第十二章 细胞增殖凋亡异常与疾病
细胞凋亡与疾病
细胞凋亡与疾病细胞凋亡，亦称细胞自杀，是一种自然的、高度调控的细胞死亡过程。
它在维持人体组织和器官的正常功能中起着重要作用。
然而，当细胞凋亡出现异常时，可能会导致多种疾病的发生和发展。
本文将从细胞凋亡的定义、机制以及与疾病的关系等方面进行探讨。
一、细胞凋亡的定义和机制细胞凋亡是一种通过程序性细胞死亡的方式，以维持组织和器官的正常功能。
与坏死不同，细胞凋亡在细胞内部遵循一系列精细的程序和调控，其最终结果是细胞体积萎缩、细胞核染色质凝集和DNA降解。
细胞凋亡的机制主要包括三个关键的信号通路：内源性途径、外源性途径和线粒体途径。
内源性途径主要由细胞内的一系列生物化学反应引起，而外源性途径则是由胞外环境刺激引发的，而线粒体途径则是连接内源性途径和外源性途径的关键环节。
这三个通路共同作用，对细胞凋亡进行调控。
二、细胞凋亡与疾病的关系细胞凋亡是生物体内维持正常生理功能的重要过程，但当其发生异常时，可能会导致多种疾病的发生和发展。
以下将介绍几种与细胞凋亡相关的疾病。
1. 肿瘤细胞凋亡在肿瘤发生和发展中起着重要作用。
正常情况下，细胞凋亡可以清除体内的异常细胞和恶性细胞，从而起到抑制肿瘤形成的作用。
然而，在一些肿瘤中，细胞凋亡的调控失衡导致了异常细胞的增殖和存活，从而促进了肿瘤的发展。
了解细胞凋亡在肿瘤中的作用机制，有助于寻找新的治疗策略和靶向药物。
2. 神经系统疾病神经系统疾病如帕金森病和阿尔茨海默病等在细胞凋亡方面也有着密切的关联。
在神经系统疾病中，细胞凋亡过程中的不平衡会导致神经元的损伤和死亡，进而导致疾病的发生和进展。
因此，研究神经系统疾病中的细胞凋亡机制，有助于寻找新的治疗方法和策略。
3. 免疫系统疾病炎症性免疫系统疾病如系统性红斑狼疮和类风湿关节炎等在细胞凋亡方面也有一定的联系。
其中的细胞凋亡和炎症反应紧密相关，不仅可以引发炎症反应，还可能通过细胞因子释放、免疫细胞介导的免疫应答等方式影响并加剧炎症反应的发展。
细胞凋亡与疾病关系
细胞凋亡与疾病关系细胞凋亡是一种程序性细胞死亡过程，这是一种正常的生物学现象，也是维持生命平衡和健康的重要方式。
细胞凋亡广泛存在于生物体内，但当细胞凋亡发生异常或失控时，往往会导致各种疾病的出现。
本文将探讨细胞凋亡与各类疾病的关系，以及其在相关疾病治疗中的潜在应用。
1. 细胞凋亡与癌症癌症是一个细胞异常增殖和凋亡失控的疾病。
在正常情况下，细胞在发生DNA损伤或突变时会通过细胞凋亡自我消除，从而防止癌细胞的形成。
然而，在一些情况下，凋亡途径受到损伤或失调，导致细胞逃避程序化的死亡，从而形成肿瘤。
研究表明，激活细胞凋亡途径可以促进癌细胞的消除。
因此，目前针对凋亡途径的治疗策略正在发展。
例如，使用凋亡诱导剂或下游凋亡相关蛋白的靶向药物，可以恢复细胞凋亡的平衡，有效抑制癌细胞的生长和扩散。
2. 细胞凋亡与神经退行性疾病神经退行性疾病是一类以神经元或神经细胞死亡为主要特征的疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病等。
在这些疾病中，细胞凋亡发挥着重要的角色。
阿尔茨海默病是一种与老年记忆减退相关的疾病，研究发现在患者脑中存在大量的神经纤维缠结和β-淀粉样蛋白堆积，这些异常的蛋白质聚集会导致神经元的死亡。
细胞凋亡在阿尔茨海默病中起到了促进神经元死亡的作用，因此抑制细胞凋亡途径可能成为治疗该疾病的新途径。
对于帕金森病来说，中脑黑质神经细胞的凋亡是该疾病发展的核心。
研究发现，凋亡信号通路异常激活和线粒体功能紊乱是引起该疾病的重要原因。
因此，通过针对这些凋亡相关的信号通路或线粒体恢复正常功能，可能有助于治疗帕金森病。
3. 细胞凋亡与心血管疾病心血管疾病是目前全球范围内主要的死亡原因之一，其中缺血性心脏病和心肌梗死是最为常见的疾病类型。
研究表明，细胞凋亡在心血管疾病的发展中起到重要作用。
在心肌梗死中，心肌细胞缺氧导致凋亡信号通道的激活，从而引发心肌细胞的死亡。
凋亡信号通路、线粒体损伤以及氧化应激等因素均参与了心肌细胞凋亡的过程。
细胞增殖和凋亡异常与疾病精品PPT课件
8. DNA电泳
坏死
凋亡
病理性,非特异性 强烈刺激,随机发生
生理性或病理性，特异性 较弱刺激，非随机发生
无
有
细胞结构全面溶解、破坏、细 胞膜及细胞器相对完整细胞
胞肿胀
皱缩，核固缩
溶酶体破裂，局部炎症反应
溶酶体相对完整，局部无炎 症反应
无
有
被动过程,无新蛋白合成,不耗 主动过程，有新蛋白合成，
26
Fas配体是三肽链，与Fas结 合后，使Fas成为三聚体，通过一 个衔接子和caspase-8结合，活化 caspase-8，启动下游的信号转导 通路，最终介导细胞凋亡。
27
PTP：线粒体通透性转换孔；Apaf：凋亡蛋白酶激活因子；AIF：凋亡诱导因子28
（三）细胞凋亡的执行
✓Caspases ✓内源性核酸内切酶 ✓其他：组织型转谷氨酰胺酶
族的成员，包括Fas、TNFR1、死亡受体3-5 （death receptors，DR3\4\5）； （3）线粒体结构和功能的改变，凋亡早期可见线 粒体跨膜电位的明显下降； （4）钙稳Leabharlann 失调，激活核酸内切酶等。25
（二）凋亡的信号转导系统：
1、Fas蛋白介导的凋亡通路 2、线粒体介导的凋亡通路（最重要） 3、内质网介导的凋亡通路
3
第二节
——Apoptosis
Apoptosis
•由希腊词Apo和ptosis构成，意为分离与脱落 •花瓣的凋谢或树叶的枯落
或细胞脱落离体 或细胞裂解为若干凋亡小体
5
凋亡的概念
由体内外因素触发细胞内预存的死亡程 序而导致的细胞死亡过程称为细胞凋亡 （apoptosis),是程序性死亡（programmed cell death,PCD)的形式之一。
病理生理学 细胞增殖分化异常与疾病 习题带答案
病理生理学细胞增殖分化异常与疾病章节习题（带答案）选择题A型题1．从基因水平看，细胞增殖分化异常实际上是A．癌基因表达过度B．抑癌基因表达受抑C．细胞增殖分化基因的调控异常D．凋亡基因表达受抑E. 与分化有关的基因表达异常2．细胞增殖周期的顺序依次是A．G1→M→G2→S B．G1→S→G2→M C．M→G1→G2→SD．S→G1→M→G2 E. G1→G2→M→S3．单纯属细胞过度增殖而无分化异常的疾病是A．恶性肿瘤 B．银屑病 C．白癜风 D．家族性红细胞增多症 E．高IgM血症4．CDK的中文全称是A．周期素 B．周期素依赖性激酶 C．周期素依赖性激酶抑制因子D．泛素 E. 细胞因子5．与细胞周期驱动力无直接关系的是A． cyclin B． CDK C． CDID． checkpoint E.以上都无关6．肿瘤细胞恶性增殖主要是细胞内下列哪项因素增高所致A． cyclin B． CDI C． CDK D．泛素 E． P537．Li-Fraumeni癌症综合征患者遗传一个突变的基因是A． RB B． P16 C． P21 D．P53 E．P518．家族性红细胞增多症的发病机制是A． EPO增多 B． EPG增多 C． G蛋白异常D．造血细胞EPO受体突变导致磷酸酶不能发挥抑制功能 E. 骨髓造血微环境功能亢进9．X-连锁γ-球蛋白缺乏症（Bruton病）的发病机制是A．造血细胞磷酸酶功能异常B． Bruton酪氨酸激酶功能异常C． Bruton丝氨酸/苏氨酸激酶功能异常D． Src基因突变E. PKC功能亢进10．调节表皮黑素细胞的增殖分化与功能的细胞是A．角质形成细胞B．上皮细胞C．基底细胞D．白细胞E．成纤维细胞11．属于多能干细胞是A．骨髓造血干细胞B．胚胎干细胞C．红细胞系D．精原细胞E．卵母细胞12．恶性肿瘤细胞不会发生A．低分化B．去分化C．趋异性分化D．高分化E. 细胞分化和增殖脱偶联13．与儿童的视网膜母细胞瘤的发生密切相关的基因是A． P53B． MycC． P16D． RBE. Ras14．银屑病中过度增生分化不全的细胞是A．角质生成细胞B．上皮细胞C．基底细胞D．白细胞E. 成纤维细胞15．局部外用维甲酸和VitD3衍生物治疗银屑病，是通过激活核受体作用，促使A．角质生成细胞分化B．角质生成细胞增殖C．郎罕细胞增殖D．表皮细胞抑制E. 成纤维细胞抑制B型题A．单向性B．阶段性C．检查点D．细胞微环境E．DNA复制和染色体分配质量1．细胞周期检查点检查的是2．细胞在某时相停滞，待生长条件适合后，细胞又可重新活跃到下一时期称为细胞周期的3．细胞只能沿G1→S→G2→M方向推进而不能逆行称为细胞周期的4．细胞外信号、条件等构成了推进细胞周期的5．在各时相交叉处控制决定细胞下一步的增殖分化趋向的检查机制为A. 调节亚基B．催化亚基C． CDKD． cyclinE．增殖细胞核抗原（PCNA）6．CDK发挥作用是作为7．Cyclin发挥作用是作为8．分为G1期、S期和G2/M期细胞三大类的是9．CDI抑制10．不与CDK结合的细胞周期相关蛋白是A．泛素B． P53蛋白C．增殖细胞核抗原（PCNA）D． CDKE．Cyclin11．分子浓度在正常细胞周期各阶段稳定的是12．分子浓度在细胞周期各阶段呈周期性波动的是13．可作为S期标志物之一是14．可降解CDK的是15．抑癌基因产物是A. 磷酸激酶B．DNA复制检查点C．DNA损伤检查点D．CDKE．纺锤体组装检查点16．在G1/S交界处检查的是17．负责检查DNA复制进度的是18．检查有功能的纺锤体形成的是19．细胞周期检查点的效应器是20．可作为检查点传感器的是A．细胞周期的驱动力改变B．增殖抑制信号C．增殖信号D．肿瘤E．CDK活性增高21．大多数肽类生长因子属于22．转化生长因子β（TGF-β）属于（TGF-β对某些细胞有增殖促进作用）23．cyclin、CDK和CDI表达过高或过低属于24．对细胞周期调控异常研究最为深入的疾病是25．肿瘤细胞恶性增殖主要是细胞内A．染色体易位B． cyclin DC． Bcl-1D．基因扩增E．染色体倒位26．生长因子感受器是27．cyclin Dl又称为28．cyclin D过量表达的主要机制是29．人甲状旁腺肿瘤发生inv(11)(p15:q13)是30．在B细胞淋巴瘤Bcl-1断裂点发生t(11:14)(q13:q32)是A． CDK4B． P21cip1C． CDID．P53E．P27kip131．介导TGF-β增殖抑制的靶蛋白可能是（有多种，不是一种，包括诱导P21cip1）32．属于肿瘤抑制基因表达产物的是33．P53下游靶分子是34．在人类肿瘤中突变发生很高的基因是（D是唯一答案吗？）35．被认为是致死性基因突变的是A．凋亡B．高IgM血症C．Li-Fraumeni综合征D．家族性红细胞增多症E．bax基因36．P53过度表达可直接激活37．P53过度表达可诱导38．遗传一個突变的p53基因可导致39．EPO受体羧基端特定部位的基因突变可导致40．CD40配体缺乏导致A. 细胞质决定子B．细胞“决定”C．管家基因D．确定细胞表型E．为维持细胞生存所必需41．某些基因永久地关闭，而另一些基因顺序地表达，具备向某一特定方向分化的能力称为42．干细胞所特有的细胞质组分称为43．编码核糖体蛋白、线粒体蛋白、糖酵解酶的基因是44．管家基因45．组织专一基因A．多向分化B．趋异性分化C．去分化或反分化D．低分化E．差别基因表达46．不同种类细胞的基因选择活动的现象称为47．肿瘤细胞表现为形态上的幼稚性是48．肿瘤细胞多种表型又返回到原始的胚胎细胞表型是49．髓母细胞瘤分化出肌细胞成分是50．瘤细胞分化程度和分化方向的差异性是A．再分化B．胚胎性基因重现表达C．转录因子AP－1D．特异性基因表达受到抑制E．细胞周期调控51．肝癌细胞不合成白蛋白是因为52．结肠癌表达癌胚抗原是因为53．jun蛋白和fos蛋白的二聚体是54．在一些物质的作用下，恶性肿瘤细胞可以向正常细胞演变分化称为55．对细胞增殖、分化和凋亡进行调节的过程称为X型题1．细胞周期素依赖性激酶抑制因子（CDI）包括A． Ink4 B． TGF-β C．泛素 D．Kip2．Cyclin D是A．生长因子感受器 B．Bcl-1 C．原癌基因产物 D．肿瘤抑制基因产物3．肿瘤细胞周期调控异常的机制有A． cyclin D过表达B．检查点功能障碍 C．CDI表达不足 D．CDI 突变4．细胞分化的机制是A．细胞核不受细胞质影响 B．“决定”先于分化 C．细胞间相互作用D．细胞质决定子决定细胞基因的差别表达5．恶性肿瘤细胞异常分化的机制有A．细胞的增殖和分化脱偶联 B．癌基因和抑癌基因的协同失衡C．基因表达时空上失调 D．过度增强的正信号癌基因表达产物6．肿瘤细胞的诱导分化是指A．诱导剂可抑制癌基因表达或提高抑癌基因表达B．分化诱导剂处理后肿瘤细胞分布于G0和 G1期的比例明显增加C．能诱发瘤细胞凋亡D．诱导一些肿瘤细胞向正常成熟方向发展，甚至成为终末分化的细胞参考答案：A型题1．C 2．B 3．D 4．B 5．D 6．C 7．D 8．D 9. B 10．A 11．A 12．D 13．D 14. A 15. AB型题1．E 2．B 3．A 4．D 5．C 6．B 7．A 8．D 9．C 10．E 11．D 12．E 13．C 14．A 15．B16．C 17．B 18．E 19．D 20．A 21．C 22．B 23．A 24．D 25．E 26．B 27．C 28．D 29．E 30．A31．A 32．C 33．B 34．D 35．E 36．E 37．A 38．C 39．D 40．B 41．B 42．A 43．C 44．E 45．D46．E 47．D 48．C 49．B 50．A 51．D 52．B 53．C 54．A 55．E X型题1.AD2.ABC3.ABCD4.BCD5.ABCD6.ABCD填空题1．G0期细胞在遭遇损伤或应激等刺激后可返回细胞周期，进行细胞增殖，称为_______。
细胞增殖分化异常与疾病
当出现某种应激或损伤时,Kip和/或Ink4发挥 作用, 使带有某种类型损伤的细胞阻滞在G1期，
Ink是一组CDK4的抑制蛋白,分子量15~20KD ,
含有一个重复的结构域ankyrin,可特异性地与
CDK4/6结合,防止其与cyclin再结合或降低
cyclin/CDK复合物的稳定性,以抑制其激酶活性,间接
抑制mRNA的合成而抑制细胞（ZHOU）期，
Ink4的成员包括P16Ink4a、P15Ink4b、P18Ink4c、
P19Ink4d，P16 Ink4a,在S期达高峰,对G1/S限制点起负 调控作用，
-
G1
H
CDK7
G1,S,G2,M
-
--
-
CDK1,4,6 -
cyclin 在细胞（ZHOU）期中以恒定的速度 产生，
有丝分裂时因降解大于合成而消失,在间 期时合成大于降解而积累，
⑵（ZHOU）期素依赖性激酶 cyclin dependent kinase,CDK
CDK 对细胞周期的调节方式
有序地磷酸化和去磷酸化来调节细胞
③CDK的活性还受其上游的CDK活化激酶 CDK-activating kinase,CAK 的影响，CAK是通过使CDK分子中的活化部位的 氨基酸残基磷酸化来参与调控CDK的活性，
CDK的灭活 CDK的灭活,泛酸 ubiquitin 介导的蛋白水解 酶系外；CDI可特异性抑制CDK的活性，
CDK的组成及家族成员 CDK是一组丝氨酸/苏氨酸 serine/threonine 蛋白激酶,已发现有9种成员 CDK1~ 9 ，
病理生理问答题
病理生理问答题整理第一、二章绪论一、区别完全康复和不完全康复？答：（1）、完全康复指疾病所致的损伤完全消失，机体的功能、代谢及形态完全恢复正常。
（2）、不完全康复指疾病所致的损伤得到控制，主要症状消失，机体通过代偿机制维持相对正常的生命活动。
但疾病基本病理改变并未完全恢复，可留有后遗症。
二、脑死亡应符合怎样的标准？答：（1）、自主呼吸停止（脑干死亡）（2）、不可逆性深度昏迷（3）、脑干神经反射消失（4）、脑血液循环完全停止第三章水、电解质代谢紊乱一、比较低钾血症，高钾血症？答：1、概念:低钾血症：血清钾浓度低于3.5mmol/L高钾血症：血清钾浓度高于5.5mmol/L。
2、原因机制：低钾血症：（1）钾摄入不足：禁食、厌食（2）钾丢失过多：经肾丢失（利尿剂、醛固酮过多、肾疾患、肾小管性酸中毒、镁缺失）。
（3）钾转移入细胞：碱中毒、药物（胰岛素、β-受体激动剂）、毒物、低钾性周期性麻痹。
●高钾血症: （1）钾摄入过多: 静脉输入大量钾盐、库存血（2）肾排钾减少: GFR显著下降、醛固酮不足、对醛固酮反应不足、潴钾利尿剂（3）钾转移出细胞：酸中毒、胰岛素不足、药物（β-受体拮抗剂）、细胞损伤（组织分解、缺氧）、高钾性周期性麻痹、假性高钾血症3、对机体的影响：●低钾血症：（1）、对神经-肌肉的影响：神经肌肉兴奋性↓（2）、对心肌的影响：兴奋性↑、传导性↓、收缩性↑严重时↓、自律性↑（3）、对酸碱平衡的影响：代谢性碱中毒——H+-K+交换、反常性酸性尿——肾小管上皮细胞内K+浓度降低，H+浓度升高，造成肾小管 K+-Na+交换减弱而H+-Na+交换加强，尿排H+ 增加排K+减少，加重代谢性碱中毒，且尿液反而呈酸性。
●高钾血症：（1）、对神经-肌肉的影响：神经肌肉兴奋性轻度高钾↑重度高钾↓（2）、对心肌的影响：兴奋性先↑后↓、传导性↓、收缩性↓、自律性↓（3）、对酸碱平衡的影响：代谢性酸中毒——H+-K+交换、反常性碱性尿——肾小管上皮细胞内K+浓度增高，H+浓度减低，造成肾小管H+-Na+交换减弱而K+-Na+交换加强，尿排K+增多，排H+减少，加重代谢性酸中毒，且尿液反而呈碱性二、低渗性脱水和高渗性脱水哪个更容易发生外周循环衰竭？为什么？答：低渗性脱水更容易发生外周循环衰竭的原因：●原发病引起ECF丢失为主，ECF低渗使水向细胞内转移，ECF进一步减少。
细胞凋亡的异常与人类疾病的关系
细胞凋亡的异常与人类疾病的关系细胞是构成生命体的基本单位，细胞的正常分裂是生物体发育、生长和维持生命的基础。
但是，在某些情况下，除了细胞分裂，细胞的死亡也显得非常重要。
细胞死亡的重要方式之一是细胞凋亡，这是一种程序性的细胞死亡，与病理性细胞死亡不同。
正常的细胞凋亡有助于保持机体的正常细胞数量和种类，遗传物质的正常传递，以及维持组织和器官的稳态。
然而，细胞凋亡也可能失控，从而导致人类疾病的出现。
下面就让我们看一下细胞凋亡异常是如何与人类疾病相关的。
1. 细胞凋亡异常与肿瘤的关系肿瘤是由异常细胞不受正常调控而无限增殖形成的。
除了异常增殖外，肿瘤还具有抵制细胞凋亡的能力。
一些研究表明，一些关键的细胞凋亡调控分子在多种肿瘤中出现异常。
例如，BCL-2蛋白可以抑制细胞凋亡，而在大多数肿瘤中BCL-2的表达水平显著升高。
此外，一些致癌因子如MYC和TP53也可以通过调控与细胞凋亡有关的基因表达来促进肿瘤的发生。
2. 细胞凋亡异常与自身免疫性疾病的关系自身免疫性疾病是一类由机体自身免疫反应引起的，主要包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和自身免疫性甲状腺疾病等。
研究表明，细胞凋亡在自身免疫性疾病的发生中起着重要作用。
一些自身抗体和细胞因子被发现与抗原处理和细胞凋亡过程中有关的蛋白质结合。
例如，在类风湿性关节炎中，细胞凋亡促进蛋白因子Fas（APO-1/CD95）的异常表达与疾病有关。
3. 细胞凋亡异常与神经性疾病的关系许多神经性疾病都与细胞凋亡异常有关，如帕金森病、阿尔兹海默病等。
在这些疾病中，神经细胞凋亡的速度明显增加，使得神经细胞的死亡数量超过了正常代谢要求。
一些研究表明，可以通过调节细胞凋亡的过程来预防神经性疾病的发生。
阿尔兹海默病的主要发病机制是神经元凋亡不足所引起的神经元积累。
4. 细胞凋亡异常与心血管疾病的关系心血管疾病在细胞凋亡异常方面也有所表现。
心肌细胞凋亡可能与心肌抗凋亡相关蛋白的下调有关。
一些有证据表明，心肌细胞的死亡是由于缺氧、微循环障碍或自由基介导的细胞凋亡的异常，这些因素可以增加心血管疾病的风险。
细胞增殖和凋亡异常与疾病 PPT资料共115页
探测器
质量情况
传感器
效应器(CDK)
正常
有问题
细胞周期 修复机制
成功 失败
细胞凋亡
20
P53
图5 P53促进CDI中的P21cip1表达 21
细胞周期的调控
细胞周期自身调控
•周期素(cyclin) “油门” •周期素依赖性激酶(CDK) “引擎” •周期素依赖性激酶抑制因子(CDI) “刹车” •细胞周期检查点(checkpoint) “关卡” •其它因素
(+)
图2 不同阶段的cyclin/CDK复合物
24
细胞周期的调控
细胞周期自身调控 细胞外信号对细胞周期的调控
•增殖信号：肽类生长因子等 •抑制信号：TGF-β等
下调cyclin和CDK等表达，诱导CDI产生
25
丝/苏氨酸蛋白激酶型受体
细胞膜 TGF-β
胞浆 TGFβR
Smad4 Smad2 -P P-
o泛素(ubiquitin)依赖的蛋白溶解系统 o抑癌基因产物P53和Rb蛋白
22
细胞周期的调控
细胞周期自身调控 细胞外信号对细胞周期的调控
•增殖信号： 肽类生长因子等 •抑促制c信yc号li：nD的合成及下调CDI的合成
23
CDK1/CycB
肽类生长因子
Ras/Raf/ERK Cyclin D
DNA双链在核小体连接区被核酸内 切酶切割而断裂成180-200bp或其整倍 数的片段。
51
染色质的基本结构
30nm
DNA片段长度 约为200bp
酶切点
核小体
52
细胞凋亡的生化改变
•内源性核酸内切酶的激活 DNA片段化
DNA双链在核小体连接区被核酸内 切酶切割而断裂成180-200bp或其整倍 数的片段。
细胞增殖和凋亡异常与疾病PPT.
1. 细 胞 周 期 自 身 控 制 （ Regulation of intracellular signals ） 细胞周期调控机制的核心是一组周期素依赖性蛋白激酶
（Cyclin dependent kinase, CDKs）
Key spot：Cyclin、 CDKs、 CDI、Checkpoint of cell cycle。
细胞增殖异常
第一节 细胞增殖异常与疾病
一、细胞周期及其调控
细胞增殖：
细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖， 把遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。
■细胞增殖↓、分化不良（过度）
组织器官发育不全
■细胞增殖↑、分化不全
肿瘤发生
【细胞增殖过程】
细胞生长
细胞 D周NA期复制
细胞分裂
【 Cell cycle】
细胞增殖异常
■ Cyclin与CDKs
●Cyclin
【Classification 】
Cyclin B1、Cyclin A、Cyclin E、Cyclin D1,D2,D3. F,G,H,T。
100aa组成cyclin box
调节亚基
Cyclin
H2N-
-COOH
cyclin
PSTAIRE
CDK
Combine
CDK活化激酶（CDK activation kinase CAK）
【CDK活化与调控细胞周期】
▲ CDK2与cyclin E结合， CDK4、CDK6与cyclin D1、D2、D3结合
pRb磷酸化
游离E2F释放↑ 启动G1期
DNA合成 启动S期
▲CDK2与cyclin E和A结合后
识别染色体ARS
12章 细胞凋亡与疾病
第十二章细胞凋亡与疾病【A型题】1.细胞凋亡的描述，下列哪一项是错误的( )A.细胞凋亡是由基因控制的细胞死亡B.普遍存在的生命现象C.细胞凋亡时，局部无炎症反应D.细胞凋亡时，特征性形态学改变是凋亡小体E.细胞凋亡是一个不耗能的过程2.下列哪种过程属于细胞凋亡现象( )A.高温引起的皮肤烧伤B.毒物中毒引起的细胞死亡C.人胚胎过程中指（趾）间隙的形成D.强酸、强碱引起的损伤E.严重缺血时细胞的死亡3.细胞凋亡时特征性形态学改变是( )A.光镜下可见细胞肿胀B.细胞结构的溶解C.炎症细胞浸润D.凋亡小体形成E.染色质边集4.关于细胞凋亡与细胞坏死的区别，下列哪项是错误的( )A.细胞凋亡时局部无炎症反应，细胞坏死时局部有炎症反应B.细胞凋亡是一个被动过程，细胞坏死是一个主动过程C.细胞凋亡时，DNA片段化，电泳呈“梯形”状，细胞坏死时，DNA弥散性降解，电泳呈均一片状D.细胞凋亡时，胞膜及细胞器相对完整；细胞坏死时，细胞结构完全溶解E.细胞凋亡过程中有新蛋白的合成，细胞坏死过程无新蛋白的合成5.关于凋亡小体，下列哪项是正确的( )A．凋亡小体完全由固缩的核染色质组成B．凋亡小体完全由胞浆组成C．凋亡小体形成后只能被巨噬细胞吞噬消化D. 电镜下典型的凋亡小体由透亮的空泡和不透亮的浓密的核碎片两部分组成E．凋亡小体只有在电子显微镜下才能观察到6.下列哪种基因的激活能抑制细胞凋亡( )A．野生型P53B．Bcl-2C．FasD．ICEE．Bax7.促进细胞凋亡的基因有( )A. Bcl-2B. IAPC．FasD．突变型P53E．EIB8.下列哪种物质能诱导细胞凋亡( )A．EB病毒B. 神经生长因子C．IL-2D．电离辐射E．苯巴比妥9.在细胞周期运行过程中的“分子警察”指的是( )A. FasB．Bcl-2C．野生型P53D．Fas-LE．Bcl-xL10.下列哪种疾病细胞凋亡过度与细胞凋亡不足并存( )A. 艾滋病B．心力衰竭C．动脉粥样硬化D．肿瘤E．阿尔茨海默病11.细胞凋亡过度的疾病有( )A.肺癌B.原发性肝癌C.自身免疫性疾病D.老年性痴呆E.白血病12．哪一种caspase起最终的效应作用( )A. caspase-3B. caspase-2C. caspase-1D. caspase-9E. caspase-1313．P53 基因突变后，细胞容易发生癌变，这是因为( )A. 细胞增殖能力增强，凋亡因子储备减少B. DNA异常的细胞能直接进入S期C. 细胞不能发生凋亡D. 细胞能越过G1期，直接进入S期E. 免疫监视作用削弱14．Bcl-2抗凋亡的主要机制，下列哪项是错误的( )A. 直接抗氧化B. 促进线粒体释放促凋亡蛋白质C. 抑制促凋亡调节蛋白的作用D. 抑制凋亡蛋白酶的激活E. 维持细胞钙稳态15．细胞凋亡不足参与了以下哪种疾病的发病( )A．获得性免疫缺陷综合征（AIDS）B．使用大剂量糖皮质激素C．阿尔茨海默病D．自身免疫性疾病E．脑缺血-再灌注损伤16．钙稳态失衡引起细胞凋亡的可能机制中不包括( )A. 激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶B. 激活谷氨酰胺转移酶C. 活化转录因子D. 舒展DNA链，暴露核小体的连接E. 激活Bcl-2基因17.关于艾滋病过程中细胞凋亡，下列哪项是错误的( )A. CD4+淋巴细胞凋亡过度B. CD8+淋巴细胞凋亡增多C．B淋巴细胞凋亡增多D．巨噬细胞凋亡减少E. 巨噬细胞凋亡增多18．HIV病毒感染导致CD4+淋巴细胞凋亡与以下哪种因素无关( )A. Fas基因上调B. 感染细胞表达gp120C. TNF分泌增多D．感染细胞表达tat蛋白E．IL-2分泌增多19.下列哪项是细胞凋亡的主要执行者( )A．内源性核酸外切酶B．过氧化氢酶C．caspasesD. 超氧化物歧化酶E．粒酶20．关于动脉粥样硬化的发病，下列哪项是正确的( )A．平滑肌细胞的凋亡减少B．血管内皮细胞增生导致管腔狭窄C．血管内皮细胞凋亡不足导致管腔狭窄D．血管内皮细胞凋亡过度导致血脂沉积增多E．平滑肌细胞增殖活性升高，但凋亡幅度升高更大21．细胞凋亡的抑制因素有( )A．HIV感染B. 生理水平的激素C．糖皮质激素大量分泌D. 细胞毒T淋巴细胞E. Ca2+22．关于肿瘤，下列哪项说法是错误的( )A. 肿瘤是细胞增殖过度的疾病B. 肿瘤是细胞凋亡不足的疾病C. 肿瘤是细胞分泌不足的疾病D. P53突变时，肿瘤的发生率明显增加E. Bcl-2基因高表达提示肿瘤预后良好23.下列哪项不属于细胞凋亡的范畴( )A. 人胚胎肢芽发育过程中指（趾）间组织的消除B. 皮肤、黏膜上皮更新过程中衰老细胞的清除C. 针对自身抗原T淋巴细胞的清除D. 开水引起的皮肤、黏膜的损伤E. 子宫内膜在周期性的增生之后由于激素撤退而脱落24．心肌缺血造成细胞死亡形式，下列哪项说法是正确的( )A. 是坏死，有办法加以干预B. 是凋亡，有办法加以干预C. 是坏死，无办法加以干预D. 是凋亡，无办法加以干预E. 不但是坏死，而且有凋亡，凋亡有可能通过干预死亡程序加以挽救25．细胞凋亡发生时DNA双链的断裂发生在( )A. 单链的5，端B．单链的3，端C. 核小体中心区D．DNA损伤部位E. 核小体连接区26．下列哪项不是细胞凋亡信号转导系统( )A.神经酰胺信号系统B. Fas/Fasl信号系统C. 受体酪氨酸蛋白酶信号系统D. 胞内Ca2+信号系统E.cAMP-蛋白激酶A信号系统27.关于凋亡信号系统，下列哪种说法是错误的( )A. 不同凋亡诱导因素，必须经同一信号转导系统触发凋亡B. 不同凋亡诱导因素，可经同一信号转导系统触发凋亡C. 相同凋亡诱导因素，可经不同信号转导系统触发凋亡D. 条件不同，同一信号既可引起凋亡，也可触发增殖E. 细胞种类不同，信号转导系统也不同28.关于细胞凋亡，下列哪项是错误的( )A. TNFα可通过神经酰胺信号途径触发细胞凋亡B. Fas不能通过神经酰胺信号途径触发细胞凋亡C. 糖皮质激素可通过神经酰胺信号途径触发细胞凋亡D. 糖皮质激素可通过Ca2+信号途径触发细胞凋亡E. 糖皮质激素可通过cAMP-PKA途径触发细胞凋亡29.氧化应激引起细胞凋亡的机制不包括下列哪一项( )A．氧自由基引起DNA损伤，激活P53B．氧自由基引起DNA损伤活化聚ADP核糖转移酶，导致细胞能量供应减少C．大量氧化剂作用于细胞，可迅速破坏细胞完整性D．氧化应激可激活钙、镁依赖性核酸内切酶E．氧化应激可增进钙稳态失衡30．Bcl-2蛋白主要分布于( )A.核小体B.核糖体C.溶酶体膜D.核小体连接处E.线粒体内膜31．“分子警察”是指( )A. EIBB. BaxC. 野生型P53D. FasE. 突变型P53【B型题】题32～33A．细胞肿胀、溶解B．染色体无变化C．DNA电泳时呈“梯状”的电泳带D．线粒体固缩E．线粒体数量增多32．细胞凋亡的表现为( )33．细胞死亡的表现为( )题34～37A．FasB．野生型P53C．Bcl-2D．c-mycE．Bclx34．在细胞周期的G1期作用的是( )35. 对caspases的激活有抑制作用的是( )36．与TNFα受体类似，与NCF受体高度同源( ) 37．可编码促进凋亡和抑制凋亡的两种蛋白质的是( ) 题38～42A．caspasesB．gp120C．DNaseD．AIFE. spp38．能与相应受体结合导致CD4+淋巴细胞凋亡的是( )39. 能导致细胞解体，形成凋亡小体的是( )40. 能转导增殖信号拮抗凋亡的是( )41. 能灭活细胞凋亡抑制物的是( )42. 能切割并使DNA片段化的是( )【C型题】题43～44A．FasB．c-mycC．两者均有D．两者均无43．激活后可介导细胞增殖的基因( )44．激活后可促进细胞凋亡的基因( )题45～46A．内源性核酸内切酶B．凋亡蛋白酶C. 两者均有D．两者均无45．水解细胞的蛋白结构，导致细胞解体，形成凋亡小体( ) 46．细胞凋亡时DNA片段化的执行者( )题47～48A．艾滋病B．白血病C. 两者均有D．两者均无47．细胞凋亡过度性疾病( )48．细胞凋亡不足性疾病( )【X型题】49．细胞凋亡过度参与以下哪些疾病的发生( )A. 肿瘤B. 自身免疫性疾病C. 阿尔茨海默病D. 心肌缺血-再灌注损伤E. 艾滋病50．细胞凋亡过程中重要的第二信使包括( )A. cAMPB. Ca2+C. 神经酰胺D. Fas蛋白E. c-myc51．促进细胞凋亡的基因有( )A. FasB. Bcl-2C. 突变型P53D. BaxE. 野生型P5352．促使细胞凋亡的物质有( )A. 电离辐射B. Zn2+C. 抗癌药物D. ACTHE. EB病毒53．下列哪些是细胞凋亡的抑制因素( )A. 抗癌药B. EIBC. 神经生长因子D. Bcl-2E. HIV54．凋亡信号转导系统的特点有( )A. 多样性B. 不均一性C. 偶联性D. 同一性E. 多途性55．心肌缺血与缺血-再灌注损伤引起的细胞凋亡与下列哪些因素无关( )A. 氧化应激B. EIB高表达C. P53激活D. Bcl-2E. Fas显著上调56．神经酰胺的生物学效应包括( )A. 促进细胞生长B. 抑制细胞凋亡C. 诱导细胞凋亡D. 引起细胞周期停止E．导致细胞坏死57．心力衰竭时引起心肌细胞凋亡的病理因素有( ) A. 氧化应激B．心脏负荷过度C. 钙稳态失衡D．TNFα产生增多E．线粒体功能异常58．下列哪些过程涉及细胞凋亡的发生( )A. 组织缺血-再灌注损伤B. 造血细胞的更新C. 胸腺内T细胞的发育、分化D. 中毒E. 强酸、强碱的腐蚀性损伤59．细胞凋亡的主要执行者有( )A. 内源性核酸内切酶B. 外源性核酸内切酶C. 凋亡蛋白酶D. 聚ADP核糖转移酶E. 谷氨酰胺转移酶60．可以吞噬凋亡小体的细胞有( )A．巨噬细胞B．上皮细胞C. 内皮细胞D．肿瘤细胞E．平滑肌细胞61．关于细胞凋亡信号的转导，下列哪项是正确的( )A．不同信号在不同条件下既可引起凋亡，也可刺激增生B. 不全的凋亡诱导因素可通过同一信号转导系统触发细胞凋亡C．同一凋亡诱导因素可经多条信号途径转导诱导触发凋亡D．同一凋亡诱导因素只能通过同一条信号转导途径触发凋亡E．不同种类的细胞有不全的信号转导系统62．动脉粥样硬化的发病与下列哪些因素有关( )A．血管内皮细胞凋亡不足B．血管内皮细胞增生C. 血管内皮细胞凋亡过度D．血管平滑肌细胞凋亡不足E．血管平滑肌细胞增殖活跃63．关于阿尔茨海默病，下列描述正确的是( )A．以特定神经元进行性丧失为特征B. 氧化应激是致病因素之一C．发病机制与神经生长因子分泌增多有关D．间质有β-淀粉样蛋白沉积E. 尼莫地平治疗有效【判断题】64.细胞凋亡是由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程。
细胞凋亡与疾病发生的关联
细胞凋亡与疾病发生的关联细胞凋亡，也被称为程序性细胞死亡，是一种重要的细胞死亡方式。
它在生物体内发生着广泛的应用，其中包括发育过程、组织修复、免疫调节等多种生理和病理情况。
近年来，研究发现细胞凋亡与疾病发生存在着紧密的关联，下面将就几种常见疾病与细胞凋亡的关系进行论述。
一、癌症与细胞凋亡癌症是一类由于细胞异常增殖和存活导致的疾病。
细胞凋亡在癌症的发生和发展中起着重要作用。
正常情况下，细胞凋亡能够清除体内受到损伤或异常的细胞，从而维持机体的稳态。
然而，在癌症发生过程中，癌细胞逃脱了细胞凋亡的监测和调控机制，导致癌细胞的无限增殖和存活。
一方面，癌细胞能够通过激活生长因子信号通路、抑制细胞凋亡相关的基因表达等途径，使得细胞凋亡的信号通路被阻断。
另一方面，癌细胞还能够产生一系列抗凋亡蛋白，如Bcl-2和Bcl-xl，来抵抗细胞凋亡的发生。
因此，研究细胞凋亡机制并找到抑制癌细胞凋亡的方法，对于癌症的治疗具有重要的意义。
二、神经系统疾病与细胞凋亡神经系统疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病等，也与细胞凋亡密切相关。
在神经系统疾病的发生过程中，细胞凋亡可以通过多种途径参与病理变化的形成。
例如，在阿尔茨海默病中，细胞凋亡主要发生在神经元和胶质细胞中，导致神经元的丧失和记忆力的下降。
研究发现，引起阿尔茨海默病的β-淀粉样蛋白可通过激活细胞凋亡通路来诱导神经细胞死亡，进一步加速疾病的进展。
因此，针对细胞凋亡的调控策略可能有助于神经系统疾病的治疗。
三、心血管疾病与细胞凋亡心血管疾病是目前世界范围内致死率最高的疾病之一，而细胞凋亡在心血管疾病的发生和进展中起着重要作用。
研究表明，心肌细胞的凋亡与心肌损伤和心肌纤维化密切相关。
心肌细胞遭受损伤后，细胞凋亡通路会被激活，导致细胞的死亡，并最终导致心功能的下降。
此外，内皮细胞和平滑肌细胞的凋亡也与血管病变有关，如动脉粥样硬化等。
因此，研究细胞凋亡在心血管疾病中的具体作用机制，有助于寻找心血管疾病的新的治疗靶点。
细胞凋亡与疾病
细胞凋亡与疾病摘要：细胞凋亡是细胞周期的最终生理过程，它对生物的个体发育、存活以及保持正常生理功能都有重要的意义，细胞凋亡规律异常，会给人类造成许多疾病。
近几年的研究在凋亡途径、细胞凋亡的生化反应机制及细胞凋亡的调控基因，细胞凋亡与疾病的关系等方面都取得了显著的进展。
本文就细胞凋亡与疾病情况进行了综述。
关键词：凋亡；调控基因；疾病随着对细胞凋亡的研究的不断深入，关于病理情况下的细胞凋亡越来越引起人们的关注，迄今已证实细胞凋亡与肿瘤、病毒感染、自身免疫性疾病、神经系统疾病、动脉粥样硬化及艾滋病等的发生、发展密切相关。
1、细胞凋亡的概念早在1972年Kerr等就描述了形态学不同于坏死性细胞死亡的另一种细胞死亡形式，称之为凋亡性细胞死亡（apoptosis cell death）。
近年来才发现细胞凋亡与造血、免疫和肿瘤等有密切关系。
从严格意义上讲凋亡与细胞程序性死亡并非完全没等同，细胞程序性死亡意指某些细胞的死亡，是发育中自然出现的生理现象，是指个体发育中的一个预定的并受到严格程序控制的正常变化【1】。
而细胞凋亡（apoptosis）指由体内外因素出发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程，是程序性细胞死亡的形式之一【2】。
细胞凋亡的特征2.1 形态学特征细胞凋亡是伴随着细胞膜表面、细胞质和核的一系列形态学改变，先出现细胞体积缩小、胞核固缩、胞浆密度增高，后出现胞膜皱缩内陷将细胞自行分割为多个有膜包绕的凋亡小体（apoptosis bodies）。
2.2 生化特征细胞凋亡时，早期Ca2+内流引起胞质中Ca2+浓度持续增高，细胞内活性氧增加，质膜通透性增加，细胞凋亡诱导因素通过激活内源性核酸内切酶，并攻击核小体之间的连接区，以致发生断裂而形成180~200bp或其整倍数的片段，再者凋亡时Ⅱ型谷氨酰胺转移酶、需该蛋白酶活性增加，细胞膜磷脂和酰丝氨酸外翻。
3、细胞凋亡与免疫免疫系统是集体的防御系统，免疫细胞的发育过程与细胞凋亡密不可分。
病理生理学课件-细胞凋亡 (病理生理学)
细胞凋亡的过程与调控
凋亡信号 凋亡信号转导
凋亡相关基因激活 ?
细胞凋亡的执行 凋亡细胞的清除
➢ 凋亡的调控基因
凋亡诱 导因素
信号 启动凋 转导 亡程序
凋亡
+
-
促进凋亡基因 双向调控基因 抑制凋亡基因
wtp53
C-myc
Bcl-2/XL
Bax、BaK、Bid
IAP
细胞凋亡的过程与调控
凋亡信号 凋亡信号转导 凋亡相关基因激活 细胞凋亡的执行 凋亡细胞的清除
？ 凋亡启动因子释放
细胞凋亡
❖线粒体介导的凋亡通路
Ca2+ 、 NO、缺血、 缺氧及活性氧等
➢细胞凋亡信号的转导(transduction)
❖死亡受体介导的凋亡通路 ❖线粒体介导的凋亡通路 ❖内质网介导的凋亡通路
小结
死 亡 受 体 通 路
Ca2+ 、 NO、缺血、
缺氧及活性氧等
线 粒 体 通 路
配体：TNF-α、FasL等
❖死亡受体介导的凋亡通路
❖死亡受体介导的凋亡通路
➢细胞凋亡信号的转导(transduction)
❖死亡受体介导的凋亡通路 ❖线源自体介导的凋亡通路❖线粒体介导的凋亡通路
Ca2+ 、 NO、缺血、
凋亡诱导因素 缺氧及活性氧等
线粒体跨膜电位( ψm )
线粒体内外膜间通透 性转换孔(PTP)开放 线粒体膜通透性增大
➢细胞凋亡的执行
•内源性核酸内切酶的激活 Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶
•凋亡蛋白酶caspases的激活
•其它酶的激活 谷氨酰胺转移酶 需钙蛋白激酶等
细胞凋亡失调与疾病
细胞凋亡不足 “该死的细胞没死” 细胞凋亡过度 “不该死的细胞死了” 细胞凋亡不足与过度并存
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■发病机制：细胞增殖不变，细胞凋
亡出现下降，导致良性前列腺增生。
Prostate
银屑病
银屑病的发病原因目前有遗传，免疫功能紊乱，精神刺激,外伤 感染等多方面的学说,但至今尚无明确定论。
■发病机制：表皮生长因子受体的增加和受体的减少 是引起表皮细胞增长过快的原因。
细胞增殖异常
■细胞周期检查点（Checkpoint of cell cycle） 细胞内存在监控机制—检测点（Checkpoint）。
DNA 损伤检查点
Checkpoint DNA复制检查点
G1/S
S/G2
纺锤体组装检查点
G2/M
细胞增殖异常
1. 细胞分裂周期基因（cell division cycle gene， cdc gene）： 如：cdc8、 20、24、 28、31等参与细胞周期的调控；
突变或缺失、染色体易位、p16
InK4高度甲基化。
【Mechanism】
p16 InK4基因表达↓ CDK4与cyclin D结合↓
细胞周期处在“易于”被启动状态
可能
易发生细胞癌变
细胞增殖异常
▲
Kip/Cip含量减少（Deficient expression of Kip/Cip）
cyclins/CDKs活性↓
【细胞增殖过程】
细胞生长 DNA复制 细胞分裂 ■细胞增殖↓、分化不良（过度） 组织器官发育不全 ■细胞增殖↑、分化不全 肿瘤发生
细胞增殖异常
The sequential ultrastructural changes seen in:
necrosis (left) apoptosis (right).
(3) 平滑肌细胞对生长因子的敏感性增高 动脉粥样硬化 （Atherosclerosis）时,平滑肌细胞从 收缩型 合成型 (成人型) (胚胎型) 敏感性增高
细胞周期蛋白依赖激酶 抑制因子如（p21、p27） 表达不足
细胞周期素(CLN) (CLN A、D和E)
原发性血小板增多症（PT）
■临床症状：以巨核细胞增殖为主的骨髓增生性疾病。伴有血小 板持续增多和血小板功能异常，有反复自发性出血及血栓形成。
细胞增殖异常
细胞增殖与凋亡失调性疾病
1.
Abnormal Proliferation and Diseases
2. Abnormal Differentiation and Diseases 3.
Abnormal Apoptosis and Diseases
细胞增殖异常
【Cell Proliferation】 细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖， 把遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。 【Apoptosis】 通过基因调控而引起的有序的细胞生理性死亡过程。 是机体生长发育、器官形成及细胞更新的调控形式。
影响细胞生长分数的因素： （The influence factors of the growth fraction）
癌基因（src、ras、sis、myc、myb）的激活； 抑癌基因（Rb、p53）的抑制等。 目前研究热点： （1）cyclin 如：CLND（D1、D2、D3）、CLNE过度表达； （2）CDI的缺失与突变；
由于血小板功能缺陷，粘附及聚集功能 减退，血小板第三因子降低，5-羟色胺减 少以及释放功能异常。部分病人凝血机 制不正常，毛细血管脆性增加。因血小 板过多，活化的血小板产生血栓素，易 引起微血管内血栓形成。
■病因与机制：X染色体遗传、TGF-减少、辅助细胞缺乏等。
良性前列腺增生
■良性前列腺增生的病因： 众说纷纭，如新生物学说、动
（如发现不了DNA损伤，会导致基因缺失、易位、染色体重排等）
细胞增殖异常
■G1/S交界处失察
▲P53
进入S期
DNA损伤
G1/S检查 细胞凋亡
▲P53突变或丢失
修复成功
损伤DNA修复 修复失败
停顿G1期
下调bcl-2表达、激活bax 基因
P53
易发生细胞癌变 致变剂
检测点检查功能↓
遗ห้องสมุดไป่ตู้不稳定性
复制忠实性↓
主要见于CDK4、CDK6过表达。 CDK4↑+ cyclin D结合↑ CDK4/cyclin D↑ CDKs表达↑
pRb
pRb磷酸化↑
E2F ↑
细胞增殖过度
G1/S过渡加速
细胞增殖异常
■ CDI表达不足和突变
肿瘤细胞常出现CDI（肿瘤抑制基因）表达不足或突变。▲ InK4失活
【p16 InK4基因失活原因】
Cyclin D1受Ig重链基因增强子影响
Cyclin D1表达↑
▲基因突变
Cyclin D1 T286突变
Cyclin D1泛素化受阻
Cyclin D1↑
细胞增殖异常
【Cyclin D过表达致肿瘤机制】
Cyclin D过表达 + 生长因子
可能
CDKs瀑布效应↑ 细胞增殖过度 易发生细胞癌变
■ CDK 表达异常
2. 原癌基因（proto-oncogene）： 包括：src、ras、sis、myc、myb等在生理条件下参与调控细胞 增殖；转化为癌基因，使细胞增殖失控，细胞癌变。
3. 抑癌基因（supperession-oncogene ）： 如：Rb、p53等，是一类在细胞增殖条件下参与负调控细胞增殖。
细胞增殖异常
蛋白类激素
固醇类激素
R在细胞膜上
R在细胞质中
细胞增殖异常
2. 细胞外信号的调控（Regulation of extracellular signals）
G1期有一个“限定点”（restriction point），决定细 胞是否进入周期。
（EGF、IGF、IL）
“限定点”主要受细胞外信号的调控。
■刺激信号（生长因子
【Check mechanism】
▲P53 ： DNA 损 伤 部 位 的 AMT 磷 酸 化 P53 ， 磷 酸 化 P53 上 调 p21Cipl基因转录，P21Cipl与CDK-cyclin复合物结合，抑制CDKs激 活，阻滞G1/S过渡，为DNA修复提供足够时间。 ▲ Cdc25：负责G2期处检查。
正常
P21cipl功能
细胞周期速度↓ 阻滞DNA复制
增殖细胞核抗原（PCNA） 【Mechanism】 p53基因突变
P21cip1转录↓ DNA受损细胞增殖↑
2. 细胞周期监控机制受损(Impairment of checkpoint system) 主要原因：G1/S、G2/M检查点异常 失察结果：探测DNA损伤功能降低
肿瘤型 突变频率（%） 突变热点 肺癌 56 157，248，273 结肠癌 50 175，245，248，273 食道癌 45 不确定 卵巢癌 44 273 胰腺癌 44 273 皮肤癌 44 248、278 胃癌 41 不确定 头颈鳞癌 37 248 膀胱癌 34 280
细胞增殖异常
■
G2/M 交界处失察
细胞增殖异常
表2
人类肿瘤p53基因突变热点和频率
肿瘤型 突变频率（%） 突变热点 前列腺癌 30 不确定 肝细胞癌 45 249 胶质癌 25 175、248 乳腺癌 22 175、248、273 子宫内膜癌 22 248 甲状腺癌 13 248、273 白血病 12 175、248 宫颈癌 7 273 软组织肉瘤 31 不确定
细胞增殖异常
▲染色体倒位（Chromosome inversion） Cyclin D1基因倒位于甲状旁腺启动子控制下 Cyclin D1蛋白合成↑ 甲状旁腺腺癌 （p15:q13）
▲染色体易位（Chromosome translocation)
Bcl-1 t(11:14) (q13:q32)易位
G2/M交界处
DNA双链断裂 激活DNA损伤检查点 阻止细胞进入M期
诱导修复基因转录 完成断裂的DNA修复
▲
失去G2/M检查点的阻滞作用
染色体发生重排、丢失
（二）平滑肌细胞增殖 （The Cell Proliferation in Smooth Muscle）
主要表现在：
（1） EGF、IGF、IL 、PDGF可促进平滑肌细胞由G0期 向G1期转变； （2）平滑肌细胞自分泌失调促进细胞增长高分泌PDGF、平 滑肌源性生长因子、平滑肌源性游走因子。 抑制细胞增长的生长因子：PDGF-AA和TGF-β 如：动脉粥样硬化（Atherosclerosis）：两者水平失衡。
）
pRb E2F
■抑制信号（TGF-β）
下调cyclin和CDK4的表达和 促 进 P21wafl 、 P27kipl 和 P15ink4b 等 CDI 产生，使细胞 阻滞在G1期。
■细胞生长条件不具备
使 P16INK4a 和 P15INK4b 增 加 抑 制 Cyclin D-CDK4/6 复合物的 功能，细胞阻滞在G1期。
细胞增殖异常
一、细胞周期异常与疾病
（Abnormal cell cycle & diseases）
细胞过度增殖或不足的本质是细胞周期调控异常。
【Deregulation of cell cycle】
■细胞周期驱动失控（Cyclin、CDK和CDI表达异常）
■监控（检查）机制受损
（The impairment of checkpoint system）
第十二章 细胞增殖与凋亡 失调性疾病
教学目的与教学要求
1. 掌握细胞增殖和凋亡的概念 2.了解细胞增殖分化异常与相关疾病的关系 3. 掌握参与细胞裂周期基因 4.熟悉细胞分化调控异常与疾病 5. 熟悉P53 基因的作用机制 6.熟悉细胞凋亡的过程与调控