注射用缓释微球及产业化

微球的释药机理
上市微球(1984-2005)
• Decapapetyl - Depot 曲普瑞林微球; PLGA 50:50 FERRING
• Enantone Depot 亮丙瑞林微球； PLGA 75:25 TAKEDA/ABBOTT
• Risperdal CONSTA
药物储库式系统中首 例非典型抗精神病药 物
7.2/4.32 国内增长42%
2.6/-
J&J制药
SanofiAventis制药
J&J制药
皮下埋植，12个月 前列腺癌 皮下埋植，1个月 前列腺癌；乳腺癌
肌注，两周
精神分裂症
6.2/7.8/-
15/2400万 国内增长58%
在研的注射用缓释微球
• 艾塞那肽缓释微球，1个月给药一次，治疗二型糖尿 病， ALKEMES公司。
LH-RH 激动剂:抑制睾酮8周 鼻腔给药 1200 µg/d (x 56 days) 67.2 mg
注射
500 µg/d (x 56 days) 28.0 mg
微粒 3600 µg (2 injections) 7.2 mg
长效缓释给药系统的优势
提高药效 降低副作用和/或毒性 提高病人耐受性 优化整体治疗的费用
亮丙瑞林体内外(大鼠)释放曲线
In Vitro Release (residual) Plasmalevels
In Vivo Release (residual)
Serum-testosterone after multiple injections
聚合物 + 药物 溶解 在有机溶 剂中
水中加 O/W or W/O/W
乳化剂
or S/O/W
乳化/溶剂蒸 发或提取
收集微球 冻干机
举例: Lupron Risperdal CONSTA
乳化溶剂蒸发法-Lupron
相分离法
举例Sandostatin Lar Exnatide
相分离法-Bydureon
• 伊哌立酮缓释微球 ，1个月给药一次，治疗精神病， 诺华公司。
• 阿立哌唑缓释微球，1个月给药一次，治疗精神病， ALKEMES、大冢制药。 ………
新DDS从实验室到产业化
Macro>mm
口服缓控释制剂 植入体 凝胶制剂 透皮制剂 …
学术界 1950-1980
工业界 1960-
Micro>um
微球 微针透皮 脂质体 自凝胶 …
肌注，1个月
前列腺癌； 乳腺癌 前列腺癌
肢端肥大；子宫内膜异位 症；神经内分泌肿瘤等
11.4/ 3.4 国内增长45.5%
非上市公司，没有公开年 报
12.0 /6140万 国内增长21%
Ipsen， WLeabharlann Baidutson等
Pfizer制药
肌注，1或三个月 肌注，3个月
前列腺癌； 子宫内膜异位症；子宫肌 瘤
避孕
Enantone Luprolide
• 亮丙瑞林醋酸; 九肽; 释放激素激动剂
• PLGA 75:25; Mw 15000
• WOW 双乳化过程 （无菌条件下）
• 适应症：前列腺癌， 子宫内膜异位症
TAKEDA/ABBOTT
Hypothalamus
Hypophysen VL
• 垂体受体促性腺激素 释放激素的“下调”
喷雾干燥法-聚合物种类对微球形态的影响
喷雾干燥法-聚合物浓度对粒径与形态的影响
喷雾干燥法-进口温度对微球形态的影响
喷雾干燥法-出口温度
喷雾干燥法-粘度与分子量对颗粒形态的影响
喷雾干燥法-乳酸与乙醇酸之比对颗粒形状的影
响
喷雾-低温固化法
Protein Suspension
Pump
Nozzle
各种微球形态
缓释技术工艺背景资料 影响剂型性能的因素
活性物质
技术
注射用缓 释微球
聚合物
微包封技术
常规喷雾干燥工艺
• 高分子-二氯甲烷溶液 • 药物在高分子溶液中悬
浮 • 喷雾干燥 • 无菌操作
干燥
热气流 喷嘴
雾化
抽气
微球收集
喷雾干燥设备
实验室设备
中试设备
喷雾干燥法制备的长效溴隐亭 （ Parlodel ）微球
liquid Nitrogen
Frozen Microparticles
to Freeze Dryer Example: Nutropin
atomized Droplets
Extraction Solvent
D. Mohr, May2939
喷雾-低温固化法
喷雾-低温固化法-生长激素微球
乳化溶剂蒸发法
1970-2000
1980-
Nano>nm
纳米 脂质体 胶束 …
1980-
1990-
Anstron
温敏胶束 高分子药物 …
1990尚无
长效缓释微球的对象
1.生物类产品 多肽和蛋白质
2.专利药寿命周期管理 3.慢性疾病; 精神障碍; 退化性疾病 4.靶向性和局部治疗
长效缓释储库类给药系统
剂量与给药途径间的关系
武田制药 Gentech公司
肌注，1或3或4或 6个月
肌注，1个月
前列腺癌； 乳腺癌
生长激素缺乏
销售额（全球/中国，亿$/ 亿￥ 2010）公司年报 /IMS 12.4 /1.2
因疗效问题已退市
Astra-Zeneca 制药
Praecis生物技 术公司
Novartis 制药
皮下埋植，1至3个 月 肌注，1个月
Diffusion pha se
Erosion pha se
Solid solution polymer/ drug substa nce
Drug substa nce
国外已上市的注射用长效缓释产品
商品名
药物
Lurpon Depot 抑那通
Nutropin Depot
Zoladex 诺雷德
PlenaxisTM
亮丙瑞林 生长激素 戈舍瑞林 Abarelix,
Sandotatin LAR 善龙
Decapeptyl 达菲林/达必佳
奥曲肽 曲普瑞林
Depo-Provera
Viadur Suprefact_Depo t Risperdal_Cons ta
醋酸甲羟孕 酮与雌二醇 亮丙瑞林 布舍瑞林
利培酮
上市公司
给药途径与释药周 治疗领域 期
注射用缓释微球及产业化
目录
➢注射用缓释微球及制备技术 ➢绿叶制药公司长效缓释微球技术平台 ➢LY03003项目产业化
注射用长效缓释微球
After prepa ra tion
Solid solution
Pha ses of drug relea se
Mixed form of solid solution/ solid dispersion