抗原受体基因及多样性的产生

L
基因片段间由无编码意义的内含子所隔开 分隔状态的胚系基因 （无转录活性） 基因重排 功能基因 （有转录活性）
（二）基因重排
（形成功能基因）
H链为例
V…D…J…C
V…DJ…C VDJ…C VDJC
随机重排可形成的多样性为65276=10530
VH基因的重排可诱导VL基因的重排 V…J…C VJ…C
2. Ig类别转换 成熟B
（转类）
IgM
抗原、Th、CK
活化、增殖、分化
CK 浆细胞
IgG或IgA或IgE （特异性不改变）
机理：
VDJ-C——C-C3-C1-C1-C2-C4-C-C2
C基因片段之间的再次重排， 由基因片段前的转换区介导 （Switch region, S区） VDJ-C3——C1-C1-C2-C4-C-C2
成熟B细胞
（基因已重排形成功能基因）
抗原、Th、CK
活化、增殖、分化
（生发中心）
V区发生高频率的突变 各种亲和力BCR的B细胞（升高和降低） 选择
高亲和力BCR的B细胞
（五）BCR多样性和CDR3
VH VL
骨架区
CDR1
V
V
V
V 体细胞高 频突变 重排、连接、突 变
CDR2 CDR3
V
VDJ
V
VJ
CDR1 CDR2 CDR3 V VJ或VDJ
识别MHC + 连接 + N插入
识别Ag肽
CDR3决定TCR的特异性和多样性
三. T、B细胞的分化成熟
多能造血干细胞
骨髓
淋巴样干细胞
骨髓 或胸腺
祖T 前T 成熟T
祖B 前B 成熟B
（Pro-T、B）
（Pre-T、B）
外周淋巴循环
（一） T细胞的分化成熟
高亲和力识别 自身肽-MHC 胸腺DC、M表 面自身肽-MHC 克隆清除或无能 继续发育成熟 其它
结果： 清除自身反应性T细胞克隆（获得自身耐受）
（二）B细胞分化成熟
祖B
大前B Pre BCR
小前B
未成熟B
成熟B
BCR
合成L链
功能性BCR
（mIgM）（mIgM、mIgD） 接受抗原刺激 克隆清除
2. 连接造成的多样性
不精确连接 （核苷酸丢失）
N区核苷酸插入 （只发生在H链） 重组酶将选定片段间DNA切除 末端转移酶将核苷酸加至N断端 重新连接后插入的核苷酸称为N区
结果：
连接部氨基酸变化 连接部以后编码改变
GGC GTC GCG ACGT GAT ATC TAT GTA
3. 体细胞高频突变
3. 膜型Ig和分泌型Ig 由Ig基因在转录、加工中造成
VDJC-SC-MC
转录
VDJCSC
（分泌型）
VDJC-SC-MC
RNA加工 VDபைடு நூலகம்CMC （膜型）
二. TCR基因及表达
或只表达一种，已表达的抑制未表达的
（一）胚系基因和基因重排
V D J 61 70-80 52 2 13 12 5 4 3 3
（链、SL)
阳性选择：
胸腺皮质， 胸腺上皮细胞
CD4+CD8+ T
能与自身MHC-肽 适当亲和力结合 MHC I类分子 结合 CD4-CD8+ T
不能或亲和力过高 凋亡 克隆清除
MHC II类分子 结合 CD4+CD8- T
结果：赋予成熟T细胞识别自身MHC分子的特性
（MHC限制）
阴性选择：
皮髓质交界处
阳性选择后的SP T细胞
多样性主要发生在CDR3
对BCR的特异性和多样性影响最大的是CDR3
（六）BCR基因表达的一些特点
1. 等位排斥和同种型排斥 重排表达（随机） H 16号染色体 1对 1条
2号染色体
1对
1条
1条
22号染色体 1对 结果：保证1个B细胞
只表达1条 （非随机）
等位排斥
同种型排斥
只产生1种特异性的BCR和抗体
VJC
（三）基因重排的实现
一组特异性重组酶：
识别 切除 重组信号序列（RSS） 被选片段之间的DNA序列
重新连接 被选片段
（四）BCR多样性产生的机制
1. 组合造成的多样性
重排多样性 VH=6527 6=10530 V=40 5=200 V=30 4=120
H链、L链配对的多样性
10530 200 120=2.5 108
C
1
2
2
1
胚系基因
重排过程与BCR相似 基因先重排
DJ
VDJ
VDJC
促进基因重排 VJ VJC
基因重排
（二）TCR多样性产生的机制
与BCR类似 无体细胞高频突变，N区插入较多 1. 重排多样性 2. 链和链配对多样性 3. 不精确连接
4. N区核苷酸插入 （ 、链均发生）
（三） TCR多样性与CDR3
BCR （H链L链）1014
Ag 10n
TCR 1014多肽链
（链 链
或链链）
1016
1014基因
遗传？
后天产生
基因突变？ 基因重排组合多样性 Yes
一. BCR基因及其表达 （一）胚系基因 (胚胎细胞的基因)
胚系状态BCR基因 （未分化B细胞）
H
V区 V、D、J片段 C区 C
V区 V、J片段 C区 C
表达功能性TCR
获得MHC限制
形成自身耐受
DN T细胞
DP T细胞
SP T细胞
双阴性期
CD4—CD8—
双阳性期
CD4+CD8+
单阳性期
CD4+CD8— 或CD4—CD8+ 获MHC限制
外周T细胞库
对自身耐受
前TCR （TCR 、pT)
功能性TCR
TCR 、
基因重排
基因重排
阳性选择
阴性选择