抗原受体基因及多样性的产生
淋巴细胞抗原识别受体的编码及多样性的产生
在BCR和TCR V区的胚系基因结构中V、D、 J片段各有多个，在一个淋巴细胞细胞中 只有一个片段参与组成抗原受体V区的编 码基因。
抗原受体的胚系基因结构
BCR胚系基因结构 TCR的胚系基因结构
淋巴细胞分化成熟过程中抗原 受体基因的重排
第二节 多样性产生的机制
组合造成的多样性 连接造成的多样性 CDR3区位于V、J和V、 D、J片段连接处，两片段之间的连接可 以丢失或加入数个核苷酸，从而显著增 加了CDR3的多样性，增加了抗原识别受 体多样性的数目 体细胞高频突变成的多样性
第三节 BCR 基因表达的一些特 点
等位排斥和同种型排斥 类别转换 BCR和分泌型Ig
淋巴细胞抗原识别受体的编码 及多样性的产生
研究证明不同的V基因实际上是由 少数原先分隔的胚系基因片段，在 T、B淋巴细胞发生过程中通过重排 的过程组合、拼接而成，从而产生 巨大数量特异的抗原受体以识别不 同的抗原
第一节 BCR、TCR基因结构和 发生重排的一般特点
每种肽链的编码基因可分为编码V区的和 编码C区的两大部分。 重链V区基因 是由三种胚系基因片段：V、 D、J拼接而成 轻链V区基因 是由V、J两个基因片段拼接 成的 V区基因的下游是编码C区的基因
淋巴细胞抗原识别受体练习试卷1(题后含答案及解析)
淋巴细胞抗原识别受体练习试卷1(题后含答案及解析) 题型有：1. A1型题1．BCR的VH基因片段数是A．27B．12C．65D．6E．15正确答案：C 涉及知识点：淋巴细胞抗原识别受体的编码基因及多样性的产生2．TCR、BCR可变区基因重排的机制是A．7-12-9与7-12-9环出B．内含子之间环出C．7-12-9与9-23-7环出D．7-12-9与7-23-9环出E．7-23-9与7-23-9环出正确答案：C 涉及知识点：淋巴细胞抗原识别受体的编码基因及多样性的产生3．细胞膜型Ig合成中恒定区基因所连接的外显子是A．SCB．CγC．CμD．σE．MC正确答案：E 涉及知识点：淋巴细胞抗原识别受体的编码基因及多样性的产生4．经各种机制作用，一个个体内可产生的BCR多样性可高达A．十的十次方B．十的十五次方C．十的十三次方D．十的十四次方E．十的十六次方正确答案：D 涉及知识点：淋巴细胞抗原识别受体的编码基因及多样性的产生5．有关BCR和抗体描述正确的是A．1个B细胞的BCR和分泌的抗体特异性不同B．二者编码的基因相同C．不具有类别转换D．基因重排发生于免疫应答阶段E．二者可变区不同正确答案：B 涉及知识点：淋巴细胞抗原识别受体的编码基因及多样性的产生6．属于TCRγ链可变区的编码基因是A．D基因B．Cδ基因C．J基因D．Cγ基因E．Cμ基因正确答案：C 涉及知识点：淋巴细胞抗原识别受体的编码基因及多样性的产生7．体细胞突变主要主要发生在A．T细胞分化阶段B．淋巴样造血干细胞阶段C．B细胞发育阶段D．成熟T细胞阶段E．B细胞介导免疫应答阶段正确答案：E 涉及知识点：淋巴细胞抗原识别受体的编码基因及多样性的产生8．日本学者Tonegawa最初证明BCR在形成过程中A．体细胞突变B．类别转换C．N-插入D．可变区基因片段随机重排E．重链和轻链随机重组正确答案：D 涉及知识点：淋巴细胞抗原识别受体的编码基因及多样性的产生9．TCRα链基因重排发生在A．V-J-D-CB．V-D-JC．V-JD．V-J-CE．V-D-J-C正确答案：C 涉及知识点：淋巴细胞抗原识别受体的编码基因及多样性的产生10．BCR基因表达区别于TCR最大的特点是A．具有更多的N-插入B．同种型排斥C．高频率体细胞突变D．共显性E．同种异型排斥正确答案：C 涉及知识点：淋巴细胞抗原识别受体的编码基因及多样性的产生。
基因重排
3. 膜型Ig和分泌型Ig 由Ig基因在转录、加工中造成
VDJC-SC-MC
转录
VDJCSC
（分泌型）
VDJC-SC-MC
RNA加工 VDJCMC （膜型）
二. TCR基因及表达
或只表达一种，已表达的抑制未表达的
（一）胚系基因和基因重排
V D J 61 70-80 52 2 13 12 5 4 3 3
阳性选择：
胸腺皮质， 胸腺上皮细胞
CD4+CD8+ T
能与自身MHC-肽 适当亲和力结合 MHC I类分子 结合 CD4-CD8+ T
不能或亲和力过高 凋亡 克隆清除
MHC II类分子 结合 C分子的特性
（MHC限制）
阴性选择：
皮髓质交界处
阳性选择后的SP T细胞
V区 V、J片段 C区 C
L
基因片段间由无编码意义的内含子所隔开 分隔状态的胚系基因 （无转录活性） 基因重排 功能基因 （有转录活性）
（二）基因重排
（形成功能基因）
H链为例
V…D…J…C
V…DJ…C VDJ…C VDJC
随机重排可形成的多样性为65276=10530
VH基因的重排可诱导VL基因的重排 V…J…C VJ…C
（链、SL)
表达功能性TCR
获得MHC限制
形成自身耐受
DN T细胞
DP T细胞
SP T细胞
双阴性期
CD4—CD8—
双阳性期
CD4+CD8+
单阳性期
CD4+CD8— 或CD4—CD8+ 获MHC限制
外周T细胞库
对自身耐受
前TCR （TCR 、pT)
抗原受体编辑机制
抗原受体编辑机制
抗原受体是指在免疫细胞表面上存在的能够识别外源抗原或自身抗原的分子。
在T和B淋巴细胞中，抗原受体主要由基因重排和突变产生。
基因重排是指通过基因DNA片段的重新排列来产生多样化的抗原受体基因序列。
而突变则是指通过DNA序列的突变来进一步增加抗原受体的多样性。
在抗原受体基因重排的过程中，基因片段经过切割和重新组合的过程来创建新的抗原受体基因序列。
这种过程主要发生在早期的淋巴细胞发育过程中。
具体来说，在T淋巴细胞中，基因重排发生在T细胞发育的胸腺中，而在B淋巴细胞中，基因重排主要发生在骨髓中。
通过基因重排，机体可以产生大量的抗原受体变异体，以确保能够识别到多种多样的抗原。
除了基因重排外，抗原受体基因的突变也是一种重要的机制。
突变主要通过DNA序列的点突变、插入突变和删除突变等方式来改变抗原受体基因的序列。
突变的发生主要依赖于酶类如DNA脱氧核糖聚合酶的作用。
通过突变，机体可以进一步增加抗原受体的多样性，以适应各种环境条件和抗原变异。
免疫多样性产生的机制
免疫多样性产生的机制首先，基因多样性是指人体中存在多个不同的免疫相关基因。
这些基因编码了不同的免疫分子，如抗体和T细胞受体。
基因多样性的存在使得人体能够产生不同的抗体和T细胞受体，从而对抗多种不同的病原体。
免疫相关基因的多样性是由基因突变和基因重组等机制导致的。
其次，基因重组是一种重要的机制，通过将不同的DNA片段重新组合来产生新的免疫相关基因。
在免疫系统中，这种基因重组主要发生在抗体和T细胞受体基因中。
免疫系统中的重组酶能够随机地将不同的基因片段重新排列，从而产生成千上万种不同的抗体和T细胞受体。
这种基因重组机制使得免疫系统能够对抗多种不同的病原体。
同时，基因突变也是产生免疫多样性的一种重要机制。
基因突变是指在DNA中发生的随机变异，这些变异可以影响免疫分子的序列和功能。
在免疫系统中，基因突变可以导致免疫细胞表面的免疫受体的结构和亲和力发生改变。
这些突变可以增加或减少对病原体的亲和力，从而提供了抵御新病原体的能力。
此外，淋巴细胞选择性也是免疫多样性产生的机制之一、淋巴细胞选择性是指在免疫发育过程中，只有那些能够有效识别和结合病原体的免疫细胞才能够幸存下来。
这种选择性可以通过正选择和负选择来实现。
在正选择过程中，免疫细胞需要与自身的组织特异抗原结合，只有那些能够与自身组织特异抗原结合的免疫细胞才能够存活下来。
而在负选择过程中，免疫细胞需要避免与自身组织特异抗原过度结合，否则就会被淘汰掉。
通过正选择和负选择，免疫系统能够产生多样性的免疫细胞，从而对抗多种不同的病原体。
总而言之，免疫多样性主要通过基因多样性、基因重组、基因突变和淋巴细胞选择性等机制产生。
这些机制使得免疫系统能够对抗多种不同的病原体，并保护人体免受感染和疾病的侵袭。
免疫多样性的产生对于维持人体健康和免疫功能的正常发挥起着至关重要的作用。
淋巴细胞抗原受体
饲养细胞一般在融合前一天制备
免疫脾细胞：处于免疫状态脾脏中B淋巴 母细胞-浆母细胞。一般取最后一次加强 免疫3天后的脾脏。
融合比例：
骨髓瘤细胞：脾细胞=1：5或1：10
融合剂：40%PEG（分子量1000-2000）
融合24小时后加HAT培养液 2周后 改 用HT培养液 2周后 改用一般培养液
质中多种抗原决定簇的多种抗体混合物。如: 免疫血清（含多种特异性抗体）。 2.实际意义 （1）预防、治疗感染性疾病
（2）临床诊断
二、单克隆抗体(monoclonal antibody, McAb)
1.定义 由单一克隆B细胞杂交瘤产生的，只识别抗 原分子某一特定抗原决定簇的特异性抗体。
2.特点 具有高度均一性。 3.杂交瘤细胞
尿核苷单磷酸
胸腺嘧啶核苷酸
TK 3.次要途径：胸腺嘧啶核苷（T）
HAT选择培养基的原理
HAT选择培养基组分 次黄嘌呤（hypoxanthine,H) 氨甲喋呤（aminopterin,A):叶酸拮抗剂 胸腺嘧啶核苷（thymidine,T)
抗原免疫的脾细胞
（B细胞） 1. 抗体分泌（Ig+)
在HAT生长
（一）胚系基因结构：
肽链编码基因： 编码V区的基因， V区基因的下游是： 编码C区的基因
重链V区基因由基因片段：V、D、J拼接 轻链V区基因由V、J基因片段拼接 互补决定区CDR1+CDR2←V基因片段，
大部CDR3←D， 其余CDR3←J 。
பைடு நூலகம்
14号染色体 2号染色体 22号染色体
C区的基因在V区基因的下游，1~9 个，如H的C基因有9个功能性基因。
2、等位排斥和同种型排斥 (1) 等位排斥：
4 淋巴细胞抗原受体的生成
第四章淋巴细胞抗原受体的产生淋巴细胞抗原受体是淋巴细胞感知环境中抗原存在的一种途径，在B淋巴细胞上的形式存在是免疫球蛋白，而在T淋巴细胞上是T细胞受体。
我们在第三章中已经介绍过，每个淋巴细胞产生的抗原受体均有其独特的抗原特异性，这种特异性是由受体中抗原结合位点的结构所决定的。
每个人的身体中都含有几十亿个淋巴细胞，这些细胞共同作用，为每个个体提供了应答广泛抗原的能力。
在抗原受体库中，所具有的广泛的抗原特异性，取决于其抗原结合位点上各自不同的氨基酸序列，这些抗原结合位点由受体蛋白链上的可变区组成的。
在每条链上，V区与一个相对稳定的恒定区（C区）相连，而这些恒定区具有效应或传递信号的功能。
大量的淋巴细胞受体库在抗感染免疫中起到了重要的作用，可想而知在体内一定有一种复杂且完美的遗传机制参与了这些高度可变蛋白的产生。
每个受体链的突变体不可能完全由基因组编码，如果这样的话编码抗原受体的基因数量将超过整个基因组的数目。
实际上正如我们将看到的，受体链的V区是由一些基因片段所编码的。
这些片段在淋巴细胞发育过程中通过体细胞的DNA重组形成了完整的V区序列，这种机制称为基因重排（gene rearrangement）。
在胚系基因组中每一种基因片段都有多个拷贝。
在基因重排中，每一个基因片段的选择都是任意的，大量可能产生的不同的组合形成了受体的多样性。
每种基因片段在胚系基因组中都有多个拷贝，在基因重排过程中每种基因片段的选择都是随机的，这些大量的可能形成的不同组合构成了受体库的多样性。
在本章的前两个部分，我们将讨论产生免疫球蛋白和T细胞受体V区基因的重排机制。
这一基本机制是B细胞和T细胞共同采用的，虽然其中涉及的酶不完全相同，但多数是一样的。
我们将详细讨论这一重组过程的酶学机制，这个过程可能在脊椎动物获得性免疫系统的进化中是至关重要的。
在B细胞中（T细胞中不存在），重排的V区要经过另外的修饰，即体细胞超变（somatic hypermutation）。
医学免疫学考试精品题库：第十一章 淋巴细胞抗原识别受体的编码基因及多样性的产生
第十一章淋巴细胞抗原识别受体的编码基因及多样性的产生复习要点：1．了解BCR、TCR基因结构和发生重排的一般特点。
2．了解BCR、TCR多样性产生的机制。
一、单项选择题1．B淋巴细胞膜表面具有的抗原识别受体是A．TCR B．CR2 C．FcRD．CR1 E．BCR2．T淋巴细胞膜表面具有的抗原识别受体是A．FcR B．mIg C．BCRD．TCR E．CR13．受体基因重排的重组信号序列是★A．5核苷酸-间隔序列-9核苷酸B．7核苷酸-间隔序列-7核苷酸C．7核苷酸-间隔序列-9核苷酸D．7核苷酸-间隔序列-5核苷酸E．9核苷酸-间隔序列-9核苷酸4．受体基因重排时，重组信号间隔序列片段结合的规则是★A．13-23 B．12-23 C．13-25D．23-25 E．25-125．BCR的VH-DH-JH基因片段组合后编码的产物是★A．CDR1 B．CDR2 C．CDR3D．FR1 E．FR2二、多项选择题1．编码人BCR重链V区的胚系基因有★A．V基因片段 B．D基因片段 C．J基因片段D．C基因片段 E．L基因片段2．编码人BCR κ链的胚系基因有★A．V基因片段 B．D基因片段 C．J基因片段D．C基因片段 E．L基因片段3．编码人BCR λ链的胚系基因有★A．V基因片段 B．D基因片段 C．J基因片段D．C基因片段 E．L基因片段4．编码人TCR α链的胚系基因有★A．V基因片段 B．D基因片段 C．J基因片段D．C基因片段 E．L基因片段5．编码人TCR β链的胚系基因有★A．V基因片段 B．D基因片段 C．J基因片段D．C基因片段 E．L基因片段6．编码人TCR γδ链的胚系基因有★A．V基因片段 B．D基因片段 C．J基因片段D．C基因片段 E．L基因片段7．编码人TCR δ链的胚系基因有★A．V基因片段 B．D基因片段 C．J基因片段D．C基因片段 E．L基因片段8．抗体多样性形成的机制主要是★A．V区基因的多样性 B．V区基因片段的组合C．体细胞高频突变 D．V、D、J基因片段的连接E．重链基因和轻链基因的组合9．BCR重链V基因编码的产物是★A．CDR1 B．CDR2 C．CDR3D．FR1 E．FR2三、填空题1．BCR的VH-DH-JH基因片段组合后编码的产物是。
免疫学名词简答总结
第一章、绪论一、名词解释★免疫（immunity）：是机体免疫系统识别“自身”和“非己”，对“自身”耐受，对“非己”排除的一种生理功能。
二、简答题简述固有免疫与适应性免疫的比较。
固有免疫适应性免疫获得形式固有性（先天性）无需抗原激发获得性免疫需要抗原激发发挥作用时相早期，快速（数分钟至4天）4～天后发挥效应免疫原识别受体模式识别受体特异性抗原识别受体由于细胞发育中基因重拍产生多样性免疫记忆无有，产生记忆细胞举例抑菌、杀菌物质，补体，炎症因子吞噬细胞，NK细胞，NKT细胞T细胞（细胞免疫-效应T细胞）B细胞（体液免疫-抗体）第二章、免疫器官和组织一、名词解释★1、淋巴细胞归巢(lymphocyte homing)：是指血液中的淋巴细胞选择性趋向迁移并定居于外周免疫器官的特定区域或特定组织的过程。
★2、淋巴细胞再循环（lymphocyte recirculation）:是指定居在外周免疫器官的淋巴细胞，由输出淋巴管经淋巴干、胸导管或右淋巴导管进入血液循环；经血液循环到达外周免疫器官后，穿越HEV，重新分布于全身淋巴器官和组织的反复循环过程。
二、简答题★简述中枢免疫器官和外周免疫器官的组成及功能。
1、中枢免疫器官▲骨髓：①各类血细胞和免疫细胞发生的场所。
②B细胞和NK细胞分化成熟的场所。
③体液免疫应答发生的场所。
▲胸腺：①T细胞分化、成熟的场所。
②免疫调节作用。
③自身耐受的建立与维持。
2、外周免疫器官▲淋巴结：①T细胞和B细胞定居的场所。
②免疫应答发生的场所。
③参与淋巴细胞再循环。
④过滤作用。
▲脾：①T细胞和B细胞定居的场所。
②免疫应答发生的场所。
③合成生物活性物质。
④过滤作用。
⑤贮存和调节血量（非免疫功能）。
▲黏膜相关淋巴组织：①行使黏膜局部免疫应答。
②产生分泌型IgA（SIgA）。
第三章、抗原一、名词解释★1、抗原(antigen，Ag)：是指所有能激活和诱导免疫应答的物质。
通常指能（1）被T、B淋巴细胞表面特异性抗原受体（TCR或BCR）识别及结合，激活T、B 细胞增殖、分化、产生免疫应答效应产物（特异性淋巴细胞或抗体），（2）并与效应产物结合，进而发挥适应性免疫应答效应的物质。
医学免疫学 抗原识别受体的基因重排及受体多样性的产生
多样性机制之三：基因片段结合处的变化
基因重排和轻重链随机组合理论上仅能 产生1.9x106个不同抗原特异性的抗体， 远远低于实际抗体数。基因片段在结合处 的变化大大增加了多样性。
多样性机制之四： 体细胞高突变（Somatic Hypermutation, SHM)
对抗体可变区的序列分析
抗体的亲和力成熟 (affinity maturation)
IFNg诱导组成性表达的蛋白酶体成免疫蛋白酶体 （immunoproteosome）
b1￫b1i (LMP2) b5￫b5i (LMP7) b2￫b2i (MECL-1) PA28a PA28b
免疫蛋白酶体更能将蛋白降解成抗原肽
免疫蛋白酶体将蛋白降 解成正确的C末端肽，它 们再被一些酶降解成可 提呈的肽
Aaron Ciechanover
Avram Hershko Irwin Rose
细胞用泛素(ubiquitin)/蛋白酶体(proteasome) 系统降解蛋白质
泛素是76个氨基酸组成的多肽，负责给要降 解的蛋白加上标签。
泛素加标签的步骤：
1、泛素末端羧基通过硫酯 键与泛素活化酶（E1)结合。
1. 单链DNA上的胞苷在 AID的作用下转变为尿苷， dC:dG形成 dU:dG错配
2. uracil-N-glycosylase （UNG)除去dU
3. APE1（脱嘌呤/脱嘧啶 核酸内切酶1）使DNA的一 条链形成缺口
4. Mismatch repair (MMR) 蛋白识别G-U错配碱基或 G-缺失碱基
三、TCR的基因结构和多样性的产生
BCR和TCR都是识别抗原，那么TCR的 基因结构和多样性的产生究竟是否和 BCR相似呢？
（1）TCR和BCR的相似之处
11 BCR TCR的编码基因
第二节 淋巴细胞分化成熟过程中BCR/TCR 基因的重排
一、B细胞分化过程中的基因重排
（）可变区基因的重排
V区基因重排的顺序：在V区基因重排时，先分两个 阶段构建重链可变区基因，即选择一个DH节段与一 个JH节段连接在一起，然后选择一个VH节段与DH-JH 相连。一旦VH-DH-JH重排成功并且得到功能性表达， 其产物就会抑制另一条染色体上等位基因的重排， 此现象称为等位基因排除（allelic exclusion）。 同时，基因产物触发VL基因重排。 基因优于 基 因。一个V 节段与一个J 连接成为功能性V-J 基因后，其产物就会发生等位基因排除，同时也会 抑制 基因重排，称为同型排除。
2．Ig重链恒定区（C）基因 （1）C区基因片段 编码重链各亚类的CH基因在 JH基因的下游成簇状依次排列。人的CH基因有11 个。CH基因节段在染色体上的排列与其编码的免 疫球蛋白在体内成熟的顺序相似；C 基因和C 基因离JH基因最近，其次是各亚类C 基因，最后 是C基因和C 基因。 Ig的重链恒定区分为2 4个功能区和铰链区，在 每个CH基因节段中同样含有分别编码各功能区的 外显子。 除C 以外，其他CH基因节段前都有一个转换区。 转换区与免疫应答过程中的类型转换有关。 （2）控制膜结合型或分泌型Ig的基因
2．λ链基因 IGL基因总长约880kb，包括60个V（约20个 为假基因）、7个J基因节段和7个C（4个功 能基因）基因节段。 此外，IGL基因群中还包括2个VpreB和3个 IGLL基因节段，分别在B细胞发育早期编码 PreBCR组成成分VpreB和IGLL（相当于小鼠 的5）。
二、胚系TCR基因结构
（二）TCR链基因的结构
医学免疫学：第四章 Ig的基因结构与Ab多样性的产生
类别转换 DNA二次重排 外周淋巴组织 抗原刺激 产生功能性抗体
三、Ig基因重排和表达
（四）分泌型和膜型Ig
• IgM
– 膜型(mIgM)：作 为B细胞受体接受 抗原信息，活化B 细胞
– 分泌型(SIgM) ： 结合抗原，发挥免 疫防御作用
产生机制：RNA选择剪切
了解
RNA选择剪切
三、Ig基因重排和表达
• 如此多的抗体类型是如何产生的呢？
抗体是如何产生的？ •预先储备抗原特异性 •抗原诱导抗体特异性
抗体多样性的产生？ •一个基因编码一个蛋白 •一个基因编码多个蛋白
上帝之谜：GOD（Generation of Diversity ）
一、抗体学说的发展
一、抗体学说的发展
抗体形成机制的研究：
• 侧链学说 • 抗原诱导学说
克隆选择学说（Clone selective theory）
对免疫记忆现象的解释：
细胞克隆在分化过程中，一部分淋巴细胞停留 在中间阶段，与再次同相应的抗体接触时，立 刻发育成熟而产生抗体，呈现免疫记忆现象。
对免疫耐受现象的解释：
在胚胎后期，自身抗原已经齐备，于是凡能与 自身抗原特异性结合的相应克隆，便可受到阻 抑，最后被清除，构成自身免疫耐受。
• 1976年利根川进应用DNA重组 技术证实了这一假说。发现： 编码一条Ig多肽链的基因是由 各个分隔开的DNA片段经剪接 重排而形成。
利根川进
因“发现抗体多样性的 遗传学原理”而获1987 年诺贝尔生理学或医学 奖。
实验证据
四、抗体多样性的产生机制
抗体多样性机制
1. 编码Ig基因的多样性（原始因素） 2. 随机重排产生的多样性（主要因素） 3. H 、L链的随机组合
免疫抗原识别的结构基础
免疫抗原识别的结构基础免疫抗原识别是人类免疫系统中最重要的功能之一。
它的作用是识别和攻击入侵我们体内的病原体和其他外来物质，以保护我们的健康。
这种识别功能由一系列分子完成，其中最核心的分子就是抗原受体。
在抗原受体的结构基础上，这些分子可以识别各种不同类型的抗原，使得我们的免疫系统能够适应不同的病原体和环境变化。
抗原受体的结构基础是由抗原受体基因的编码产生的蛋白质。
这些蛋白质被称为受体多样性基因（RAG）蛋白质，它们位于人类染色体的第11对上。
在人类免疫系统中，存在两类不同的抗原受体，一类是B淋巴细胞受体（BCR），另一类是T淋巴细胞受体（TCR）。
B淋巴细胞受体主要用于识别一些细胞外的抗原，比如细菌、病毒等等，而T淋巴细胞受体则主要用于识别细胞表面的抗原，比如癌细胞、感染细胞等等。
抗原受体的结构由两个特殊的链组成，一条是轻链，另一条是重链。
这两个链之间通过一些化学键（比如二硫键等）相互连接，形成一个三维的结构。
这种结构被称为铁路桥结构（Y型结构），它是由两条相同的轻链和两条相同的重链组成的。
在这个结构中，重链的一端包含一个可变区域（V区域），这个区域类似于一把钥匙，它能够与抗原分子特定的结构相互作用。
轻链也包含一个可变区域，但是比重链的可变区域少得多。
可变区域的结构是由一系列高变异性的基因段编码产生的。
这些基因段叫做变异区（V区），D区和J区。
这些基因段组合起来可以产生数百万种不同的可变区域，每种可变区域都具有不同的结构和亲和力。
这些可变区域是抗原受体识别抗原的关键。
当抗原分子进入机体后，相应的抗原受体可以与抗原特定的结构相互作用，从而激活免疫细胞，引发免疫反应。
在抗原受体的结构中，还有一类重要的区域称为桥区或者连桥区。
它位于铁路桥的底部，连接着两条重链。
这个区域的结构极其重要，它能够影响抗原受体的特异性和亲和力。
事实上，一些重要的自身抗原是通过桥区与抗原受体相互作用，从而引发自身免疫反应的。
这种反应一旦发生，就会导致一系列的自身免疫病症。
抗原识别受体的基因重排以及受体多样性的产生
Tonegawa的设想：
BCR胚系基因
X
经过重排的基因 X
XX X
X 限制性内切酶酶切位点
9
重排现象的实验证明
10
对小鼠胚系DNA和骨髓瘤细胞V和C基因的DNA 做序列分析，发现在重排后的V区和C区基因不 是直接拼接在一起的，由此发现了J (joining) 基因片段和D（diversity）基因片段。
七核苷酸－12/23核苷酸的随机序列－九核苷酸
17
转录方向相同的VJ是主 要形式，环出的片段形 成signal joint，保留在 染色体上的片段形成 coding joint.
18
V区基因的重组由几种V(D)J重 组酶协调完成，负责剪切和连 接工作。
RAG1/RAG2：重组活化基因 Ku70/Ku80：DNA修复因子 DNA-PK：DNA依赖蛋白激酶K Artemis：核酸酶 TdT：末端脱氧核糖核酸转移酶 DNA ligase IV：DNA连接酶IV XRCC4：DNA修复蛋白
抗原识别受体的基因重排 以及受体多样性的产生
1
淋巴细胞抗原识别特点： T、B细胞都用其抗原识别受体识别抗原
B细胞：B cell receptor (BCR) T细胞：T cell receptor (TCR)
2
究竟什么样的病原微生物能够突破机体 的天然免疫屏障并不能预料。为了能够防御 所有可能的病原微生物的感染，特异性免疫 应答系统必须形成一个巨大的抗原受体库， 以便能够识别所有可能的外来抗原物质。
22
SHM在抗体的可变区发生
小鼠和人类的SHM的频率是10-5至10-3，比其他 基因的自发突变高1百万倍。 为什么能够发生高频突变？
需要AID (Activation-induced cytidine deaminase， 活化诱导激活的胞嘧啶核苷脱氨酶)
备课素材知识点：抗原受体多样性的原因 高中生物人教版选择性必修1
抗原受体多样性的原因2019版高中生物学选择性必修一说，一种抗体只能与一种抗原结合：因此，人体内抗体以及淋巴细胞接受抗原的受体种类多种多样。
那么，淋巴细胞接受抗原的受体种类多种多样的原因是什么？人体内数以百万计的抗原受体是怎样产生的？在我们身体周围有无数抗原，淋巴细胞为什么在抗原未侵入前就已具有数以百万计的不同的抗原受体来对付这类威胁呢?现在的免疫理论认为这是由于淋巴细胞内有关的基因随机重新组合的结果。
一个人的全部T淋巴细胞和B淋巴细胞的基因都是相同的，其中包括为抗原受体编码的基因。
但是在细胞成熟过程中，由于抗原受体编码的基因中的不同部分随机地移动(重新组合)，可以造成数以百万计的重排。
对于一个T细胞或一个B细胞，这种随机度排的过程只产生一种基因，它编码出一个抗原受体，这个受体只能识别一个抗原。
但一个人就会有10以上不同抗原受体的淋巴细胞。
当一种抗原入侵时，只有一种基因型的淋巴细胞的受体能识别入侵抗原的“非我”标志的特定结构，并与之结合。
这种淋巴细胞被激活后产生一个免疫学上同一的克隆(克隆就是遗传学上相同的细胞群体)来对抗这种抗原。
这便是免疫学上的特异性的分子和细胞基础。
在一次对付一种抗原的免疫应答中并不是全部克隆出来的T淋巴细胞和B淋巴细胞都消耗干净，而是有部分保留在血液循环中成为记忆细胞。
以后一旦遇到同一抗原，这些记忆细胞便会更快速更大规模地增殖，作出强有力的反应。
例、下列关于人体内T淋巴细胞的叙述，正确的是A．每一种T淋巴细胞表面带有能识别多种抗原的受体B．T淋巴细胞在骨髓中产生并成熟，且能分泌抗体C．辅助性Ｔ细胞受抗原刺激后分化形成效应细胞Ｔ细胞，然后与靶细胞接合，将抗原消灭D．既能进行细胞免疫，又参与体液免疫，并与Ｂ淋巴细胞在功能上互相协调解析：每一种T淋巴细胞只能特异性识别一种抗原，A错误；E 淋巴细胞在骨髓内产生，在胸腺内成熟，且不能分泌抗体，B错误；辅助性T细胞受抗原产生淋巴因子，作用于B细胞，使B细胞在抗原刺激下增殖分化，C错误；T细胞细胞既参与体液免疫也参与细胞免疫，D正确。
淋巴细胞抗原识别受体的编码基因及多样性的产生
3. 体细胞高频突变造成的多样性
前两种机制是源自B细胞发生时重排，是 作用于种系基因片段上的。 而体细胞高频突变作用在已成熟的B细胞 （重排过的V基因上），它发生于抗体刺 激后，次级淋巴器官发生中心，主要方式 是点突变，使和抗原结合能力改变。
二、TCR 1. 多样性机制基本上与BCR类似，但也有 其它特点：
三、BCR（膜型Ig）和分泌型Ig 1. B细胞发生过程中，开始膜上表达IgM， 进入外周时共表达IgM和IgD，以后可 以转换为其它类别的Ig。 2. 分泌型Ig可以有多聚体形式，是形成分 泌型还是膜型Ig，是在转录加工中造成 的，在C区最后一个外显子后，还有其 它外显子分别编码分泌型Ig和膜型Ig的 羧基端，经转录加工后，可分别表达膜 型或分泌型。
（12） （3） （1） （2） （1）
二、淋巴细胞分化成熟过程中抗原受体基 因的重排 1. TCR、BCR重排方式是一致的，包括识 别V、(D)、J基因片段两侧的保守序列， 切断及修复DNA。这保守序列称为重组 信号序列。 2. 重排和重组信号序列
基因片段的组合连接是和重组信号序列 （recombination signal sequence, RSS）有 关，其结构为七聚体-间隔序列-九聚体。
第十二章 淋巴细胞抗原识别受体的编码基 因及多样性的产生
BCR即膜Ig（mIg），四链结构；TCR 由两条肽链组成，即αβ或γδ链。 肽链包括可变区（V）和恒定区（C）。 研究证明V基因实际上是由少数原先分 隔的胚系基因片段，在淋巴细胞发生 过程中通过重排过程的组合、拼接而 成，从而产生巨大数量特异的抗原受 体以识别不同的抗原。
2. 抗原受体的胚系基因结构 BCR胚系基因结构：
H链：
5’ H— D — JH — C-Cδ-Cγ3-Cγ1-Cα1-Cγ2-Cγ4-Cε-Cα23’ V （65） （27）（6） （9个功能性C基因）
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2. Ig类别转换 成熟B
（转类）
IgM
抗原、Th、CK
活化、增殖、分化
Cபைடு நூலகம் 浆细胞
IgG或IgA或IgE （特异性不改变）
机理：
VDJ-C——C-C3-C1-C1-C2-C4-C-C2
C基因片段之间的再次重排， 由基因片段前的转换区介导 （Switch region, S区） VDJ-C3——C1-C1-C2-C4-C-C2
L
基因片段间由无编码意义的内含子所隔开 分隔状态的胚系基因 （无转录活性） 基因重排 功能基因 （有转录活性）
（二）基因重排
（形成功能基因）
H链为例
V…D…J…C
V…DJ…C VDJ…C VDJC
随机重排可形成的多样性为65276=10530
VH基因的重排可诱导VL基因的重排 V…J…C VJ…C
VJC
（三）基因重排的实现
一组特异性重组酶：
识别 切除 重组信号序列（RSS） 被选片段之间的DNA序列
重新连接 被选片段
（四）BCR多样性产生的机制
1. 组合造成的多样性
重排多样性 VH=6527 6=10530 V=40 5=200 V=30 4=120
H链、L链配对的多样性
10530 200 120=2.5 108
高亲和力识别 自身肽-MHC 胸腺DC、M表 面自身肽-MHC 克隆清除或无能 继续发育成熟 其它
结果： 清除自身反应性T细胞克隆（获得自身耐受）
（二）B细胞分化成熟
祖B
大前B Pre BCR
小前B
未成熟B
成熟B
BCR
合成L链
功能性BCR
（mIgM）（mIgM、mIgD） 接受抗原刺激 克隆清除
成熟B细胞
（基因已重排形成功能基因）
抗原、Th、CK
活化、增殖、分化
（生发中心）
V区发生高频率的突变 各种亲和力BCR的B细胞（升高和降低） 选择
高亲和力BCR的B细胞
（五）BCR多样性和CDR3
VH VL
骨架区
CDR1
V
V
V
V 体细胞高 频突变 重排、连接、突 变
CDR2 CDR3
V
VDJ
V
VJ
BCR （H链L链）1014
Ag 10n
TCR 1014多肽链
（链 链
或链链）
1016
1014基因
遗传？
后天产生
基因突变？ 基因重排组合多样性 Yes
一. BCR基因及其表达 （一）胚系基因 (胚胎细胞的基因)
胚系状态BCR基因 （未分化B细胞）
H
V区 V、D、J片段 C区 C
V区 V、J片段 C区 C
3. 膜型Ig和分泌型Ig 由Ig基因在转录、加工中造成
VDJC-SC-MC
转录
VDJCSC
（分泌型）
VDJC-SC-MC
RNA加工 VDJCMC （膜型）
二. TCR基因及表达
或只表达一种，已表达的抑制未表达的
（一）胚系基因和基因重排
V D J 61 70-80 52 2 13 12 5 4 3 3
表达功能性TCR
获得MHC限制
形成自身耐受
DN T细胞
DP T细胞
SP T细胞
双阴性期
CD4—CD8—
双阳性期
CD4+CD8+
单阳性期
CD4+CD8— 或CD4—CD8+ 获MHC限制
外周T细胞库
对自身耐受
前TCR （TCR 、pT)
功能性TCR
TCR 、
基因重排
基因重排
阳性选择
阴性选择
多样性主要发生在CDR3
对BCR的特异性和多样性影响最大的是CDR3
（六）BCR基因表达的一些特点
1. 等位排斥和同种型排斥 重排表达（随机） H 16号染色体 1对 1条
2号染色体
1对
1条
1条
22号染色体 1对 结果：保证1个B细胞
只表达1条 （非随机）
等位排斥
同种型排斥
只产生1种特异性的BCR和抗体
2. 连接造成的多样性
不精确连接 （核苷酸丢失）
N区核苷酸插入 （只发生在H链） 重组酶将选定片段间DNA切除 末端转移酶将核苷酸加至N断端 重新连接后插入的核苷酸称为N区
结果：
连接部氨基酸变化 连接部以后编码改变
GGC GTC GCG ACGT GAT ATC TAT GTA
3. 体细胞高频突变
阳性选择：
胸腺皮质， 胸腺上皮细胞
CD4+CD8+ T
能与自身MHC-肽 适当亲和力结合 MHC I类分子 结合 CD4-CD8+ T
不能或亲和力过高 凋亡 克隆清除
MHC II类分子 结合 CD4+CD8- T
结果：赋予成熟T细胞识别自身MHC分子的特性
（MHC限制）
阴性选择：
皮髓质交界处
阳性选择后的SP T细胞
（链、SL)
CDR1 CDR2 CDR3 V VJ或VDJ
识别MHC + 连接 + N插入
识别Ag肽
CDR3决定TCR的特异性和多样性
三. T、B细胞的分化成熟
多能造血干细胞
骨髓
淋巴样干细胞
骨髓 或胸腺
祖T 前T 成熟T
祖B 前B 成熟B
（Pro-T、B）
（Pre-T、B）
外周淋巴循环
（一） T细胞的分化成熟
C
1
2
2
1
胚系基因
重排过程与BCR相似 基因先重排
DJ
VDJ
VDJC
促进基因重排 VJ VJC
基因重排
（二）TCR多样性产生的机制
与BCR类似 无体细胞高频突变，N区插入较多 1. 重排多样性 2. 链和链配对多样性 3. 不精确连接
4. N区核苷酸插入 （ 、链均发生）
（三） TCR多样性与CDR3