I期临床试验方法探讨
I期临床试验的定义和目的及操作要求
I期临床试验的定义和目的及操作要求I期临床试验是新药研发过程中的第一步，也被称为人体安全性试验阶段。
该阶段旨在评估新药的安全性和可耐受性，并确定最佳的剂量范围。
本文将详细介绍I期临床试验的定义、目的以及操作要求。
一、定义I期临床试验是指将新开发的潜在药物或治疗方法应用于人类体内，以评估其安全性和可耐受性的试验。
这一阶段通常在新药通过动物实验后展开，试验对象为正常健康志愿者。
二、目的1. 评估新药的安全性：I期临床试验的主要目的是确定新药在人体内的安全性。
试验将药物以适当的剂量给予志愿者，并密切监测其体内反应和不良事件发生情况，以确定是否存在潜在的风险或药物引起的副作用。
2. 确定最佳剂量范围：在I期临床试验中，研究人员会测试不同剂量的药物，并观察其作用和副作用的关系。
通过分析试验结果，确定最佳剂量范围，即能够产生预期治疗效果，同时最小化不良反应的药物用量。
3. 收集初步药代动力学数据：在I期临床试验中，研究人员还会评估新药的药代动力学特性，例如吸收、分布、代谢和排泄等。
这些数据有助于进一步了解新药的体内行为，指导后续临床试验的设计。
三、操作要求1. 遵循伦理原则：I期临床试验必须遵循伦理原则，并经过相关伦理委员会的审查和批准。
研究人员应保护试验对象的权益和安全，并确保试验过程中的知情同意和保密性。
2. 确定试验组规模和组成：在I期临床试验中，试验组规模通常较小，一般在20-100名志愿者之间。
试验组的组成应代表目标患者群体的特征，例如年龄、性别、疾病状态等。
3. 设计详细的试验计划：研究人员需要制定详细的试验计划，明确试验时间、剂量选择、观察指标和数据收集方法等。
同时，应制定应急措施以应对可能发生的意外事件或不良反应。
4. 清晰记录试验数据：试验过程中，研究人员需要准确地记录各个志愿者的试验数据，包括药物剂量、不良事件、生理指标变化等。
这些数据将作为进一步分析和评估的依据。
5. 定期安全评估和数据分析：在试验进行过程中，研究人员应定期进行安全评估和数据分析。
新药临床试验设计路径：I期临床试验
新药临床试验设计路径：I期临床试验作者杨柳青1、背景知识临床试验，英文为clinical trial，而不是clinical experiment。
学药童鞋肯定或多或少做过各种实验，不管是化学实验、生物实验还是制剂实验、药理实验，用的都是“实验”二字。
所谓“实验”，《现代汉语词典》的定义是为了检验某种科学理论或假设而进行某种操作或从事某种活动；而“试验”是为了察看某事的结果或某物的性能而从事某种活动。
而临床试验正是为了考察新药对目标患者的效用而展开的一系列的试验，本系列文章就和大家讲讲新药的临床试验。
新药研发过程主要包括苗头分子的发现、细胞活性评价、非临床药理毒理研究、临床试验和上市后的安全性监督。
其中临床试验耗资/耗时基本占整个新药开发的60%~80%，可谓是新药开发最耗钱耗时的阶段。
FDA将临床研究分为三期，这三期临床研究通常按期依次实施，但也可以有重叠；另外针对新药批准上市后的临床研究，FDA定义其为IV期临床试验。
ICHE8根据临床研究的目的将临床试验同样分为4期。
2006年，FDA发布了《Guidance for industry， investigators and reviewers exploratory IND studies》，提出0期临床试验概念，其受试者更少(≤10例)，研究周期更短(≤7天)，用于探索新药在人体的药代动力学和药效学研究，为I期临床提供指导。
不管是0期临床试验概念，还是传统三分法临床试验，其分期的目的是基于风险控制的哲学观。
I期临床通常采用少量(数十人)健康志愿者作为受试者，相较于采用较多患者作为受试者的II期以及更大样本量的III期临床试验而言，具有成本低(人少)，时间短(可供的健康受试者众多)和低风险(健康受试者身体抵抗力较强)等特点。
2、I期临床试验全景2.1 是什么(Who)I期临床试验是在动物药理毒理试验基本成功的基础上，首次应用在人体上，用来初步评价新药的人体耐受性和药代动力学试验。
i期临床试验方案设计
i期临床试验方案设计介绍i期临床试验是药物研发过程中的一个关键环节，通过对患者进行试验，评估新药的安全性和疗效，为药物的上市提供科学依据。
本文档旨在提供 i 期临床试验方案设计的基本要点和流程，帮助研发团队制定合理的试验方案。
步骤1. 确定试验目的和假设在设计 i 期临床试验方案之前，首先需要明确试验的目的和研究假设。
试验目的可以是评估新药的安全性、初步评估疗效、确定剂量和给药途径等。
假设是对试验结果的预测或期望，可以是新药比对照组更安全或更有效。
2. 选择试验设计类型i 期临床试验通常采用开放标签试验或盲标试验设计。
开放标签试验是指医生和患者都知道正在接受的是新药治疗，而盲标试验是医生或患者不知道正在接受的是新药还是安慰剂。
3. 确定试验入选标准和排除标准根据试验目的和假设，制定试验入选标准和排除标准。
入选标准是指患者的基本条件，如年龄、性别、病情等，排除标准是指不适合参加试验的患者，如合并其他重要疾病的患者。
4. 确定试验分组和随机化方法根据试验目的和假设，确定试验分组和随机化方法。
试验分组可以是新药组和对照组，也可以是不同剂量的新药组。
随机化是为了减少实验结果的偏差，可以采用随机数字表、封闭信封或计算机随机化等方法。
5. 确定试验终点和观察指标试验终点是评价药物疗效的主要指标，可以是生存率、生存期、疾病缓解率等。
观察指标是观察药物安全性和其他次要疗效指标的指标，如不良反应发生率、疼痛缓解度等。
6. 制定试验计划和流程根据试验设计类型、入选标准、试验终点等要素，制定详细的试验计划和流程。
试验计划包括试验的时间计划、样本量和终点观察次数等。
7. 伦理审查和批准在进行临床试验前，需要经过伦理委员会的审查和批准。
伦理审查是为了确保试验符合伦理道德要求，保障参与患者的权益和安全。
8. 患者招募和知情同意根据试验入选标准，在合适的医疗机构进行患者招募。
同时，必须在试验开始前获得患者的知情同意书，并确保患者充分了解试验目的、过程和可能的风险。
《Ⅰ期临床试验方案》PPT课件
男性健康受试者，18—40周岁。 体重指数（体重（kg）/身高（m）2）在正常范围（1925）内
• 标准参比药物的确定：
原则上以原生产厂家的同类产品为标准参比药物 以市场上公认的主导产品为标准参比药物
药代动力学研究和生物等效性试验 与其他临床试验的区别
• 通常在Ⅰ期临床试验中进行 • 需要具有血药浓度测定的必要设备和专业人员 • 受试者通常为健康受试者 • 需要Ⅰ期临床试验研究病房 • 需要进行药代动力学参数分析和统计处理 • 研究费用较高
• 单剂给药（线性）药代动力学研究
１、开放、随机、交叉、单剂、多周期试验设计 ２、双盲、随机、交叉、单剂、多周期试验设计 ３、开放、随机、平行、单剂、单周期试验设计 ４、双盲、随机、平行、单剂、单周期试验设计
• 多剂给药（稳态）药代动力学研究 １、开放、随机、平行、多剂给药试验设计 ２、双盲、随机、平行、多剂给药试验设计
Ⅰ期临床试验方案设计、实 施及质量保障
• 临床试验分期
• Ⅰ期临床的介绍 ◆耐受试验 ◆药代动力学试验（内容、设计） ◆生物等效性试验（内容、设计） ◆ Ⅰ期临床试验过程
新药临床分期
• Ⅰ期临床试验
初步的临床药理学及人体安全性评分试验。是在人体上进行新药 研究的起始期，为制定给药方案提供依据。
1. 耐受性 2. 药代动力学 3. 生物利用度和生物等效性
10-1/20。
生物等效性试验
• 改变剂型、产地的新药需要做生物等效性试验 • 生物等效性试验内容
1、速释制剂 开放、随机、交叉、单剂、两周期试验
2、控、缓释制剂 开放、随机、交叉、单剂、两周期试验 开放、随机、交叉、多剂、两周期试验
生物等效性临床试验的设计
i期临床试验方案设计
i期临床试验方案设计临床试验是药物研发过程中不可或缺的环节，通过对人体进行系统的观察和评估，可以验证药物的安全性和有效性。
i期临床试验是其中的首个阶段，其方案设计的合理性和科学性对后续试验的进行具有重要影响。
本文将围绕i期临床试验方案设计展开探讨。
1. 试验目标和背景i期临床试验的目标是评估新药物的安全性和耐受性，并初步了解其药理特性。
在设计试验方案之前，需要对新药物的背景进行充分了解，包括其药物作用机制、临床前研究结果以及相关的治疗需求。
这些信息将有助于确定试验的具体目标和合理的样本容量。
2. 试验设计2.1 试验类型根据药物的特性和研究目的，可以选择不同类型的试验设计，如平行组设计、交叉设计或队列设计等。
对于i期临床试验，一般采用平行组设计，将接受治疗药物和对照药物的患者分别分配到两个组别，并比较两组之间的差异。
2.2 随机化和对照为了降低偏倚和提高可信度，i期临床试验通常采用随机化和对照的设计。
随机化可以保证患者的分组是随机的，从而减少个体差异对试验结果的影响。
同时，对照组的设置可以帮助评估新药物的疗效和安全性。
2.3 样本容量估计样本容量的合理估计是保证试验结果具有统计学意义的前提。
基于期望效应和抽样误差的估计，可以通过统计学方法确定所需的样本容量。
通常，样本容量越大，试验结果的可信度就越高。
3. 主要观测指标和次要观测指标为了评估新药物的有效性和安全性，需要明确主要观测指标和次要观测指标。
主要观测指标通常是疾病的治疗效果或生物学指标的改善程度，而次要观测指标则是为了更全面地评估药物的疗效和安全性。
4. 不良事件监测和评估在i期临床试验中，不良事件的监测和评估是至关重要的。
不良事件是指在试验过程中出现的与药物治疗相关的不良反应或不良事件。
需要建立完善的监测系统，并根据国家和国际相关规定进行报告和评估。
5. 数据分析计划数据分析计划是试验设计的重要组成部分，直接关系到试验结果的可信度和解读。
I期临床试验的设计与操作
I期临床试验的设计与操作在临床试验的设计与操作中，关键的部分是确保试验的科学性、严谨性和可靠性。
一个成功的临床试验需要经过严格的设计、具体的操作步骤和合理的数据分析方法。
本文将介绍临床试验的设计和操作的一般步骤，以确保试验结果的准确性和可信度。
一、临床试验设计1.确定研究目的：在设计临床试验之前，首先要明确研究的目的。
研究的目的可以是评估一种治疗方法的疗效、比较不同治疗方法的效果、研究疾病的发病机制等。
确定清晰的研究目的有助于明确研究的研究问题和相应的研究设计。
2.确定研究对象：在确定研究对象时，需要考虑研究中包含的人群特征、疾病严重程度、疾病持续时间等因素。
选择合适的研究对象有助于确保试验结果的有效性和可靠性。
3.制定研究方案：在制定研究方案时，需要考虑研究的设计类型、样本量的确定、分组方法、随机化方法、盲法等。
制定科学合理的研究方案可以提高试验的严谨性和可靠性。
4.编制研究流程：在设计临床试验时，需要编制详细的研究流程，包括研究的具体操作步骤、参与者的招募方法、数据收集和处理方法等。
编制清晰的研究流程有助于确保试验的顺利进行和数据的准确性。
5.确保试验安全性：在设计临床试验时，需要确保试验的安全性，包括遵循伦理原则、保护研究对象的权益和安全、避免潜在风险等。
确保试验的安全性是临床试验设计的一个重要考虑因素。
二、临床试验操作1.招募研究对象：在进行临床试验时，需要招募符合研究要求的研究对象。
招募研究对象时需要明确研究的入选和排除标准，并对研究对象进行初步筛选和评估。
2.确保试验的执行质量：在进行临床试验时，需要确保试验的执行质量，包括遵循研究方案的操作步骤、确保数据的准确性和完整性、保证试验的严谨性等。
执行质量的保障是一个成功临床试验的关键。
3.盲法管理：在进行临床试验时，需要注意盲法管理，即试验人员和研究对象对治疗分组信息的不知情。
盲法管理有助于减少主观因素的干扰，确保试验结果的客观性和可靠性。
I期临床试验方法探讨
The School of Pharmaceutical Science
Copyright CZN
Department of Pharmaceutics
试验剂量仅为猕猴安全剂量的1/500； 试验剂量仅为猕猴安全剂量的1/500； 1/500 人体的记忆T细胞可能是造成TGN1412Ⅰ期临床试验志愿 人体的记忆T细胞可能是造成TGN1412Ⅰ期临床试验志愿 TGN1412Ⅰ 者多器官功能衰竭的关键因素； 者多器官功能衰竭的关键因素； 将记忆T细胞的表面分子CD28激活后注射到健康小鼠体 将记忆T细胞的表面分子CD28激活后注射到健康小鼠体 CD28 这些细胞马上从血液游走到多个器官内,包括肾脏、 内,这些细胞马上从血液游走到多个器官内,包括肾脏、 心脏和肠道 。
中试规模， 中试规模，工艺稳定 质量可控 机制清楚、有效 机制清楚、 满足I 满足I期临床要求 满足上市要求 要求高， 要求高，水平低 要求低，可以修改。 要求低，可以修改。
FDA要求 FDA要求
工艺稳定 质量可控 机制清楚 满足I 满足I期临床要求 满足I 满足I期临床要求 水平高 要求高，不能修改。 要求高，不能修改。
2
The School of Pharmaceutical Science
Copyright CZN
Department of Pharmaceutics
获得I 获得I期临床试验批件的必需资料
总体原则：工艺稳定、质量可控、 总体原则：工艺稳定、质量可控、临床前安全性评 价符合要求（安全剂量、DLT）。 价符合要求（安全剂量、DLT）。 国外情况：企业自主性强、批件易得，对药效学、 国外情况：企业自主性强、批件易得，对药效学、 药动学资料要求不一定全。 药动学资料要求不一定全。 国内情况：企业无自主性、批件难得、 国内情况：企业无自主性、批件难得、对所有资料 要求均较全面。 要求均较全面。
I期临床试验的设计与操作
I期临床试验的设计与操作一、设计1.人体试验对象的选择：I期临床试验应选择符合研究目的和药物特性的特定受试者群体，例如健康志愿者或特定病种的患者。
同时，需要确保参与者的知情同意，并建立详细的纳入和排除标准。
2.药物剂量与给药方式的确定：根据动物实验数据和早期临床试验结果，确定合理的药物剂量范围和给药方式。
常用的剂量选择方法包括多剂组顺序递增、单剂组数剂量递增和定剂量方法。
3.试验设计与样本容量的确定：常见的试验设计包括单剂组试验和多剂组试验。
单剂组试验适用于初步评估药物的安全性和耐受性，而多剂组试验则用于评估不同剂量下药物的药效和副作用。
样本容量的确定应基于统计学原理，以保证试验结果的可靠性和有效性。
4.试验期限和随访时间的安排：试验期限的选择应考虑药物的代谢动力学特性和动物实验数据等因素，一般为数天到数周不等。
随访时间的安排则取决于药物的生物学半衰期和可能发生的不良反应，通常至少应为药物最长半衰期的两倍。
二、操作1.药物的制备和质量控制：药物的制备应符合药物管理法规的要求，包括药物的质量控制、标准溶液的制备和新药形式的选择等。
2.受试者的招募和筛选：根据纳入和排除标准，通过广告、公告等渠道招募符合条件的受试者，并进行初步的问卷调查和体格检查等筛选工作。
3.试验方案的制定和提交：试验方案应按照国家和地区的伦理审查和药物监管要求制定，包括试验目的、设计、样本容量、试验流程和药物给药方法等内容，并提交给相关机构进行审批。
4.数据的采集和分析：试验过程中需要进行严格的数据采集和记录，包括受试者的基本信息、药物治疗结果和不良事件等。
此外，还需要进行统计学分析，并撰写试验报告和结论。
5.不良事件的监测和处理：对于试验过程中的不良事件，需要进行及时的监测和处理，包括记录、报告和紧急医疗处理等。
同时，还需建立完善的质量管理和安全监测制度，确保试验过程的安全性。
总之，I期临床试验的设计和操作是保证试验顺利进行和获得可靠结果的基础。
Ⅰ期临床人体耐受性试验方案
三、试验设计中所考虑的问题
2．多中心试验(multicenter trial)。由一个或几个
单位的主要研究者总负责，多个单位的研究者合作， 按同一个试验方案同时进行的临床试验。
三、试验设计中所考虑的问题
多中心临床试验应注意的问题 • 当主要变量可能受主观影响时，必要时需进行一致性
等效性和非劣效性检验时，需预先确定 一个等效界值（上限和下限）或非劣效 界值（下限），这个界值应不超过临床 上能接受的最大差别范围，并且应当小 于阳性对照的优效性试验所观察到的差 异。等效或非劣效界值的确定由主要研 究者从临床上认可，而不依赖于生物统 计
L U 为与阳性对照差值的下限和上限
H0 ：1 2 l 或 H0： 1 2 U
Hα： L 1 2 U
一般取α=0.05,β<0.20
三、试验设计中所考虑的问题
4．成组序贯设计(group sequential design)。
成组序贯设计的盲底要求一次产生，分批揭盲。由 于多次重复进行假设检验会使I型误差增加，故需对每次 检验的名义水准进行调整，以控制总的I误差不超过预先 设定的水准(比如α=0.05)。试验设计中需写明α消耗函数 (alpha spending function)的计算方法。
一、前言
2．生物统计学专业人员的职责 新药临床试验中所有的统计学工作，需由
有资格的生物统计学专业人员负责。他们与临 床试验的研究者合作，确保本原则得以贯彻执 行。
一、前言
具体职责
1. 试验方案 (protocol)的制定和修订 2. 病例报告表(case report form, CRF)的设计 3. 数据管理(data management)等 4. 负责制定统计分析计划(statistical analysis plan)
干货 新药I期、II期、III期之临床试验设计路径讲解学习
干货新药I期、I I 期、I I I期之临床试验设计路径干货新药I期、II期、III期之临床试验设计路径新药临床试验设计路径：I期临床试验1背景知识临床试验，英文为clinical trial，而不是clinical experiment。
学药童鞋肯定或多或少做过各种实验，不管是化学实验、生物实验还是制剂实验、药理实验，用的都是“实验”二字。
所谓“实验”，《现代汉语词典》的定义是为了检验某种科学理论或假设而进行某种操作或从事某种活动；而“试验”是为了察看某事的结果或某物的性能而从事某种活动。
而临床试验正是为了考察新药对目标患者的效用而展开的一系列的试验，本系列文章就和大家讲讲新药的临床试验。
新药研发过程主要包括苗头分子的发现、细胞活性评价、非临床药理毒理研究、临床试验和上市后的安全性监督。
其中临床试验耗资/耗时基本占整个新药开发的60%~80%，可谓是新药开发最耗钱耗时的阶段。
FDA将临床研究分为三期，这三期临床研究通常按期依次实施，但也可以有重叠；另外针对新药批准上市后的临床研究，FDA定义其为IV期临床试验。
ICHE8根据临床研究的目的将临床试验同样分为4期。
2006年，FDA发布了《Guidance for industry， investigators and reviewers exploratory IND studies》，提出0期临床试验概念，其受试者更少(≤10例)，研究周期更短(≤7天)，用于探索新药在人体的药代动力学和药效学研究，为I期临床提供指导。
不管是0期临床试验概念，还是传统三分法临床试验，其分期的目的是基于风险控制的哲学观。
I 期临床通常采用少量(数十人)健康志愿者作为受试者，相较于采用较多患者作为受试者的II期以及更大样本量的III期临床试验而言，具有成本低(人少)，时间短(可供的健康受试者众多)和低风险(健康受试者身体抵抗力较强)等特点。
2I期临床试验全景2.1 是什么(Who)I期临床试验是在动物药理毒理试验基本成功的基础上，首次应用在人体上，用来初步评价新药的人体耐受性和药代动力学试验。
临床试验研究方法和研究内容
临床试验研究方法和研究内容
临床试验是一种科学研究方法，旨在评估新药物、治疗方法或医疗器械的安全性和有效性。
临床试验通常分为四个阶段，I、II、III和IV期。
在不同阶段，研究的内容和方法也有所不同。
在I期临床试验中，研究者通常会招募少数健康志愿者，以评估新药物或治疗方法的安全性、耐受性和合适的剂量范围。
这一阶段的研究内容主要集中在了解药物在人体内的代谢途径、剂量反应关系以及潜在的不良反应。
II期临床试验通常会招募患有特定疾病的患者，以评估新药物或治疗方法的疗效和安全性。
研究内容包括确定药物的最佳剂量、疗效的初步评估以及进一步评估药物的安全性。
III期临床试验是最大规模的研究，通常涉及数百到数千名患者。
研究者会比较新药物或治疗方法与标准治疗或安慰剂的疗效和安全性。
研究内容包括确定药物的长期疗效、对比不同治疗方案的优劣以及进一步评估药物的安全性。
IV期临床试验发生在药物获得上市许可之后，也称为后市场研
究。
研究者会继续监测药物在大规模使用中的安全性和长期疗效，以及与其他药物的相互作用等内容。
总的来说，临床试验的研究内容涵盖了新药物或治疗方法的安全性、剂量反应关系、疗效评估、长期疗效、与其他治疗方案的比较以及在大规模使用中的安全性监测等多个方面。
通过这些研究内容和方法，科学家和医生能够更全面地评估新药物或治疗方法的临床应用前景，为临床实践提供更可靠的依据。
I期临床试验的设计与操作
新药临床试验的原理与操作（4）——I期临床试验的设计与操作（上）I期临床试验(phase I clinical trial)系初步的临床药理学及人体安全性评价试验，为新药人体试验的起始期，又称为早期人体试验。
I期临床试验包括耐受性试验和药代动力学研究，一般在健康受试者中进行。
其目的是研究人体对药物的耐受程度，并通过药物代谢动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定给药方案提供依据，以便进一步进行治疗试验。
由于药物不同，对I期临床试验的设计与实施的要求也有所不同。
本讲主要介绍一般性要求，而具体的设计与实施尚应参阅相应药物的临床研究指导原则。
1 试验前的准备1.1 临床试验前的研究资料当一个新药经过充分的临床前研究，在动物实验中证明了安全性和有效性，可报请药品监督管理部门，经审查批准后进行临床试验。
同意I，II，III期临床试验的批复常一同下达，但不可同时开始，应严格执行I期在先的原则，只有在I期试验完成并制定出安全的给药方案后方可进行其后各期的临床试验。
新药进行临床试验前，一般应具备下述几项基本研究资料：综述资料、药学资料、药理学和毒理学资料等。
1.2 制定I期临床试验研究计划［1，2］新药在人体内初试，试验者对受试者负有重要责任，因此I期临床试验必须事先制定周密的研究计划。
1.2.1 选择受试者按照规定的技术要求，I期临床试验应选择健康成年人(经过体格检查，无严重的心、肝、肾、造血功能障碍者)及少数适宜的患者，均以自愿为原则，男女数量最好相等(临床药代动力学研究常选择男性)。
女性受试者应排除怀孕、月经期。
妇产科药物的I期临床试验应选择月经规则的生育年龄妇女作为受试者。
除非是儿科方面的特殊需要，儿童一般不作为受试者。
国外多选用健康年轻的男性志愿者作初期人体试验，因为他们不太可能突然发生与给药无关的疾病，而试验中发生不良反应的原因也易于判定。
但在某些情况下，则不宜用健康志愿者作I期临床试验，而应选择少数适宜的患者。
I期临床试验的设计与操作
I期临床试验的设计与操作I期临床试验的设计应符合一定的科学原则和伦理要求。
其主要目标是评估新药的毒理学特性、药代动力学特性以及早期试验数据的安全性。
试验的参与者应为健康志愿者，他们需要提供知情同意书，在试验前经过严格的筛选和有关的医学检查，并符合特定的纳入标准。
在I期临床试验的操作过程中，需要进行以下几个关键步骤：1.建立试验方案：试验方案是I期临床试验的基础，在方案中需要明确试验的目的、设计、方法以及试验的进展计划等。
试验方案还应包括试验的入组标准、排除标准、随访时间点和试验的评价指标等。
2.毒理学研究：I期临床试验需要进行毒理学研究，以评估新药的安全性。
这些研究可以包括动物试验、体外试验和计算机模拟等。
毒理学研究的结果将用于确定新药的初步剂量范围和给药方式。
3.剂量递增试验：在I期临床试验中，需要确定新药的适宜剂量范围。
一般通过剂量递增试验的方式来确定新药的安全耐受性和最大耐受剂量。
试验开始时，将初始剂量低，并逐步增加，直到出现首次不良事件或达到毒性剂量。
该过程将提供关于新药剂量与不可接受的不良事件发生之间的关系评估。
4.安全性评估：新药的安全性是I期临床试验的重要评估指标之一、试验期间需要及时记录和报告试验参与者出现的不良事件。
这些不良事件可以是轻微的副作用，也可以是严重的不良反应，如药物过敏反应或药物致死风险。
5.药代动力学研究：I期临床试验需要进行药代动力学研究，以评估新药在体内的吸收、分布、代谢和排泄等特性。
这些研究可以通过采集试验参与者的血样或尿样来进行。
6.数据分析和结果报告：在I期临床试验结束后，需要对试验数据进行统计分析，并撰写试验结果报告。
这些报告将提供有关新药的初步安全性和药代动力学特性数据。
总之，I期临床试验是新药研发过程中至关重要的一步。
通过合理的试验设计和符合伦理要求的操作，可以确保新药的安全性评估，并为后续的临床发展提供有力的依据。
I期临床试验方法探讨PPT课件
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多次给药
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200mg 单次给药与多次给药药时曲线
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浓度 (ug/L)
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10000 9000
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浓度 (ug/L)
2. 400mg组，5人6次心
5000 4000
电图异常，为DLT，
3000 2000
且药物累积超过 800mg单次给药。结
参考耐受性试验中的药动学预试结果； 考虑剂量范围内线性动力学评价。
y
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多次给药药动学试验
考虑与预计的II期临床试验剂量及给药方法相 适应；
至少1个但不限于1个剂量组； 考虑非线性动力学时的特殊情况； 考虑导致药动学参数可能与单次给药药动学参
数差异的因素。
y
21
食物影响试验及其他
考虑与预计的II期临床试验剂量及给药方法相 适应；
考虑药物的BCS； 考虑对II期临床试验药动学的建议。 考虑试验餐与标准餐；
I期临床试验
1期临床试验的定义和目的Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。
观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。
Ⅰ期研究是人体药理学研究，通常是非治疗目的。
一般在健康志愿者或某类患者中进行；具有显著潜在毒性的药物通常选择患者作为研究对象。
Ⅰ期研究可以是开放、自身对照的，也可以为了提高观察有效性，采用随机和盲法。
Ⅰ期临床试验的内容根据我国药品临床试验指导原则，Ⅰ期临床试验包括：人体耐受性试验单剂量递增耐受性试验多剂量耐受性试验(视临床给药方案而定)人体药物代谢动力学试验3个不同剂量的单次给药的药代动力学研究推荐临床剂量的多次给药药代动力学Ⅰ期临床试验的一般程序单剂量递增耐受性试验3个不同剂量单次给药的药代动力学研究多次给药的耐受性研究和多次给药的药代动力学研究单剂量递增耐受性试验设计要点一、前言1、背景：临床前研究摘要(急性毒性、慢性毒性等)2、研究责任：申办者、承担者3、研究目的4、研究时间表二、试验1、伦理：伦理委员会，知情同意书2、临床数据记录：病例报告表3、研究志愿者：例数和性别4、研究药物：试验药，安慰剂，药物计数5、试验前程序：志愿者病史、体检和临床实验室分析，接纳标准，排除标准。
6、研究程序：中上和替代程序，给药途径，剂量方案，给药程序。
(1)、试验设计：治疗计划，标准化饮食，身体活动标准，体位标准，吸烟限制，伴随用药。
(2)、耐受性评价和安全性：生命指征和ECG，对中枢神经系统的影响，临床分析，不良反应，继续下一个较高剂量的标准，应急程序。
7、研究后程序(关于安全评价)：体检和临床实验分析三、数据分析四、临床报告草案五、遵循GCP：详细程序，存档，质量保证，归档的文件，资料，设计书修改规定。
六、参考文献单剂量递增耐受性试验设计的考虑1、对象筛选标准2、Ⅰ期临床试验中健康成人志愿者治疗的最大推荐起始剂量的估算3、起始剂量、最高剂量和剂量递增方法4、剂量递增的中止标准5、观察指标6、异常结果的界定(包括临床症状和实验室测定值)7、数据质量保证与数据管理8、安全性数据的分析方法Ⅰ期临床试验的对象1、一般选择健康成人志愿者(年龄18-45岁)为受试对象，男女各半。
i期临床实验
i期临床实验随着医学科技的发展，临床实验扮演越来越重要的角色，对于新药的研发和临床应用起到重要的推动作用。
而其中的I期临床实验作为临床研究的第一步，对于新药的安全性和耐受性进行初步的评估，具有不可忽视的意义。
I期临床实验是指在实验室和动物模型验证了新药的基本安全性和协同作用后，首次将新药应用于人类体内的临床实验。
它旨在评估新药在人体内的吸收、分布、代谢和排泄等药物动力学特征，并初步评估其安全性和耐受性。
通过I期临床实验，能够为后续的II期和III期临床实验提供更多可靠的数据和依据。
I期临床实验的主要目标是评估新药的安全性和耐受性。
在实验开始之前，研究人员会对志愿者进行严格的筛选，确保其符合实验条件和要求。
实验过程中，志愿者会按照研究方案和流程接受新药的给药，然后进行系统的观察和监测。
研究人员会记录志愿者的体征变化、不良反应以及药物代谢情况等数据，以评估新药在人体内的作用和安全性。
虽然I期临床实验是在人体中进行的，但研究人员会对实验的过程进行严格的控制和监督，以确保实验的安全性。
他们会采取逐步增加药物剂量、设立安全监测委员会等措施来确保实验的稳定进行。
同时，研究人员也会与志愿者进行充分的沟通和交流，告知他们实验的目的、过程和风险，并在必要时给予必要的保护和支持。
除了评估安全性和耐受性，I期临床实验还会提供一定的药效数据。
虽然这些数据相对较少和初步，但对于新药的疗效和剂量范围提供了一定的参考。
这些数据有助于研究人员进一步优化药物的给药方案和疗程，为II期和III期临床实验提供更好的依据。
总而言之，I期临床实验对于新药的研发和临床应用具有重要的意义。
它是评估新药安全性和耐受性的第一步，为后续的临床实验提供了可靠的数据和依据。
通过对志愿者的观察和监测，I期临床实验能够提供初步的药效数据，并为药物的优化提供参考。
尽管I期临床实验在保证实验安全性的前提下进行，但仍需要我们对医学研究和实验伦理保持高度的关注与尊重，确保实验的合法性和可靠性。
Ⅰ期临床试验设计和需要重视问题
制。
首剂量的计算可以遵照ＦＤＡ２００５年颁布的《人体首剂最大安全剂量的估算》指导原则进行估算，最
大推荐起始剂量（ＭＲＳＤ）基于在动物毒性试验中最敏感动物未观察到不良反应的剂量水平ＮＯＡＥＬ，强
调的是最小毒性风险，该方法得到广泛应用，据统计，７０％的新药首次人类试验采用该方法１１＇３、５】；也可
以使用传统的方法比较计算，例如：临床治疗量的１０％，或者最敏感动物最小有效量的１／５０－－。１／１００等方 法估计起始剂量，如果不同的估计方法给出不同的的数值，应挑选最小值作为起始剂量，以策安全。发
药物、种属特异性、临床前风险评估困难或不可能、与天然配体比较显示强效价、多功能剂．二价抗体、
避开正常调控机制药物）。据统计，使用ＭＡＢＥＬ计算首剂量新药约占整个新药数量的４％．５％。
Ｐ．Ｊ．ＬＯＷＥ等认为ｐ】：临床效应是剂量的函数，人类剂量的预测，是来自多源的信息的集成，预测人
类安全和活性剂量依赖于经过验证的动物药效模型＂¨２１。该方法使用和考虑临床前试验的所有相关信息，
江苏省药理学会青年工作委城会成直大会暨药理学科青年科技创新学术研讨会
测是药物临床前一一揽７试验最后交付的关键例。 ４． 单剂量的推升
单剂量推升的方法有简单算术法、几何级、对数级、费氏、费氏改良法递增模式或以上方法的组 合。流行的费氏改良推－丁｜法相对递增１００％、６５％、５０％、４０％和３０％。对于小分了药物，典型的是五组 单剂量推升法，每个剂量组相差２．３倍。例如：表２及表３列出了几何级倍数递增设计方案。
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米芬维回忆道，“但是尼诺对我说‘别担心，不会有什么事的。我 去试验这种药，对那些患白血病的人是一种帮助’”。
尼诺：“我的头开始变得沉重起来，就像里面塞满了石头，很快出 现了幻觉：各种颜色不断地闪过，当时好像在与一个想像中的人聊 天，讨论一个非常美好的世界。”
质量可控
药效学研究资料
机制清楚、有效
机制清楚
药动学研究资料
满足I期临床要求
满足I期临床要求
安全性评价资料
满足上市要求
满足I期临床要求
综述资料
要求高，水平低
水平高
临床试验方案
要求低，可以修改。 要求高，不能修改。
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根据NOAEL计算人体起始剂量：
1. 根据临床前毒性试验数据来确定NOAEL； 2. 选择最佳动物种属的NOAEL； 3. 将NOAEL换算成人等效剂量(HED)； 4. 利用安全系数计算最大推荐起始剂量(MRSD)：
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I期临床试验方案设计主要内容
剂量爬坡，寻找单次给药最大耐受剂量或者适合临 床给药的安全剂量范围；
接近最大耐受剂量的多次给药耐受性； 安全剂量范围内的单次给药药动学试验； 接近临床给药剂量的多次给药药动学试验； 接近临床给药剂量的食物影响试验。
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试验剂量仅为猕猴安全剂量的1/500； 人体的记忆T细胞可能是造成TGN1412Ⅰ期临床试验志愿
者多器官功能衰竭的关键因素； 将记忆T细胞的表面分子CD28激活后注射到健康小鼠体
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耐受性试验剂量爬坡起始剂量确定
2006年，TGN1412Ⅰ期临床试验灾难性意外：
与T细胞上CD28受体结合,并能够单独激活T细胞,使T细 胞增殖分化,进一步激活体内免疫系统。该药物拟应用 于类风湿性关节炎和多发性硬化等自身免疫性疾病及白 血病的治疗。
2. Dollery 法:采用最敏感动物最小有效量的1%～2%或同类药物临 床治疗剂量的1/10。
3. 改良的Fibonacci法:一般用于可接受一定毒性药物的临床试验 （如抗肿瘤药物）以小鼠急性毒性LD50 的1/100 ,或大动物最低 毒性剂量的1/40～1/30。
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经抢救,6名志愿者无一例死亡,但反应最严重的Ryan Wilson,在ICU住院治疗3个多月后, 导致全部足趾和3个 手指部分切除术。
所有受试者变成大“象”人。
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6名接受药物注射的志愿者,注射后90分钟内都出现严重 的全身炎症反应,在输注药物12~16小时内病情加重,出 现多器官功能衰竭和弥散性血管内凝血而全部被转入 ICU接受治疗。在接受药物注射24小时内,志愿者们出现 意想不到的淋巴细胞和单核细胞耗竭。
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国内情况：企业无自主性、批件难得、对所有资料 要求均较全面。
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申报资料
SFDA要求
FDA要求
原料、制剂工艺
中试规模，工艺稳定 工艺稳定
原料、制剂质量标准 质量可控
内,这些细胞马上从血液游走到多个器官内,包括肾脏、
心脏和肠道 。
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传统起始剂量确定方法：
1. 改良的Blackwell方法计算:2种动物急性毒性试验LD50的 1/600，2种动物亚急性毒性试验中出现毒性剂量的1/60。 以上述4 种剂量中的最小剂量作为人用初试剂量(按kg体重 折算) 。
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获得I期临床试验批件的必需资料
总体原则：工艺稳定、质量可控、临床前安全性评 价符合要求（安全剂量、DLT）。
国外情况：企业自主性强、批件易得，对药效学、 药动学资料要求不一定全。
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I期临床试验设计方法探讨
中南大学药学院 程泽能
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探讨的主要内容：
获得I期临床试验批件的必需资料； I期临床试验方案设计必需背景资料； I期临床试验设计的一般原则； I期临床试验设计举例； 建设I期临床基地新思路。
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I期临床试验方案设计必需资料
药物的综述资料（理化性质、结构、同类药物）； 临床前药效学资料（药理作用）； 临床前药动学资料（参数、代谢机制）； 安全性评价资料（NOAEL、DLT等）； 研究者手册； 申报的临床试验方案。
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