第十二章 细胞增殖凋亡异常与疾病

肿瘤型 突变频率（%） 突变热点 肺癌 56 157，248，273 结肠癌 50 175，245，248，273 食道癌 45 不确定 卵巢癌 44 273 胰腺癌 44 273 皮肤癌 44 248、278 胃癌 41 不确定 头颈鳞癌 37 248 膀胱癌 34 280
细胞增殖异常
■
G2/M 交界处失察
）
pRb E2F
■抑制信号（TGF-β）
下调cyclin和CDK4的表达和 促 进 P21wafl 、 P27kipl 和 P15ink4b 等 CDI 产生，使细胞 阻滞在G1期。
■细胞生长条件不具备
使 P16INK4a 和 P15INK4b 增 加 抑 制 Cyclin D-CDK4/6 复合物的 功能，细胞阻滞在G1期。
2. 原癌基因（proto-oncogene）： 包括：src、ras、sis、myc、myb等在生理条件下参与调控细胞 增殖；转化为癌基因，使细胞增殖失控，细胞癌变。
3. 抑癌基因（supperession-oncogene ）： 如：Rb、p53等，是一类在细胞增殖条件下参与负调控细胞增殖。
细胞增殖异常
G2/M交界处
DNA双链断裂 激活DNA损伤检查点 阻止细胞进入M期
诱导修复基因转录 完成断裂的DNA修复
▲
失去G2/M检查点的阻滞作用
染色体发生重排、丢失
（二）平滑肌细胞增殖 （The Cell Proliferation in Smooth Muscle）
主要表现在：
（1） EGF、IGF、IL 、PDGF可促进平滑肌细胞由G0期 向G1期转变； （2）平滑肌细胞自分泌失调促进细胞增长高分泌PDGF、平 滑肌源性生长因子、平滑肌源性游走因子。 抑制细胞增长的生长因子：PDGF-AA和TGF-β 如：动脉粥样硬化（Atherosclerosis）：两者水平失衡。
细胞增殖异常
细胞增殖与凋亡失调性疾病
1.
Abnormal Proliferation and Diseases
2. Abnormal Differentiation and Diseases 3.
Abnormal Apoptosis and Diseases
细胞增殖异常
【Cell Proliferation】 细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖， 把遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。 【Apoptosis】 通过基因调控而引起的有序的细胞生理性死亡过程。 是机体生长发育、器官形成及细胞更新的调控形式。
(3) 平滑肌细胞对生长因子的敏感性增高 动脉粥样硬化 （Atherosclerosis）时,平滑肌细胞从 收缩型 合成型 (成人型) (胚胎型) 敏感性增高
细胞周期蛋白依赖激酶 抑制因子如（p21、p27） 表达不足
细胞周期素(CLN) (CLN A、D和E)
原发性血小板增多症（PT）
■临床症状：以巨核细胞增殖为主的骨髓增生性疾病。伴有血小 板持续增多和血小板功能异常，有反复自发性出血及血栓形成。
由于血小板功能缺陷，粘附及聚集功能 减退，血小板第三因子降低，5-羟色胺减 少以及释放功能异常。部分病人凝血机 制不正常，毛细血管脆性增加。因血小 板过多，活化的血小板产生血栓素，易 引起微血管内血栓形成。
■病因与机制：X染色体遗传、TGF-减少、辅助细胞缺乏等。
良性前列腺增生
■良性前列腺增生的病因： 众说纷纭，如新生物学说、动
前脂肪细胞过度向脂肪细 胞分化，导致脂肪组织内脂肪 细胞数量增加。
细胞分化异常
四、细胞分化调控异常与疾病
Deregulated cell differentiation and Disease
主要见于CDK4、CDK6过表达。 CDK4↑+ cyclin D结合↑ CDK4/cyclin D↑ CDKs表达↑
pRb
pRb磷酸化↑
E2F ↑
细胞增殖过度
G1/S过渡加速
细胞增殖异常
■ CDI表达不足和突变
肿瘤细胞常出现CDI（肿瘤抑制基因）表达不足或突变。▲ InK4失活
【p16 InK4基因失活原因】
细胞增殖异常
▲染色体倒位（Chromosome inversion） Cyclin D1基因倒位于甲状旁腺启动子控制下 Cyclin D1蛋白合成↑ 甲状旁腺腺癌 （p15:q13）
▲染色体易位（Chromosome translocation)
Bcl-1 t(11:14) (q13:q32)易位
细胞分化异常
2. 肺纤维化（Pulmonary fibrosis）
肺血管受损 纤维蛋白酶↑↑↑ 成胶原细胞 胶原蛋白 沉积 机体缺氧 气体弥散障碍 肺泡膜增厚 成肌纤维细胞
细胞分化异常
3. 肥胖症（Morbid obesity）
肥胖症是指体内脂肪堆积过多和/或分布异常，体重增加。 表现为脂肪组织与其他组织失去正常比例的一种状态。
突变或缺失、染色体易位、p16
InK4高度甲基化。
【Mechanism】
p16 InK4基因表达↓ CDK4与cyclin D结合↓
细胞周期处在“易于”被启动状态
可能
易发生细胞癌变
细胞增殖异常
▲
Kip/Cip含量减少（Deficient expression of Kip/Cip）
cyclins/CDKs活性↓
第十二章 细胞增殖与凋亡 失调性疾病
教学目的与教学要求
1. 掌握细胞增殖和凋亡的概念 2.了解细胞增殖分化异常与相关疾病的关系 3. 掌握参与细胞裂周期基因 4.熟悉细胞分化调控异常与疾病 5. 熟悉P53 基因的作用机制 6.熟悉细胞凋亡的过程与调控
第一节 细胞增殖失调性疾病
Diseases Associated with Cell Proliferation Dysregulation
【细胞增殖过程】
细胞生长 DNA复制 细胞分裂 ■细胞增殖↓、分化不良（过度） 组织器官发育不全 ■细胞增殖↑、分化不全 肿瘤发生
细胞增殖异常
The sequential ultrastructural changes seen in:
necrosis (left) apoptosis (right).
细胞增殖异常
■细胞周期检查点（Checkpoint of cell cycle） 细胞内存在监控机制—检测点（Checkpoint）。
DNA 损伤检查点
Checkpoint DNA复制检查点
G1/S
S/G2
纺锤体组装检查点
G2/M
细胞增殖异常
1. 细胞分裂周期基因（cell division cycle gene， cdc gene）： 如：cdc8、 20、24、 28、31等参与细胞周期的调控；
三、细胞增殖失调性疾病
（The Disease Associated with Cell Proliferation Dysregulation） （一）肿瘤细胞增殖（The Cell Proliferation in Tumor） 1. 生长分数与肿瘤细胞增殖 （Growth Fraction and the Cell Proliferation in Tumor） 决定群体细胞增殖速率的动力学参数包括:细胞周期时间、细 胞凋亡率和生长分数： A GF= —————— A+B+C GF：Growth Fraction；A： Proliferative cell， B：postpositive proliferative cell ，C： Non-proliferative cell GF决定肿瘤的生长快慢。
二、细胞周期中的信号系统调控
温度、pH、营养、药物、感染、射线 细胞因子、激素、生长因子
细胞增殖异常
1. 生长因子（growth factor)通过与细胞膜上特异 受体结合，调节细胞周期的多肽类物质。
PDGF、EGF、IL、TGF、FGF NGF 等，对 G0细胞进入S期有调节作用
2.激素（Hormone)
Cyclin D1受Ig重链基因增强子影响
Cyclin D1表达↑
▲基因突变
wenku.baidu.com
Cyclin D1 T286突变
Cyclin D1泛素化受阻
Cyclin D1↑
细胞增殖异常
【Cyclin D过表达致肿瘤机制】
Cyclin D过表达 + 生长因子
可能
CDKs瀑布效应↑ 细胞增殖过度 易发生细胞癌变
■ CDK 表达异常
正常
P21cipl功能
细胞周期速度↓ 阻滞DNA复制
增殖细胞核抗原（PCNA） 【Mechanism】 p53基因突变
P21cip1转录↓ DNA受损细胞增殖↑
2. 细胞周期监控机制受损(Impairment of checkpoint system) 主要原因：G1/S、G2/M检查点异常 失察结果：探测DNA损伤功能降低
细胞增殖异常
一、细胞周期异常与疾病
（Abnormal cell cycle & diseases）
细胞过度增殖或不足的本质是细胞周期调控异常。
【Deregulation of cell cycle】
■细胞周期驱动失控（Cyclin、CDK和CDI表达异常）
■监控（检查）机制受损
（The impairment of checkpoint system）
细胞增殖异常
表2
人类肿瘤p53基因突变热点和频率
肿瘤型 突变频率（%） 突变热点 前列腺癌 30 不确定 肝细胞癌 45 249 胶质癌 25 175、248 乳腺癌 22 175、248、273 子宫内膜癌 22 248 甲状腺癌 13 248、273 白血病 12 175、248 宫颈癌 7 273 软组织肉瘤 31 不确定
细胞增殖异常
（一）细胞周期驱动机制失控
■Cyclins的过表达（Overexpression of cyclins） 肿瘤的发生与cyclin（D、E）过量表达有关。 【Cyclin D1（Bcl-1）过表达原因】（原癌基因） ▲基因扩增（Cyclin D1过表达的主要机制） 乳腺癌、胃癌、食道癌存在Cyclin D1基因扩增过度。
细胞增殖异常
Abnormal Cell Proliferation,Differentiation Apoptosis and Related of Disease
细胞增殖分化异常与相关疾病
增殖异常 再生障碍性贫血 白癜风 前列腺肥大 动脉粥样硬化 家族性红细胞增多症 分化异常 肥胖症 遗传性血红蛋白病 肌营养不良 增殖分化异常 恶性肿瘤 银屑病 畸胎瘤 先天畸形 X-连锁-球蛋白缺乏症 高IgM血症
脉硬化学说、炎症学说、内分泌学说以及体型、种族、社会因 素、代谢营养因素等。
■发病机制：细胞增殖不变，细胞凋
亡出现下降，导致良性前列腺增生。
Prostate
银屑病
银屑病的发病原因目前有遗传，免疫功能紊乱，精神刺激,外伤 感染等多方面的学说,但至今尚无明确定论。
■发病机制：表皮生长因子受体的增加和受体的减少 是引起表皮细胞增长过快的原因。
【Check mechanism】
▲P53 ： DNA 损 伤 部 位 的 AMT 磷 酸 化 P53 ， 磷 酸 化 P53 上 调 p21Cipl基因转录，P21Cipl与CDK-cyclin复合物结合，抑制CDKs激 活，阻滞G1/S过渡，为DNA修复提供足够时间。 ▲ Cdc25：负责G2期处检查。
（如发现不了DNA损伤，会导致基因缺失、易位、染色体重排等）
细胞增殖异常
■G1/S交界处失察
▲P53
进入S期
DNA损伤
G1/S检查 细胞凋亡
▲P53突变或丢失
修复成功
损伤DNA修复 修复失败
停顿G1期
下调bcl-2表达、激活bax 基因
P53
易发生细胞癌变 致变剂
检测点检查功能↓
遗传不稳定性
复制忠实性↓
蛋白类激素
固醇类激素
R在细胞膜上
R在细胞质中
细胞增殖异常
2. 细胞外信号的调控（Regulation of extracellular signals）
G1期有一个“限定点”（restriction point），决定细 胞是否进入周期。
（EGF、IGF、IL）
“限定点”主要受细胞外信号的调控。
■刺激信号（生长因子
影响细胞生长分数的因素： （The influence factors of the growth fraction）
癌基因（src、ras、sis、myc、myb）的激活； 抑癌基因（Rb、p53）的抑制等。 目前研究热点： （1）cyclin 如：CLND（D1、D2、D3）、CLNE过度表达； （2）CDI的缺失与突变；