合成原理

（二）盐酸
.加成反应：与含不饱合键的化合物反应 .置换反应：与醇羟基的互换。
（三）次氯酸盐
主要用于易被氧化的芳胺和酚类的氧化，为温和 性氧化剂。 还可发生氯仿反应。
四、氯化亚砜（氯化亚硫酰、二氯亚砜） 主要用于置换分子量较大的醇羟基和羧羟基。因试剂本 身沸点低（79℃）反应副产物HCl和SO2均为气体易挥 发除去，后处理简单，是最常用氯化剂之一。 五、含磷氯化剂 这类物质有PCl3、POCl3、PCl5,均为活性较强的氯化剂， 且活性依次增强。 1.三氯化磷（ PCl3 ） 沸点较低76 ℃，遇湿空气中水蒸气易分解。 主要用于制备低沸点脂肪族酰氯，也可由醇制备氯代烃。 2.三氯氧磷（ POCl3 ） 沸点108 ℃。 主要用于酚羟基的置换；也用于含氮杂环上氮原子邻位 和对位羟基的置换；易与羧酸盐反应生成酰氯（尤其是不 饱和酰氯）
• 近几年来，北美洲均需进口数百种、价值超过 20亿美元的原料药，而且其依赖进口的比例 今后有逐渐扩大的趋势，该地区生产量仅占全 球总量的18%。
全球化学原料药工业概况
日本： • 日本是世界制药工业强国 • 其原料药市场规模介于美国和西欧之间 • 年需求量约为15亿美元，目前除极少数品种 外，绝大部分为其本国生 • 有预测认为，随着人力成本的上升和环境问题 的凸显，日本将会向原料药纯进口国转变 • 目前基本处于自给自足的状况
氟脲嘧啶最为抗癌药等
第二节
卤化、卤化剂及其应用
一、氯化 （一）氯气 ★是常用氯化剂，它比空气重（密度是空气的2.5 倍），在常温下加压以液体状态装于无缝钢瓶中储存。 应用时为气态。 .加成反应 CCl4 CH2 Cl CH2Cl Cl2 CH2 CH2
.取代反应:
1.芳环上的亲电取代：
2.α－H的取代：烯、芳烃、醛酮、羧酸
C2 H5OH+HCl
CH2 + Br2
C2 H5Cl+H2O
3.加成：
CH2
CHห้องสมุดไป่ตู้Br
CH2Br
三、卤化反应在药物及中间体合成中的应用
1.卤化物在药物合成中起到“桥梁”的作用
有机化合物分子中引入卤素后，将带有极性或使极
性增大，从而增加了反应活性，容易被其它原子或基 团所代替，生成各种衍生物。 2.有些卤化物本身具有药理作用 如：氯仿曾用作吸入麻醉药
• • • •
三废？
四、合成原理在药物合成中的应用
1.合成过程：基本化工原料→中间体→药物 将芳香化合物分子中与碳原子相 合成药物的生产实践证明，由原料合成中间体要 连的氢原子用其它基团进行取代 将第一类方法的反应产物，通过化学 比由中间体合成药物困难复杂得多。 的反应。 方法，使其中的取代基转变为新的取 2.制造各种中间体的方法很多，一般可分为以下三类： 代基的反应。 ①取代基的导入法：如卤化、硝化和磺化 ②取代基转变法：如还原、烃化、重氮化和酰化 ③碳架改变法：如缩合反应及萘氧化成邻苯二甲酸酐 的反应
第二章 卤 化 反 第一节 概述
应
一、卤化反应的概念 1.概念：有机化合物分子中引入卤素，即形成碳卤键 的化学反应叫做卤化反应。其中氯化和溴化较为常用。 2.反应活性顺序： 一般情况下，卤素的原子量越小，越容易进行卤化反 应，生成的卤素衍生物稳定型越大，而反应性越低；反 之亦然。 即：反应活性顺序：F2>Cl2>Br2>I2 产物稳定性顺序：R-F>R-Cl>R-Br>R-I 产物继续反应活性： R-F<R-Cl<R-Br<R-I
第三节
影响磺化反应的因素
一、反应物的结构（内因）：芳环上取代基的影响 诱导效应：由于此反应属于亲电取代反应，故给电 子基团的引入，对反应有利 空间效应：取代基越大，位阻越大，收率越低。 二、磺化剂的种类与浓度 磺化 值：能使化合物发生磺化反应所需的最低硫酸 浓度以所含三氧化硫的百分率表示，称为该化合物的 “磺化 值”。 有机作用物不同，磺化所需硫酸的 值也不相同。 越容易发生磺化反应的物质，所需 值越小：同一作 用物的磺化深度不一， 值也不同，多磺化需高 值。
全球化学原料药工业概况
• • • • • • • • 世界生产的原料药已达4000多种 市场规模以每年7%左右的速度递增 目前世界上主要有5个原料药生产区域： 西欧 北美 日本 中国 印度
全球化学原料药工业概况
西欧(瑞士、英国、意大利、西班牙、比利时、 瑞典、芬兰等) • 原料药的纯出口地区 • 目前原料药总产值接近60亿美元
二、用氯磺酸进行磺化 制备中间体时常用氯磺酸。用理论量的氯磺酸磺化比 用硫酸磺化效果好。因为用硫酸磺化时，过量的硫酸 虽然保证了磺化反应的进行，但也常引起一些副反应。 如多磺化、重排等。 注意：氯磺酸是危险品，使用时应特别小心。
了解：健康危害： 其蒸气对粘膜和呼吸道有明显刺激作 用。临床表现有气短、咳嗽、胸痛、咽干痛以及流泪、流 涕、痰中带血、恶心、无力等。吸入高浓度可引起化学性 肺炎、甚至可发展为肺水肿。皮肤接触液体可致重度灼伤。 燃爆危险： 本品助燃，具强腐蚀性、强刺激性，可 致人体灼伤。
第二节
磺化剂及其应用
一、用硫酸进行磺化 1.工业用92％～93％的硫酸为液体，在-34℃凝固 2.工业用98％～100％的硫酸，在10 ℃凝结。 3.发烟硫酸（SO3的硫酸溶液）：磺化能力强 最常用的发烟硫酸是含SO3在25％以下或65％左右的 硫酸溶液。此类发烟硫酸在常温下不会凝固，便于运 输和计算。 缺点：磺化反应随着反应的进行，会有水生成，当生成 的水过多时，反应体系内硫酸浓度降低，导致反应不能 进行，为避免此缺点，须采取的措施是： ①提高硫酸的浓度 ②除去反应中生成的水
全球化学原料药工业概况
当前世界原料药产业的格局是： • 欧洲从事高端原料药生产 • 中国、印度从事低端原料药生产
我国医药行业发展概况
我国药品生产企业存在“一小二多三低” 现象
• “一小”指大多数生产企业规模小。
（据统计，目前我国5000多家医药生产企业中，几乎 90%为小型企业。国家500强大型企业中医药企业只 有25家）
第四节
磺酸和磺酰氯化合物的性质
一、磺酸化合物的性质（以一元磺酸为例） 物理性质：无色、吸湿的结晶形物质 （一）磺酸化合物具有一元酸的全部性质 1.酸性和成盐：磺酸是强酸 2.磺酸中的羟基（或－ONa）可被氯置换生成磺酰氯 3.磺酸盐与熔融的氢氧化钠在300℃共热，可生成酚 钠，加酸或通二氧化碳即得苯酚。 4.磺酸化合物与NaCN共热生成芳腈化合物，但收率 低，不易操作。 （二）磺酸化合物的钙盐和钡盐溶于水 （三）磺酸基具有活性 （四）磺酸化合物的水解
卤化氢的反应性能顺序为：HI>HBr>HCl>HF
二、卤化方法 常用的有取代、置换和加成反应。
1.取代:有机化合物分子中的氢原子被其它原子或基团所代替 Cl 的化学反应。 Fe
+Cl2 + HCl
CH3 + Cl2
光
CH2Cl + HCl
2.置换：有机化合物分子中除氢以外的原子或基团所代替的化学反 应
• 行业持续高速发展 • 现代化学制药工业起步于二战后的国际经济复兴时期。 • 全球制药行业的总规模从20世纪中后期开始持续的高速增 长。 • 总产值从1970年的218亿美元增加到了2005年的6020亿美 元，年均的增长速度达到了8.3%，几乎达到了同期全球 GDP增长率3.5%的两倍以上。 • 地区之间发展很不平衡 • 1998年至2005年间全球各个主要地区的年均复合增长率分 别是： • 北美市场16.8% • 欧盟市场16.2% • 日本市场6.1%， • 拉丁美洲市场7.7% • 中国2008年以16%的年增长率位居全球医药市场第九位。 中国医药市场未来几年将继续保持两位数的增长速 度，在2011年将有望跃居全球第六位。
X 80 X 80 100 100 80100 X 式中：X : 硫酸的最低用量 ：硫酸中SO3的百分浓度 ： ol 80 1km 原料反应用掉的 3量（kg ) SO ：浓度百分号。 100
三、温度 一般说来：温度升高，反应速度加快。此外，改变温 度对磺化反应的择向性也又一定的影响。但温度升高， 副产物的生成量也会增多。 四、反应时间 反应时间延长，将会生成一些副产物。所以单磺化时， 必须在达到平衡之前将反应停止；当需要多磺化或磺 酸基重排时，延长时间对反应有利。 五、催化剂 六、搅拌与加料方式
《有机合成药物工艺学》
上
篇
合
成
原
理
第一章
绪论
一、《有机合成药物工艺学》的研究对象、内容和任务 1.化学药物的定义： 药物是人类防治疾病的重要物质。 凡是具有预防、治疗、缓解和诊断疾病及调节机体功 能的化学物质，均称为化学药物。 2.化学药物的分类 无机药物 有机合成药物 天然药物
二、全球制药行业的发展概况
1.加成反应
2.取代反应
（二）次溴酸盐（NaOBr） （三）氢溴酸（HBr） 氢溴酸是溴化氢的水溶液，为无色液体，有刺激性 酸味，其饱和水溶液加热即放出溴化氢。恒沸氢溴酸
的相对密度为1.49，含有48%的溴化氢，是一种强酸，
具有强烈的腐蚀性。
1.加成反应
2.置换反应
第三章 磺 化 反 应
第一节
从 值的大小不仅可以看出磺化反应的难易程度，还
可以计算出磺化时硫酸的最低用量。
1.H2SO4%与SO3％的相互换算：
或
80 SO3 % H 2 SO4 % 98
98 H 2 SO4 % SO3 % 80
2.已知有机物的 值，计算硫化1kmol原料所需硫 酸的最低用量（kg），可用下面方程式：
• 全球最大的原料药生产基地，占全球总量的 50% • 出口量占其总产量的80%以上，遍及欧共体以 外的广大地区。
全球化学原料药工业概况
北美(包括美国、加拿大、墨西哥)： • 原料药的主要进口地区 • 每年约消耗各种原料药40亿美元，占世界原 料药市场的1／3， • 其原料药消耗量的一半为自产，另50%依赖进 口
概述
一、磺化反应的概念 磺化反应是指在有机化合物分子中引入磺酸基 （－SO3H）、磺酸盐基（－SO3Na）或磺酸卤基 （－SO2X）的化学反应。属于亲电取代反应。 其中引入磺酸卤基的反应又称卤磺化反应。 磺化反应是一个可逆反应。 二、磺化在药物及中间体合成上的意义 1.合成药物中间体 2.合成药物：作为药物引入磺酸基后，水溶性增加， 而毒性往往降低。
• “二多”指企业数量多，产品重复多 • "三低"指大部分生产企业产品技术含量低，新 药研究开发能力低，管理能力及经济效益低
三、化学合成药物的特点
• 药物品种多，更新快，新药创制要求迫切，难度大， 时间长
药物发展的方向是“四效”（高效、速效、长效、特 效）、 “三小”（毒性小、副作用小、用量小）和 用药方便 药品质量要求严格 大多数原辅料和中间体易燃、易爆、有毒 需对底物进行综合利用 “三废”多，成分复杂
主要是有机化合物分子中碳架 发生改变的反应。
五、生产工艺的研究方法与改进
一个药物的合成如果进行得不够理想，如收率较低， 成本较高，质量不够好甚至不合格等，可以归纳为这 样几个因素： 1、原料质量的影响：一般药厂均有原材料质量标准。 不可能100％纯，但杂质的存在不影响反应的进行。 2、反应条件或后处理方法等不适当。 反应后处理系指在化学反应结束后，一直到取到本 步反应产物的整个过程。这里，不仅包括从反应混合 物中分离得到目的物，而且也包括母液的处理等。它 包括分离、提取、蒸馏、结晶、过滤、干燥等化工单 元操作。 后处理方法随反应的性质不同而异。
全球化学原料药工业概况
中国和印度： • 20世纪90年代末，世界原料药市场最大的变 化就是中国和印度迅速崛起成为原料药出口国， 开始和西欧争夺市场。 • 中、印两国原料药出口各有侧重 • 中国主要出口大宗原料药(如维生素C、青霉素、 G钾盐、扑热息痛、阿司匹林等)，小品种为辅 • 印度主要出口布洛芬和一些头孢菌素原料药为 主。
3.五氯化磷（ PCl5 ） 为固体，活性最强，主要用于酚羟基和各种羧羟基的 置换，副产物三氯氧磷可分馏除去。 总体来说：反应活性： PCl5>POCl3>SOCl2>PCl3 含羟基化合物被置换顺序：醇>酚>烯醇 二、溴化 与氯化反应类似，但溴的反应较温和，有机溴化物中 的溴原子反应活性较大。因此，制药工业中常用溴化 反应制备药物中间体。 1.液溴：棕红色液体，为腐蚀性很强的液体，通常在 溴液面上加水保存，以减少其挥发。因它能腐蚀铁桶 并使塑料发硬，常用玻璃或搪瓷盛装。