾病模型 筛选
(经典药物化学)
作用靶点研究
先导化合物
构效关系分析 结构优化与修饰
新化学实体
• 第二版教材
疾病机制 基因缺陷 生物标记物 信号通路研究
(当代药物化学)
高通量筛选 一个或多个靶点 （基于靶点的药物设计） 作用机制研究 基于性质的药物设计 基于结构的药物设计
吸收absorption
ADME
生物利用度 Bioavailability
代谢
排泄
metabolism excretion
方 式
(最高血药浓度、达峰时间、消除半衰期)
合理药物设计案例分析
新型肾素抑制剂阿利吉伦的发现
肾素-血管紧张素系统
该系统在原发性高血压和多数肾性高血压中发挥重要作用
药物靶点寻找策略（TBDD）
高通量
先导化合物
新化学实体
源自文库
项目 研究
药物
优化
构效关系
合成 计算机辅助 靶点
药理
售后 观察
非临床开发
模型 活性 分子
先导化合物的发现方法
• 筛选途径的药物发现（解决多样性问题的关键）
天然产物提取分离与结构鉴定（中药现代化？） 随机途径/偶然发现 组合化学
• 合理药物设计(Rational Drug Design) 基于靶点的药物设计 (Target Based Drug Design) 基于性质的药物设计 (Properties Based Drug Design) 基于结构的药物设计 (Structure Based Drug Design)
OH
CH3
OH O
N CH3 N OAc H OH CH3 COOCH3
H AcO
GDP结合部位周围三种结合口袋
Bz Taxane site HO NH O H3C O OH HO BzO GDP Site O CH
CH3 CH3
3
OH O
H AcO
H3CO H3CO H3CO
H N CH3 H O Colchicine domain O OCH3 Vinca domain
血管紧张素受体（AT1）拮抗剂
Cl N H3C N OH N NH N N
H3C H3C O CH3 N COOH N NH N N
Losartan • •
Valsartan
导致肾素和血管紧张素I蓄积，而使其血液中浓度增加； 血液中PRA（plasma renin activity）水平升高可导致心 脏病死亡率升高4-6倍，并恶化肾功能衰竭。
• 药物靶点的结构复杂性：
药物靶点具有结构复杂性，可与各自的配体或底物发生特 异性结合，同时也有足够的结构空间容纳其他分子在相同 或不同的部位结合，这是不同结构类型的药物可竞争性和 非竞争性结合同一靶点的原因。（同一靶点可以与不同结 构的药物发生竞争性或非竞争性相互作用）
生物体如何解决天然底物的多样性问题？
注射
药动相 生物屏障
配基 性质：
溶解度、分子大小、 渗透性、氢键、酸 碱性、立体异构
药效相 内在活性
信号 传导
靶点 配基
剂 型
口服 栓剂 鼻喷 透皮
胃肠道 、肝 、血脑屏障
分布distribution
给药 系统 药物释放度 静脉 皮肤 粘膜 肌肉 眼部 •缓释和控释(结肠定位，脉冲) 舌下 鼻腔 •皮肤(离子导入，电致孔) •靶向给药(脂质体)
（相似性与互补性原理的合理运用）
RDD=TBDD+PBDD+SBDD
组合化学 ——解决化合物多样性的理想途径？
传统化学合成方法
组合化学方法
Diversity-oriented libraries/synthesis?
Yes, its sorafenib ONLY!
合理药物设计
• TBDD: 寻找和确定药物靶点 （前提）
复旦大学本科生专业课程
药物设计学 导论
复旦大学药学院药物化学教研室 李 炜 wei-li@fudan.edu.cn
教学进度安排（2011.9）
课程内容 药物设计学导论 学时数 2 授课教师 李 炜 李 炜 叶德泳 叶德泳
先导化合物发现途径、基于 6 靶点和性质的药物设计 基于结构的药物发现与药物 6 发现的虚拟筛选方法 先导化合物优化与综合实例 4
OH N N H H3COOC H3CO N
CH3
CH3 N OAc H OH CH3 COOCH3
Nature Reviews Cancer, 2004, vol4, 253.
同一靶点的同一口袋可与结构多样性的分子结合
H3CO H3CO O N
Phe330
Donepezil
Phe330
NH2
1EVE
结构多样性抑制剂与微管蛋白复合物的单晶衍射图
H3CO H3CO H3CO H N CH3 H O O OCH3
GDP
Colchicine
GDP
GDP
Paclitaxel Bz
HO NH O H3C O OH HO BzO O CH
CH3 CH3
3
Vinblastine
N N H H3COOC H3CO
药物设计的基本原理（四）—— 多样性原理
• 药物靶点的多样性：
药物靶点受体蛋白、酶或核酸都是生物大分子，结构复杂 多样、存在差异、功能各异，在药物作用专一性前提下要 求与不同靶点作用的药物结构必须存在多样性。（不同的 靶点要求与不同结构的药物产生相互作用；药物关键结构 的改变导致药物活性的改变）
生物体如何解决天然 底物的多样性问题？
• 一种有效的药物必须符合以下两个要求： 1. 与机体内的某一种或多种分子靶点发生 相互作用（药效学要求）； 2. 到达靶点（药动学要求）。 • 药物靶点的分类：受体、酶、离子通道、 细胞因子、核酸、脂质、糖蛋白….
药物设计的基本原理（二）—— 分子识别 (锁钥原理，互补性)
• 定义：药物通过分子 间作用力（可逆）与 靶点相结合，某些药 物可形成共价键（不 可逆）。 • 键合类型：离子键、 氢键、范德华力、偶 极-偶极作用、共价键