激素在眼科的应用

糖皮质激素
胡天圣 北京协和医院眼科
利剑双刃 既能杀敌 亦可伤己
-- 莎士比亚 莎士比亚--
糖皮质激素
★生物合成与分泌 生物合成与分泌 ★循环内皮质醇 循环内皮质醇 ★调控 调控 ★对代谢的影响 对代谢的影响
生物合成
★合成部位：肾上腺皮质 合成部位： 合成部位 束状带细胞 网状带细胞 ★激素：皮质醇 > > 皮质酮 激素： 激素
★强地松(无生物活性)
• • •
肝 强地松龙(生物活性)
肝功能不正常：应直接服强地松龙
糖皮质激素选择
强地松优于地塞米松
★地塞米松: 对HPA抑制长达48 – 72小时 地塞米松: 地塞米松 ★地塞米松对代谢影响大 地塞米松对代谢影响大 易发生并发症
给药方式
★尽量不用静脉点滴 ★顿服优于分次口服
顿服：与内生皮质醇同步衰减 HPA抑小 分次口服：对HPA抑制大 对
分泌
氢化可的松) ★皮质醇 (氢化可的松):成人分泌15-20mg/d): 90%: 与α2 球蛋白结合: 无生物活性 10%: 皮质醇 + 清蛋白
皮质醇清蛋白复合物(贮槽) 游离皮质醇 → 生物效应 外源性糖皮质激素(药物)
血浆游离皮质醇: 35%
皮质醇调控
★下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA Axis) 下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA 下丘脑 ★负反馈效应 负反馈效应
大剂量激素方案: 剂量
给药原则
★每日顿服(QD) 每日顿服(QD) 每日顿服 ★剂量大 剂量大 减量快 减量幅度大 ★剂量小 剂量小 减量慢 减量幅度小 隔日顿服(QOD) 隔日顿服(QOD)
《例1》强的松, 治疗VKH
剂量:2mg/kg/d
★ QD × 3天 (每3日减量) 日减量) 100mg 40mg ★ QOD × 5次 (每10日减量) 减 10mg: 70 40 减 5mg : 35 20 30 25 60 50 80mg 60mg 50mg
4 – 6小时最显著 24小时恢复正常
★效应 效应 抑制白细胞移行循环外 炎性细胞浸润
(中性粒细胞, 淋巴细胞CD4+)
白细胞功能改变(1)
★中性粒细胞 中性粒细胞
大剂量 抑制溶酶体蛋白水解酶释放 组织损伤↓ ↓ ★单核细胞: 表面受体表达↓ 单核细胞: ↓
★嗜伊红白细胞：趋化效应↓ 嗜伊红白细胞： 嗜伊红白细胞
Myles:强地松治疗18例病人*正常值: 17µ g/dl
服药方式 率(%) 单次口服 相似 11.6 ± 6.4 效疗 血浆皮质醇*(µg/dl) 抑制 g/dl)
隔日口服
★隔日口服有效 隔日口服有效 巩固疗效 对HPA几无抑制
Akerman: 强地松, 70mg, qod, > 7 个 月
血浆皮质醇 (µg/dl) 对照 病人 16.6 ± 2.0
白细胞功能改变(2)
淋巴细胞
★ T淋巴细胞 皮肤延缓超敏感性↓ ↓ 其他淋巴细胞: 激活↓ ↓ ★ B淋巴细胞 抑制→激活及增殖↓→ 免疫球蛋白↓ → ↓ ↓ 增殖↓ ↓ 分化↓ ↓
可溶性介质修饰
抑制炎性介质产生 ★ 抑制炎性介质产生 前列腺素 组织氨 白三烯 抑制炎性细胞因子产生 ★ 抑制炎性细胞因子产生 IL-1 干扰素-γ 补体： ★ 补体：影响小 IL-2 肿瘤坏死因子-α
后葡萄膜炎 全葡萄膜炎
★剂量: 0.5 - 1mg/kg/d 剂量:
激素调整方案
★补救性措施 ★适应证 曾经较长时间糖皮质激素治疗 ★目的 促进炎症缓解 促进HPA功能恢服
病人应用糖皮质激素历史
地塞米松静脉点滴 炎症缓解 口服
减量过快
或
炎症复发 停药过早 地塞米松再次静脉点滴
病人现状
炎症基本稳定 糖皮质激素减量 复发 多次反复上述治疗 HPA抑制 HPA抑制 周身及眼部并发症
大剂量激素方案
★适应证 适应证 后葡萄膜炎及全葡萄膜炎 严重及病程长(如VKH) 未经糖皮质激素治疗 急性视神经炎 ★禁忌证 禁忌证 儿童 老年人 孕妇 精神病病人
大剂量激素方案注意事项
注意事项
★ 检测尿糖 ★ 感染病灶: 结核 ★ 消化道溃疡 ★ 精神病家族史 ★大剂量激素：
应服镇静剂：如硝基安定,5mg, tid
眼部并发症
后囊下白内障
★与发生率相关因素 剂量 时间
强的松治疗类风湿性关节炎(1-4年) 强的松治疗类风湿性关节炎(1(1
剂量(mg) 发生率(% (%) 剂量(mg) 发生率(%) < 10 10 -15 > 15 11 30 80
眼部并发症 (续)
激素性青光眼
★ 高危人群 糖尿病 高度近视 ★ 相关因素 局部激素> >周身激素 > 激素品种 地塞米松>强的松龙>FML > >FML(艾氟龙）
措 施
★更换激素品种 更换激素品种 地塞米松 ★调整剂量及方式 调整剂量及方式 多次口服总剂量 单次剂量×7天 强的松
加倍剂量,QOD × 14天 如炎症稳定缓解 继续QOD,减量
: 《例》地塞米松 0.75mg, tid
地塞米松,0.75mg,tid 地塞米松,0.75mg,tid 强的松15mg,qd× 强的松15mg,qd×7天 15mg,qd
HPA抑制后恢复
★恢复顺序 恢复顺序 下丘脑 肾上腺皮质 CRH↑ 皮质醇 ↑ ★恢复时间 恢复时间 5 — 9 月 甚至长达数年 应用ACTH不能缩短恢复时间 ACTH↑ 垂体前叶
糖皮质激素与代谢
★蛋白及脂肪 蛋白及脂肪 合成↓ ↓ 降解↑ ↑ ★碳水化合物 碳水化合物 糖元异生 (肝脏) 撷抗胰岛素→葡萄糖利用↓→ → ↓→血糖↑ ↓→ ↑ ★钠潴留 钠潴留：皮质醇 > 强地松 钠潴留 > 地塞米松
结果: 满意
协和眼科: VKH 51例
★炎症缓解 炎症缓解 ★视力提高 视力提高 治 疗
0.1 ≥0.8 前 后 94.1 79.9 54.4 27.9 17.7 5.9 0
视
力 (%)
0.2– 0.4 0.2 ≥ 0.5
15.5
★肾上腺皮质功能正常 肾上腺皮质功能正常前 肾上腺皮质功能正常
UFC (µ g /24h): n
特别注意精神行为
★激素效应 激素效应 欣快感 激动 失眠
可诱发精神病 应注意精神病家族史 ★大剂量糖皮质激素:应服镇静剂 大剂量糖皮质激素: 大剂量糖皮质激素
葡萄膜炎的糖皮质激素治疗
★适应证：内因性葡萄膜炎 适应证： 全葡萄膜炎 ★ 方案 Schaegel 治疗方案(1982) 品种: 强的松 首次剂量: 100 -200 mg/日: 短期 减量: 隔日一次: 维持 根据病情决定 大剂量方案 一般剂量方案 调整方案 后葡萄膜炎
循环内白细胞动态变化:数量
★中性粒细胞↑ 中性粒细胞↑ 中性粒细胞 从骨髓释放加速 循环内中性粒细胞半衰期延长 抑制中性粒细胞移行至循环外 中性粒细胞↑为正常反应 ∴不必加用抗生素 ★减少 减少 嗜伊红白细胞↓ ↓ 单核细胞↓ ↓ 淋巴细胞↓：聚集于骨髓及脾脏 ↓ 嗜碱白细胞↓ ↓
★时间 时间
循环内白细胞动态变化: 数量变化特 点
HPA :兴奋
应激 下丘脑 CRH↑ 垂体前叶 ACTH↑ 肾上腺皮质 皮质醇↑ 皮质醇↑
CRH:促肾上腺皮质激素(ACTH)释放激素 CRH:促肾上腺皮质激素(ACTH)释放激素 促肾上腺皮质激素(ACTH)
HPA抑制: 负反馈效应
★决定因素 决定因素：血浆皮质醇水平 决定因素 CRH↓ 皮质醇↑ ↑ ACTH↓ 皮质醇↓ ★生理性 生理性：自发性节律 生理性 清晨最高 逐渐下降 午夜最低
服药方式
QD QD QD QOD QOD QOD
服药次数
3 3 3 2 2 2
减药幅度(mg)
40 20 10 10 5 2.5
★结果：(n=30) 结果：
治疗前视力： 治疗前视力：≤0.1: 82.4% 治疗后视力: 治疗后视力: ≥0.8: 100% ≥1.0: 90.3%
一般剂量方案
★适应证：轻度或中度炎症 适应证：
糖皮质激素抗炎主要机理
抑制白细胞移行循环外
抑制白细胞聚集炎症组织
（减少组织炎性细胞浸润） 减少组织炎性细胞浸润）
药用糖皮质激素比较
品 种 等效剂量(mg) HPA抑制 抑制(h) 等效剂量(mg) 钠潴留 HPA抑制(h) 20 5 0.75
脏
氢化可地松 强地松 地塞米松
+ + + –
6 – 12 12 – 36 48 – 72
强的松，30mg, qod×14天 qod×14天 强的松，
如炎症稳定缓解,提示： 如炎症稳定缓解,提示：此方案有效
继续qod,减量幅度小, 10次后减量 继续qod,减量幅度小,服7-10次后减量 qod,减量幅度小
《例》协和眼科VKH 85例
★炎症缓解 ★视力提高 ≥ 0.5: 58.5% ≥ 0.8: 42.6% ★肾上腺皮质功能恢服正常
UFC:大剂量激素方案
治疗前vs.治疗后 治疗前vs.治疗后 vs.
35 30 25 20 15 10 5 0 1 2 3
治疗前 治疗后
《例2 》:急性视神经炎
★剂量 剂量：2.5 – 3.0mg/kg/d, 最大剂量：200mg/d
剂量范围(mg)
200-120 120-60 60-40 70-40 40-20 20-2.5
∴代谢紊乱: 周身并发症病理生理基础
糖皮质激素的生物效应: 作用机 理
GCC( GCC(胞浆内) + R(胞浆内) 细 胞 外 )
GCC-R
翻译
转录
合成特异蛋白 GCC-R(细胞核内)
mRNA
DNA
糖皮质激素的抗炎效应
★白细胞循环内动态变化 白细胞循环内动态变化 ★炎性细胞功能改变 炎性细胞功能改变 ★可溶性介质修饰 可溶性介质修饰
UFC (µg /24h) n = 14
M ± SD 治疗前 治疗后 33.4
范 围(µg /24h) < 0.25-17.0 0.2519.8-
5.3 ± 5.8 21.9± 7.2
UFC(µg/24h):激素调整方案
治疗前vs治疗后
21.9 µg
治疗前 治疗后
5.3 µg
百度文库
外源性糖皮质激素的抑制效应
★抑制效应 抑制效应
上午: 轻 下午: 较重 午夜: 十分显著
★地塞米松：0.5mg, 口服 地塞米松
检测次日8:00血浆皮质醇[正常值:16µg/dl(11.2-18.8)] 检测次日8 00血浆皮质醇[正常值: 血浆皮质醇 g/dl(11. 18. 11
服药时间 24 16:00 65 24:00 0.9 5.6 血浆皮质醇( g/dl) 血浆皮质醇(µg/dl) 抑制率(%) 抑制率(%) 11.2 8:00
15.1 ± 1.4
278: 405)
(New Eng J Med 1968;
并发症: 周身
★发生率 发生率
静脉点滴 >> 口服 QD >> QOD
★医源性柯兴综合征表现 医源性柯兴综合征表现 满月脸 高血压 ★糖尿病 糖尿病：糖皮质激素→血糖↑ 糖尿病 ↑ . 牛臀肩
并发症: 周身(续)
★消化道溃疡 消化道溃疡 糖皮质激素→胃酸↑→ → ↑→消化道溃疡 ↑→ 抗酸药 ★股骨颈坏死 股骨颈坏死