雄激素受体(AR)与肝癌的研究进展

序列相互作用，从而在转录水平上调节基因表达【７】。雄激素受 体的转录激活功能由核受体辅助激活因子介导，这些辅助因子 通过多级作用催化组蛋白乙酰化和甲基化而修饰染色质结 构【８ Ｊ，促进ＲＮＡ聚合酶Ⅱ转录起始复合物与启动子结合，激活 基因转录，表达蛋白质，进而控制细胞生长。
ＡＲ基因的转录激活区域以ＣＡＧ（编码谷氨酰胺，位于ＡＲ 蛋白Ｎ末端）重复为特征，ＣＡＧ重复的多少控制ＡＲ基因的表 达：ＣＡＧ重复多的ＡＲ基因与相应激活物结合后ＡＲ表达被抑 制。已经有数据表明，ＣＡＧ重复少的男性患乙型肝炎病毒相关 肝细胞癌ｉ９ ｏ的危险性明显增加；Ｙｕ等【ｌ刨对ＨＢＶ阳性男性患者 追踪调查７—１１年，得出结论：ＣＡＧ重复少（＜２０）和雄激素高 的患者与ＣＡＧ重复多（＞２４）和雄激素水平低的患者相比，前者 ＨＣＣ发病率较后者高４倍。但他们¨¨在女性患者的研究中得 出了相反的结论：ＡＲ等位基因２个位点均超过２３个ＣＡＧ重复 的妇女，比那些较少ＣＡＧ重复或只有１个ＡＲ等位基因位点的 妇女有更高的ＨＣＣ发生危险。并且在ＨＢＶ携带者且年龄＜５３ 岁女性中这种关系更加密切。
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雄激素受体（ＡＲ）与肝癌的研究进展
·１９９·
·综述与讲座·
许勇综述焦华波审校
关键词：雄激素受体；雄激素；肝癌；肝脏 中图分类号：Ｒ５１２ 文献标识码：Ｂ 文章编号：１００１－５９３０（２０１０１０２－０１９９－０３
万方数据
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２．２雄激素受体在肝癌组织中的定位 ＡＲ在肝癌中的定位目前国内外均有研究报道。ＡＲ在肝
癌组织中的定位存在３种形式０１３，１４］，即胞质型（ＡｃＲ），胞核型 （ＡｎＲ）及胞质胞核混合型。哪型为主目前尚无定论。程计林 等¨副用免疫组化ＡＢＣ法对１３例肝细胞癌进行检测，结果显示 ＡＲ主要分布于胞质。梁力建等【Ｊ刘用同样的方法检测了２３例 原发性肝细胞癌的ＡｃＲ及ＡｎＲ，结果是ＡｃＲ与ＡｎＲ均同时阳 性；卢汉平等¨２１通过放射配基结合分析法（ＲＢＡ法）对１９２例 原发性肝癌组织中胞质雄激素受体（ＡｅＲ）及胞核雄激素受体 （ＡｎＲ）进行检测，结果发现：ＡｃＲ及ＡｎＲ的含量均明显高于癌 周组织，而亲和力无显著性差异。ＡｎＲ／ＡｃＲ比值可以表明ＡＲ 在胞质、胞核中结合位点的相对含量，在肿瘤组织中，ＡｎＲ／ＡｃＲ 比值显著升高，提示ＡｎＲ的改变更为明显。ＡｃＲ及ｈｎＲ同时阳 性的检出率为３４．１％，明显低于ＡｃＲ的阳性率（５６．６％）；罗放 等Ⅲ１则采用免疫胶体金染色法对１３例肝细胞肝癌的ＡＲ表达 进行测定，并用免疫透射电镜进行观察，结果发现胶体金颗粒主 要分布于线粒体双层膜和脊膜。粗面内质网、结合及游离核蛋 白体、核膜及核周间隙、异染色质及常染色质等部位。在ＡＲ表 达的阳性率的报道上，由于所用标本来源不同（如新鲜标本和 陈旧石蜡包埋标本），检测手段不同（如生化法和免疫组化法） 及样本大小不同（如大样本和小样本）和患者种族的差异等，导 致ＡＲ阳性的检出率差异较大，低者仅为５０．０％，高者可达
最近还有研究表明ＨＢｘ蛋白可能在ＨＣＣ中与ＡＲ有联系， ＨＢｘ定位于细胞质。有研究惮瑚１认为ＨＢｘ是男性ＨＢＶ感染和 肝癌形成之间的关键病毒因素。ＨＢｘ可以增强ＡＲ的活性，还 阐明了ＨＢｘ是１个ＡＲ正性的转录调节因子，在雄激素浓度依 赖的模式里发挥作用。他们的研究还表明ＨＢｘ是１个正性雄 激素信号通路的调节因子的观点，这也可以解释ＨＢＶ感染的 ＨＣＣ患者以男性为主的现象。
肝细胞肝癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）在全世界范围 内是１种常见恶性肿瘤。乙型肝炎病毒（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ，ＨＢＶ） 和丙型肝炎病毒（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ，ＨＣＶ）的慢性感染在ＨＣＣ的 发生中起到了重要的作用。另外ＨＣＣ还有１个很明显的流行 病学特点，就是在世界范围内ＨＣＣ患者中男性明显比女性多， 男女患者之比为（２—４）：１…；并且从全球肿瘤的统计数据来 看，世界范围内ＨＣＣ在男性癌症死亡病例数中排第３位，而 ＨＣＣ在女性患者癌症死亡病例数中排第６位∞Ｊ。这种性别上 的差异肯定在一定程度上与一些ＨＣＣ危险因素接触有关，比如 酒精和烟草，但性激素及其受体在肝癌的发生发展中也起到了 一定的作用¨Ｊ。近年研究还发现，长期口服避孕药及雄激素制 剂能诱发某些良性（如血管瘤、腺瘤、局灶性结节性增生）和恶 性肝脏肿瘤（如ｒｉｃｅ）［４３。这些都表明ＨＣＣ可能与雄激素及雄 激素受体ＡＲ存在某种联系。ＡＲ是甾体激素受体超家族的一 员，该家族成员能以高专一性、高亲和力与激素及激素应答元件 结合调控基因转录。本文就雄激素受体ＡＲ在肝癌中的研究进 展做一综述。
ＡＲ的作用机制：ＡＲ在胞质中能与热休克蛋白（ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｈｓｐ）结合，当雄激素与ＡＲ结合后，ＡＲ即被激活。此时 热休克蛋白解离，ＡＲ进入细胞核中，通过与靶基因上的雄激素 反应元件（ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｌｅｍｅｎｔ，ＡＲＥ）的顺式作用增强子
作者单位：１０００３７解放军总医院第一附属医院肝胆外科
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２雄激素受体与肝细胞性肝癌的关系
２．１雄激素受体在肝癌组织中的表达 正常肝组织，肝癌组织与癌周肝组织ＡＲ表达的关系：多数
研究【１２“朝表明，胞核或胞质ＡＲ平均浓度为癌组织＞癌周组织 ＞正常肝组织，其间差异有统计学意义。如梁力建等¨纠在２３ 例ＨＣＣ的癌瘤和癌周组织的胞质和胞核均检出ＡＲ，但平均浓 度癌瘤＞癌周组织＞正常肝，其差异有显著意义。孙力勇等¨４１ 用ＲＢＡ法对３ｌ例肝癌组织及其癌旁组织与６例正常肝组织的 ＡＲ进行测定，结果表明三者之间ＡＲ的阳性表达差异有统计学 意义。
与生物物理进展，１９９９。２０（２）：１０１． ［６］Ｔｒａｋｏｏｌｊｕｌ Ｎ，Ｐｏｎｓｕｋｓｉｌｉ Ｓ，Ｓｃｈｅｌｌａｎｄｅｒ，ｅｔ ａ１．Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ体关系如何，在肝癌的发生发展 中的影响如何，目前尚无明确的相关报道。白咸勇等¨副用二乙 基亚硝胺（Ｄｉｅｔｈｌｎｉｔｅｏｓｍｉｎｅ，ＤＥＮ）诱发大鼠肝癌的实验研究中 发现，ＤＥＮ诱癌第４周，可见少量肝细胞呈ＡＲ阳性表达，细胞 散在分布，胞质和（或）胞核内可见阳性反应颗粒，胞核反应强 于胞质。随着肝癌发展进程，ＡＲ阳性肝细胞数逐渐增多，反应 增强或胞质反应强于胞核，或胞核反应强于胞质。至诱癌第１８ 周，肝癌结节内癌细胞大多呈阳性表达，胞核反应强于胞质。该 结果提示ＡｎＲ与肝癌的形成发展过程更密切。同时卢汉平 等【１２１用ＲＢＡ法对原发性肝癌及癌周组织中ＡｃＲ，ＡｎＲ分别进 行测定分析，结果发现癌组织ＡｃＲ，ＡｎＲ的含量明显高于癌周组 织，由于ＡｎＲ／ＡｃＲ比值可以表明ＡＲ在胞核，胞质中结合位点 的相对含量，而肿瘤组织的ＡｎＲ／ＡｃＲ比值显著高于癌周组织 （Ｐ＜０．００１），从而提示癌组织与癌周组织相比，其ＡｎＲ改变更 为明显，ＡｎＲ对判断肿瘤组织中ＡＲ状态也更有意义。同时作 者还建议在临床检测ＡｃＲ的同时更应注意ＡｎＲ的分析检测，特 别是ＡｎＲ／ＡｃＲ的比值，用两者综合评价肿瘤组织的ＡＲ状态， 较单纯分析ＡｃＲ含量或进行定性分析更有意义。
１ ＡＲ的结构及其功能
编码ＡＲ的基因位于Ｘ染色体的ｑ１１·１２区带，为单拷贝基 因，总长度大于９０ Ｉ【ｂ，由８个外显子组成，外显子１最大，编码 受体Ｎ端的残基也最不保守。其Ｎ端结构域与ＡＲ的转录激活 有关，该区域包含２种多聚体，即多聚谷氨酸和多聚脯氨酸，它 们被认为在转录激活方面起着重要作用。外显子２和３编码 ＡＲ的ＤＮＡ结合区域（ＤＢＤ），该结构则高度保守，由６８个氨基 酸组成，能形成２个锌指结构；外显子４和８则编码受体的铰链 区和配体结合结构域（ＬＢＤ），该区域起着形成二聚体和结合配 体的作用＂Ｊ。ＡＲ基因的多态性研究报道甚少ＭＪ。在ＡＲ的表 达调节中ＡＲ ｍＲＮＡ的稳定性起着重要作用。ＡＲ基因编码的 雄激素受体是１种由９１８个氨基酸组成的核蛋白［５ ３。ＡＲ大小 约为１１０ ｋｄ。
３雄激素受体与肝癌预后的关系
目前大多数研究证明ＡＲ阳性的肝癌预后较ＡＲ阴性的 差。Ｎａｇａｓｕｅ等‘”１报道ＡＲ阴性肝癌患者手术后５年生存率为 ５５％，然而ＡＲ阳性患者则为０％。而最近Ｗａｎｇ等［２０ｌ报道调查 了在韩国调查了３２名（９名女性，２３名男性）肝癌患者，分别取
肝癌组织和癌旁组织，用ＲＴ—ＰＣＲ的方法分析ＡＲ的表达情况， 结果所有６４个标本均表达ＡＲ，不受性别、病毒感染、以及肿瘤 和癌旁组织等因素影响，并且表达量上也无明显差别。此外，在 ３２名患者中，已有７人生存期超过了５年。
总之，对于肝癌和雄激素受体ＡＲ的关系，还有待于我们进 一步研究，相信在不久的将来内分泌治疗也将成为肝癌的１个 重要治疗手段。
参考文献
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雄激素参与了体内许多生长发育和代谢的过程。近年来一 些研究发现，在一些非性激素靶组织的肿瘤中存在一定的性激 素依赖性，如甲状腺癌、肺癌、脑瘤、胰腺癌、肠癌和肝癌等。随 着研究的深入，现在能够对这种现象在分子水平上作出解释。 现在认为雄激素可通过ＡＲ的介导：①ＡＲ的Ｎ端具有某些转录 活化因子，可与ｃ－ｆｏｓ、ｅ－ｊｕｎ、ｒａｇ等与细胞增殖和分化有关的癌 基因相互调节，促进细胞增殖；②ＡＲ可控制细胞的程序性死亡 过程，导致转化细胞和肿瘤细胞生长优势；③刺激一些生长因子 的表达而促进细胞增殖，如表皮生长因子、胰岛素样生长因子、 转化生长因子等；ＡＲ与雄激素结合后，通过旁分泌和自分泌机 制使靶组织对生长因子的刺激更敏感，从而使细胞增殖旺盛。 ④调节与细胞周期有关的调节蛋白，ｅｙｃｌｉｎ—Ｂ２的表达，促进细胞 分裂。而影响激素依赖性肿瘤细胞的增殖。